Chemotherapie beim Mammakarzinom: State of the Art
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Chemotherapie beim Mammakarzinom: State of the Art Christian Singer Wie können wir die derzeitige Behandlung von Brustkrebs optimieren? Improve dosing and scheduling Explore novel combinations with existing therapies Use in different disease types and stages Current therapy Develop new formulations or modify molecular structure of existing therapies Local treatments e.g. surgery and radiotherapy • Taxane • Platine • Dosis-dichte Therapien • „Backbone“ bei zielgerichteten Therapien NEJM 352;22, 2005 Taxane – Wirkmechanismus BCIRG001 - FAC vs TAC: Patienten und Design (I) • Rationale: – TAC besser als FAC im metastasierten Stadium (Nabholtz et al 2001) • Randomisierte Phase III Multizenterstudie – TAC (Docetaxel / Doxorubicin / Cyclophosphamid) vs – FAC (5-Fluorouracil / Doxorubicin / Cyclophosphamid) • Endpunkte: – DFS (primär) – OS, Toxizität, QuoL, Ansprechmarker (sekundär) • Patientinnen: – – – – 1491 Frauen adjuvantes Setting nodal positiv operabel, ALND geplant BCIRG001 - FAC vs TAC: Patienten und Design (II) T1-3, N1, M0 Adjuvant setting A TAC (75/50/500) q21 x 6 FAC (500/50/500) q21 x 6 NEJM 352;22, 2005 BCIRG001 - FAC vs TAC: Krankheitsfreies Überleben NEJM 352;22, 2005 BCIRG001 - FAC vs TAC: Gesamtüberleben NEJM 352;22, 2005 BCIRG001 - FAC vs TAC: DFS Risikoreduktion NEJM 352;22, 2005 BCIRG001 - FAC vs TAC: Nebenwirkungen NEJM 352;22, 2005 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS und HER2 JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS und HER2 JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS und LKN JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS und ER JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS und Alter JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS und HER2 JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: Pac vs Doc JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: DFS JCO 26;1 2008 Adjuvant Taxan Metaanalyse: OS JCO 26;1 2008 • Taxane • Platine • Dosis-dichte Therapien • „Backbone“ bei zielgerichteten Therapien NEJM 352;22, 2005 Warum Platine beim Mammakarzinom ? • Kombi von Anthracyclinen und Trastuzumab sehr kardiotoxisch – Alternativen gesucht • Platine wirksam beim metastasierten Mammakarzinom • Synergismus von Platinen und Trastuzumab in vitro • Akzeptables Nebenwirkungsprofil NEJM 352;22, 2005 BCIRG006 - Studiendesign • • • • Prospektiv-randomisierte Multizenterstudie 3200 Frauen mit HER2+ frühen Brustkrebs N+ oder Hochrisiko N- Konstellation Randomisierung in 3 Arme – AC→T (Kontrollarm) – AC→TH – TCH • Dosis-dichte Therapien • Endpunkte – Krankheitsfreies Überleben (primär) – Gesamtüberleben, Cardiotoxizität, NW NEJM 352;22, 2005 BCIRG 006 – AC →T(H) Schema BCIRG 006 – TCH Schema BCIRG 006 – Krankheitsfreies Überleben BCIRG 006 – Krankheitsfreies Überleben/Subgruppen BCIRG 006 – Abgeschlossene Chemotherapien BCIRG 006 – Inzidenz von Herzversagen Cardiales Monitoring unter Trastuzumab Trastuzumabverabreichung und LVEF BCIRG 006 – Zusammenfassung • Platinarm vergleichbar wirksam wie AC→TH • Vergleichbare Wirkung in allen Subgruppene • Geringeres kardiales Risiko als AC→TH • Höhere Rate an abgeschlossenen Therapien • Kürzere Therapiedauer als AC→TH NEJM 352;22, 2005 • Taxane • Platine • Dosis-dichte Therapien • „Backbone“ bei zielgerichteten Therapien NEJM 352;22, 2005 “Log-Kill” Hypothese (Skipper Hypothese) • Tumorzellwachstum logarithmisch • Cx Dosis tötet stets eine Fraktion von Tumorzellen ab • Genügend viele Cx Zyklen sollten Tumor schließlich ganz abtöten • Dosisdichte weniger wichtig Gompertz´ Law of Mortality Norton-Simon Hypothese • Wachstum solider Tumoren folgt Gompertz Kurve • Tumorzellwachstum verlangsamt sich wenn Tumor größer wird • Tumorzellreduktion durch Cx führt zu schnellerem Zellwachstum • Hypothese: – Dosisdichte Cx wirksamer – Parallel vs sequentiell weniger wichtig Dosisdichte Konzept • Dosisdichte (dose-density): Körpergewicht-korrigierte Dosis (mg/m2) / Zeit (pro Woche) • Dosisdichte kann beeinflußt werden durch: – Dosiseskalation – Kürzere Intervalle – Dosiseskalation und kürzere Intervalle CALGB 9741/INT C9741 – Rationale Patientinnen erhielten: – – – – gleiche Medikamente gleiche kumulative Dose unterschiedliche Dosisdichte unterschiedliche Kombination Studienziel: – Dosisdicht besser als konventionell (q3w)? – Sequentiell besser als Parallel? JCO 21; 2003 CALGB 9741/INT C9741 – Studiendesign CALGB 9741/INT C9741 – Dosisdicht vs q3w CALGB 9741/INT C9741 – Sequenz vs Parallel CALGB 9741/INT C9741 – Nebenwirkungen CALGB 9741/INT C9741 – Komplikationen CALGB 9741/INT C9741 – Dosisreduktionen CALGB 9741/INT C9741 – Zusammenfassung • Dosisdichte Therapie wirksamer (DFS, OS) • Chemotherapien können getrennt verabreicht werden (Toxizitäten!) • Sequentielle Gabe bringt keinen Vorteil • Bestätigungsstudien notwendig • Filgrastim erlaubt Cx Gabe alle 2 Wochen • Dosisangepasste Chemotherapie möglich? NEJM 352;22, 2005 PANTHER ABCSG 25 Die „maßgeschneiderte“ Chemotherapie A Mammakarzinom Lymphknotenpositiv Rezeptor pos und neg B Dosisangepasst: 4x EC –> 4x T (Docetaxel) q 2 weeks Standardchemotherapie 3x FEC -> 3x T (Docetaxel) q 3 weeks Rationale: Verabreichung der maximal tolerierten Dosis, Minderung der NW n = 1200; Dosis-Anpassung entsprechend der Blutwerte(Leukos/Thombos) ABCSG 25 - Therapie Plan Therapiearm A : 4 Zyklen dtEC 2-wöchentlich, 3 Wochen Pause, 4 Zyklen dtT 2-wöchentlich, Dosis angepasst entsprechend der Blut Werte 2 Wochen Zyklus 1-4: dtEC 2 Wochen dtEC 2 Wochen Zyklus 5-8: dtT dtEC 2 Wochen dtT 3 Wochen Pause 2 Wochen dtEC Gesamt-Dauer: 2 Wochen dtT dtT 15 Wochen Therapiearm B: 3 Zyklen FEC 3-wöchentlich, 3 Wochen Pause, 3 Zyklen T 3wöchentlich Zyklus 1-3: 3 Wochen FEC FEC 3 Wochen Zyklus 4-6: T 3 Wochen Pause 3 Wochen FEC Geamt-Dauer: 3 Wochen T T 15 Wochen • Taxane • Platine • Dosis-dichte Therapien • „Backbone“ bei zielgerichteten Therapien NEJM 352;22, 2005 Verbesserung von Dosis, Intervall und Dauer Dose-intensity Dose-density Dose-escalation Variation der Dosis per unit Variation von Intervall und Ablauf Variation der Gesamtdosis Neue Kombinationen bewährter Therapien Synergistische Effekte Verminderung der Resistenzbildung CAVE: Potentierung der Toxizitäten Vielversprechende Kombinationen ins adjuvanten Setting übernehmen… • Hinsichtlich der Verbesserung des Überlebens wurde bei den konventionellen Chemotherapie-Schemata ein Plateau erreicht • “Targeted therapy” mit Trastuzumab hat neue Standards gesetzt – HERA, N9831, NSABP B-31, BCIRG006 • “Biological therapies” werden ausgebaut – BETH (Trastuzumab und Bevacizumab) – BEATRICE (Bevacizumab) – ALTTO (Lapatinib und Trastuzumab) Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group PANTHER = ABCSG 25 = ABCSG 27 = ABCSG 30 ALTTO = ABCSG 31 ABCSG 27 bevacizumab adjuvant therapy in triple negative breast cancer Chemotherapie (min 6 Zyklen) Triple negative BC, 4-8 Wochen nach OP Chemotherapie (min 6 Zyklen) + Avastin (für 1 Jahr) Chemotherapie: level 1a evidence-based Anthracycline ± Taxane Avastin: 15 mg/kg q3wk Rationale: schlechte Prognose der Triple neg , dzt. wenig Therapieoptionen n=2500, 2-armig, nicht verblindet Surgery Early breast cancer Triple negative phenotype Central confirmation of HR & HER2 status Randomisation with Stratification Nodal status Chemotherapy Hormone receptors Type of surgery Arm A Arm B Chemotherapy Chemotherapy + Bevacizumab Surveillance Bevacizumab Monotherapy Efficacy and Safety Follow-up (year 2-6) Trial End Points Zugelassene Chemotherapie Regime Anthracycline – Based Regimens AC doxorubicin / cyclophosphamide EC epirubicin / cyclophosphamide FAC / CAF 5-fluorouracil / doxorubicin / cyclophophamide FEC / CEF cyclophosphamide / epirubicin / 5-fluorouracil A CMF doxorubicin followed by cyclophosphamide / methotrexate / 5-fluorouracil E CMF epirubicin followed by cyclophosphamide / methotrexate / 5-fluorouracil Anthracycline – Taxane Regimens Concurrent Anthracycline Taxane regimens TAC docetaxel / doxorubicin / cyclophosphamide TEC docetaxel / epirubicin / cyclophosphamide Sequential Anthracycline Taxane regimens AC EC FAC / CAF FEC / CEF A/EPC doxorubicin / epirubicin paclitaxel cyclophosphamide Taxane Regimens TC Weekly Paclitaxel (P) OR 3-weekly Paclitaxel (P) OR 3-weekly Docetaxel (D) docetaxel / cyclophosphamide ABCSG 30 Bevacizumab and Trastuzumab Adjuvant Therapy in HER-2 + Breast Cancer Her-2 pos LKN-pos oder high risk-LKN-negativ Chemotherapie + Trastuzumab Chemotherapie + Trastuzumab + Bevacizumab n= 3500, Rekrutierung: 3 Jahre, 1:1 Random.; 50 Länder, 700 Zentren Rationale • HER-2 Überexpression ist mit gesteigerter VEGF Produktion und gesteigerter Angiogenese assoziiert • VEGF ist ein Target der HER2 Signalkaskade • Patienten mit HER-2 UND hohen intratumoralen VEGFSpiegeln haben eine schlechte Prognose • Kombination von Bevacizumab und Trastuzumab erfolgreich in vorklinischen Modellen • Gute Ergebnisse in Phase I und II • Wird gut vertragen, aber die Kardiotoxizitäts-Rate bedarf weiterer Evaluation ABCSG 31 = ALTTO Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimisation Trastuzumab q3w für 1 Jahr Her-2 positiv (FISH+ od. IHC 3+) 4 x EC -> 4 x T Lapatinib p.o. für 1 Jahr Gleichzeitig oder sequentiell mit n = 8000, Rekrutierung: 4 Jahre, 50 Länder Trastuzumab q1w für 12 w -> Lapatinib 34 w Lapatinib + Trastuzumab q3w für 1 Jahr Rationale: Co Targeting von Erb B1 und Her-2 (Erb B2) fehlende Kreuzresistenz von Trastuzumab und Lapatinib Zusammenfassung Neue Regime/Kombinationen bekannter Chemotherapien (z.B. dose-dense (2-wk), Dosis adaptiert) Targeted Therapies bilden essentiellen Part der individualisierten Chemotherapie Kostenfrage (1 Jahr Herceptin €32.000, 1 Jahr Avastin ca. €50.000) Toxizitäten möglicherweise noch unterschätzt?! (Proteinurie, Hypertonie, Kardiotoxizität) Inkrementeller Benefit?! (Herceptin adjuvant DFS Benefit von 4% nach 3 Jahren) Vielen Dank!
