Immunologie
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Immunologie Grundlagen und Wirkstoffe von Professor Dr. Angelika Vollmar, München Professor Dr. Theodor Dingermann, Frankfurt/M. unter Mitarbeit von Dr. Ilse Zündorf, Frankfurt/M. Abbildungen von Veronika Rickl, München Mit 203 Abbildungen und 47 Tabellen Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Stuttgart VII Inhaltsverzeichnis Vorwort V - Abkürzungsverzeichnis XIII - Symbole XVII - Icons XIX Grundlagen der Immunologie Einleitung 1.1 Aufgabe des Immunsystems 1.2 Angeborene und erworbene Immunantwort 1.3 1.3.1 1.3.2 1.3.3 Bestandteile des Immunsystems Zellen des Immunsystems 4 Lösliche Immunmodulatoren 5 Lymphatisches Gewebe 6 Die erworbene Immunantwort 33 3.1 3.1.1 3.1.2 Hauptakteure Zellen 33 Lösliche Faktoren 33 3.2 3.2.1 3.2.2 Prinzipien der Antigenerkennung 46 Antigenprozessierung und -Präsentation 46 Antigenerkennung durch spezifische Rezeptoren 49 Antigenerkennung durch TCR 53 Antigenerkennung durch BCR 54 3.2.2.1 3.2.2.2 3.3 Die angeborene Immunantwort 3.3.1 3.3.1.1 2.1 2.1.1 2.1.2.1 2.1.2.2 2.1.2.3 Hauptakteure Zellen bzw. Gewebe 9 Lösliche Faktoren 13 Aktivierung von Komplement 14 Funktion von Komplement 15 Regulation des Komplementsystems 2.2 2.2.1 2.2.2 Prinzipien der Antigenerkennung — - 19 Mustererkennungsrezeptoren 19 Toll-like Rezeptoren 20 2.3 2.3,1 Effektormechanismen Effektormechanismen gegen extrazelluläre Erreger 24 Effektormechanismen gegen intrazelluläre Erreger (Viren) 29 2.1.2 2.3,2 3.3.1.2 3.3.2 17 - 24 3.3.2.1 3.3.2.2 3.3.2.3 3.3.3 3.3.3.1 3.3.3.2 3.3.4 3.3.4.1 3.3.4.2 3.3.4.3 40 Effektorzellen und Effektormechanismen 57 T-Effektorzellen 57 Phasen der T-Zellaktivierung und -differenzierung 57 Signaltransduktion der T-Zellaktivierung und -differenzierung 62 Effektormechanismen derT-Zellantwort 63 Migration von T-Effektorzellen 64 Effektorfunktionen von CD4-positiven T-Zellen 66 Effektorfunktionen von CÖ8-positiven T-Zellen 69 B-Effektorzellen 71 Signaltransduktion der B-Zellaktivierung bzw. -differenzierung 71 Phasen der B-Zellaktivierung bzw. -differenzierung 71 Effektormechanismen der B-Zellantwort 78 Eigenschaften von Antikörpern 78 Effektormechanismen von Antikörpern 79 Funktion von Antikörpern an speziellen Orten des Körpers 82 VIII Inhaltsverzeichnis Krankheitserreger und die entsprechenden Immunantworten 4.1 4.1.1 4.1.2 4.1.3 4.1.4 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.3 4.3.1 4.3.2 85 Generelle Mechanismen im Verlauf einer Infektion und das immunologische Gedächtnis 85 Etablierung einer Infektion 85 Induktion einer adaptiven Immunantwort 87 Effektormechanismen der adaptiven Immunantwort 88 Induktion eines immunologischen Gedächtnisses 90 Immunantworten auf spezifische Krankheitserreger Viren 93 Bakterien 95 Pilze 98 Parasiten (Protozoen und Würmer) 93 98 Schädigungsmechanismen von Krankheitserregern und ihre Wege, einer Immunantwort zu entgehen — 101 Schädigungsmechanismen von Krankheitserregern (Abb. 1.4.12) 101 Mechanismen, der Immunantwort zu entgehen 102 5.2.1.1 5.2.1.2 5.2.1.3 5.2.1.4 5.2.2 5.2.2.1 5.2.2.2 5.2.2.3 5.2.3 5.2.4 5.2.4.1 5.2.4.2 5.2.4.3 5.2.4.4 5.3 5.3.1 5.3.2 5.3.2.1 5.3.2.2 5.3.2.3 Immunpathologie 5.1 5.1.1 5.1.1.1 5.1.2 5.1.2.1 5.2 5.2.1 107 107 Immundefizienz Angeborene Immundefizienz 107 Therapiemöglichkeiten von erblichen Immunschwächeerkrankungen 111 Erworbene Immundefizienz 112 Therapiemöglichkeiten von erworbenen Immunschwächeerkrankungen Beispiel HIV-Infektion 115 Überempfindlichkeitsreaktionen 116 Überempfindlichkeit vom Soforttyp = Allergie 116 5.4 5.4.1 5.4.2 5.4.3 5.4.4 5.4.5 5.5 5.5.1 5.5.2 Produktion von IgE 117 IgE-vermittelte Effektormechanismen 119 Klinisches Bild einer allergischen Reaktion und Prädisposition 121 Therapiemöglichkeiten einer Allergie 123 Überempfindlichkeitsreaktion Typ II 124 Komplement-abhängige Reaktionen 124 Antikörper-abhängige Zell-mediierte Toxizität (ADCC) 128 Antikörper-mediierte zelluläre Dysfunktion 129 Überempfindlichkeitsreaktion Typ III 130 Überempfindlichkeitsreaktion Typ IV 133 Tuberkulin-Reaktion 135 Granulomatöse Überempfindlichkeitsreaktion 135 Kontaktdermatitis 135 Überempfindlichkeitsreaktionen durch Arzneimittel 136 Immuntoleranz und Autoimmunität - 139 Mechanismen der Selbsttoleranz 139 Autoimmunität 143 Mechanismen der Autoimmunerkrankungen 143 Beispiele von Autoimmunerkrankungen und zugrunde liegende Mechanismen 148 Einige Therapieansätze für Autoimmunerkrankungen 151 Transplantatabstoßung 152 Abstoßungsantigene - Alloantigene 152 Erkennung von Alloantigenen - Sensibilisierungsphase 153 Effektormechanismen, die zur Abstoßung führen - Effektorphase 153 Umgekehrte Abstoßungsreaktion Transplantat-gegen-Wirt-Krankheit 156 Verhinderung der Abstoßung durch Immunsuppressiva 157 Tumorimmunologie Tumorantigene 159 Immuntherapie bei Tumoren 158 162 Inhaltsverzeichnis II Immuntherapeutika Spektrum der Immuntherapeutika IX 3.3 3.3.1 169 Immunsuppressiva 171 2.1 Einleitung 171 2.2 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.7 2.2.8 2.2.9 Chemisch-synthetische Wirkstoffe — 173 Chloroquin, Hydroxychloroquin 173 Sulfasalazin 174 Auranofin 175 Parenterale Goldpräparate 176 D-Penicillamin 177 Methotrexat 179 Azathioprin 180 Leflunomid 183 Cyclophosphamid 185 2.3 2.3.1 2.3.2 2.3.3 2.3.4 2.3.5 2.3.6 2.3.7 2.3.8 Naturstoffe Mycophenolsäure 187 Ciclosporin 189 Tacrolimus (FK 506) 192 Rapamycin (Sirolimus) 193 Everolimus 195 Glucocorticoide 197 Glatirameracetat" 200 FTY720 202 187 2.4 2.4.1 2.4.2 2.4.2.1 2.4.2.2 2.4.3 Biologicals Anakinra 204 Beta-Interferone 205 Interferon beta-1a 206 Interferon beta-1b 207 Drotrecogin alfa 208 204 3.3.2 3.3.3 3.3.3.1 3.3.3.2 3.3.3.3 3.3.3.4 3.3.3.5 3.3.3.6 3.3.4 3.3.4.1 3.3.4.2 3.3.5 3.4 3.4.1 3.4.1.1 3.4.1.2 3.4.1.3 3.4.1.4 3.4.1.5 3.4.1.6 3.4.2 3.4.2.1 3.4.2.2 3.4.2.3 3.4.2.4 3.4.3 3.4.4 3.4.5 3.4.6 Naturstoffe 217 Milde pflanzliche und diätetische Immunstimulanzien 217 Sonnenhutkraut 217 Mistel 219 Die unterschiedlichen Mistelpräparate 219 Iscador® 219 Helixor® 220 ABNOBAviscum® 220 Phytotherapeutische Anwendung 221 Mistellektine 221 Bakterielle Immunstimulanzien 222 Badllus Calmette-Guerin (BCG) 222 Bakterien-Lysate 224 Niedermolekulare Thymus-Peptide und Thymus-Extrakte 224 Biologicals 225 Alpha-Interferone 225 Interferon alfa-2a 226 Interferon alfa-2b 227 Interferon alfacon-1 230 Pegylierte Alfa-Interferone 232 Peginterferon alfa-2a 232 Peginterferon alfa-2b 234 Kolonie-stimulierende Faktoren 235 Molgramostim 236 Filgrastim 237 Lenograstim 239 Pegfilgrastim 240 Tasonermin 242 Aldesleukin 245 Interferon gamma-1b 247 Oprelvekin 249 Impfstoffe 251 251 Immunstimulanzien 211 4.1 4.1.1 4.1.2 Einleitung Impfreaktionen 253 Impfkomplikationen 253 3.1 Einleitung 211 3.2 3.2.1 3.2.2 Chemisch synthetische Wirkstoffe Imiquimod 212 Dimepranol-4-acetamidobenzoat: Inosin 213 Zanamivir 214 Oseltamivir 215 212 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 Verschiedene Impfstrategien 254 Aktive Immunisierung 254 Passive Immunisierung 254 Postexpositionsprophylaxe 254 Therapeutische Impfungen 255 Impfen während der Schwangerschaft 255 3.2.3 3.2.4 X Inhaltsverzeichnis 4.3 4.3.1 4.3.2 4.3.2.1 4.3.2.2 4.3.2.3 4.3.2.4 4.3.3 4.4 Impfstoffentwicklung 255 Impfstoff kandidaten 255 Drei Phasen der Klinischen Studien vor der behördlichen Zulassung 256 Phase 1 - Sicherheit 256 Phase 2 - Sicherheit und Immunantwort 256 Phase 3 - Sicherheit, Immunantwort und Wirksamkeit 256 Phase 4 256 Die Netzwerk-Agentur der EMEA 256 Ständige Impfkommission (STIKO) und der Impfkalender 257 4.5 Die verschiedenen Impfstoffklassen - 4.6 4.6.1 4.6.1.1 4.6.1.2 4.6.1.3 4.6.1.4 4.6.1.5 4.6.1.6 4.6.2 4.6.2.1 Lebendvakzine 261 Attenuierte Virus-Vakzine 261 Poliomyelitis und Polio-Impfung 261 Masern und Masern-Impfung 263 Mumps und Mumps-Impfung 264 Röteln und Röteln-Impfung 265 Windpocken und Varizella-Impfung 266 Gelbfieber-Vakzine 268 Attenuierte Bakterien-Vakzine 269 Typhus und Typhus-Impfung 269 4.7 4.7.1 4.7.1.1 4.7.1.2 4.7.1.3 4.7.1.4 4.7.2 4.7.2.1 4.7.2.2 Inaktivierte Organismen Inaktivierte Virus-Vakzine 271 Polio (IPV)-Vakzine 271 Tollwut-Vakzine 272 Hepatitis-A-Vakzine 273 FSME-Vakzine 275 Inaktivierte Bakterien-Vakzine 276 Ganzkeim-Pertussis-Vakzine 276 Cholera-Vakzine 278 4.8 4.8.1 4.8.2 4.8.3 4.8.4 280 Subunit-VakzineInfluenza-Vakzine 282 Hepatitis-B-Vakzine 285 Haemophilus-influenzae-Vakzine (Hib) 287 Azelluläre Bordetella-pertussisVakzine 288 Neisseria-meningitidis-Vakzine 289 Streptococcus-pneumoniaeVakzine 292 4.8.5 4.8.6 4.9 260 271 Seren und Immunglobuline 301 5.1 Einleitung 301 5.2 Immunglobulin-Präparationen für den therapeutischen Einsatz 303 5.3 Virussicherheit von Immunglobulinpräparaten 307 5.4 Indikationen 310 5.5 5.5.1 Immunglobulin-Präparate 311 Allgemeine Immunglobulin-Präparate 311 Anti-Virus-ImmunglobulinPrä parate 311 Anti-Hepatitis-A-Immunglobulin 312 Anti-Hepatitis-B-Immunglobulin 312 Anti-Röteln-Virus-Immunglobulin 314 Anti-Tollwut-Virus-Immunglobulin 314 Anti-Varicella-zoster-lmmunglobulin 316 Anti-Cytomegalie-Virus-Immunglobulin 317 Anti-FSME-Virus-Immunglobulin 318 Anti-Toxin-ImmunglobulinPräparate 319 Anti-Tetanus-Immunglobulin 319 Anti-Botulismus-Immunserum 320 Anti-Digitalis-Immunserum 321 Anti-Tiergift-Immunserum 322 Sonstige Immunglobulin-Präparate 323 Anti-RhD-lmmunserum 323 5.5.2 5.5.2.1 5.5.2.2 5.5.2.3 5.5.2.4 5.5.2.5 5.5.2.6 5.5.2.7 5.5.3 5.5.3.1 5.5.3.2 5.5.3.3 5.5.3.4 5.5.4 5.5.4.1 4.9.1 4.9.2 Toxoid-Impfstoffe Diphtherie-Vakzine 294 Tetanus-Vakzine . 296 294 4.10 4.10.1 4.10.2 4.10.3 4.10.4 4.10.5 Künftige Entwicklungsstrategien 297 Rekombinante Lebend-Vakzine 297 Fusionsproteine 298 Antiidiotyp-Antikörper 298 Vakzine aus synthetischen Peptiden 298 Nukleinsäure-Vakzine 298 4.11 Arzneibuchmonographie „ Impfstoffe für Menschen" 298 Therapeutische Antikörper und Antikörper-Varianten 325 6.1 Einleitung 325 6.2 Antikörper für den Einsatz bei Organtransplantationen 327 Polyklonale Antikörper 327 ATG-Fresenius® S 327 Thymoglobulin® 328 Lymphoglobulin® 330 Tecelac® 331 Monoklonale und rekombinante Antikörper 332 Muromomab 332 Basiliximab 334 Daclizumab 336 Visilizumab 338 6.2.1 6.2.1.1 6.2.1.2 6.2.1.3 6.2.1.4 6.2.2 6.2.2.1 6.2.2.2 6.2.2.3 6.2.2.4 Inhaltsverzeichnis X I 6.3 6.3.1 6.3.2 6.3.3 6.3.4 6.3.5 6.4 6.4.1 6.4.2 6.4.3 6.4.4 6.4.5 6.4.6 6.4.7 6.4.8 6.4.9 6.4.10 6.4.11 6.4.12 6.4.13 6.4.14 6.4.15 6.4.16 6.4.17 6.4.18 6.4.19 6.4.20 6.4.21 6.4.22 6.4.23 6.4.24 6.5 6.5.1 6.5.2 6.5.3 6.5.4 6.5.5 6.5.6 6.5.7 6.5.8 6.5.9 6.5.10 6.5.10 6.5.11 6.5.12 6.5.13 6.6 6.6.1 6.6.2 6.6.3 Antikörper gegen den Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-a) Infliximab 340 Adalimumab 343 Certolizumab pegol 344 Etanercept 345 Pegsunercept 346 339 7.1 7.2 7.2.1 Onkologische Antikörper Cetuximab 347 Trastuzumab 349 Alemtuzumab 350 Rituximab 352 Ibritumomab-Tiuxetan 355 Tositumomab 357 HuMax-CD4 357 Gemtuzumab-Ozogamicin 358 Denileukin diftitox 358 Oregovomab 359 Adecatumumab 359 Pertuzumab 360 Pemtumomab 360 Matuzumab 361 Panitumumab 361 Anatumomab mafenatox 361 Cantuzumab mertansine 362 Apolizumab 362 Lumiliximab 362 Epratuzumab 363 Labetuzumab 363 Galiximab 364 Mapatumumab 364 Mitumomab 365 347 Andere Antikörper Palivizumab 366 Omalizumab 367 Efalizumab 368 Alefacept 370 Natalizumab 371 Bevacizumab 371 Eculizumab 372 Fontolizumab 373 Mepolizumab 373 HuMax®-IL15 374 Lerdelimumab 374 Metelimumab 375 Belimumab 375 Tocilizumab (Atlizumab) 366 Diagnostische Antikörper Arcitumomab 377 Volumumab 378 Sulesomab 378 mm 7.2.1.1 7.2.1.2 7.2.1.3 7.2.1.4 7.2.1.5 7.2.2 2.2.2.1 7.2.2.2 7.2.2.3 7.2.2.4 7.2.2.5 7.2.2.6 7.2.2.7 7.2.2.8 7.2.2.9 7.3 7.3.1 7.3.2 Antiallergika r i r t 1 ^i+i inr» tiniciTUiiy AniinisiammiKa H r Antihistaminika der 1. Generation 384 Clemastin 384 Dimentindenmaleat 385 Dexchlorpheniramin 386 Chlorphenoxamin 387 Bamipin 388 H r Antihistaminika der 2. Generation 388 Cetirizin 389 Levocetirizin 390 Fexofenadin 391 Azelastin 392 Ebastin' 393 Levocabastin 394 Mizolastin 395 Loratadin 396 Desloratadin 397 iviasxzciisiaDiiisaioren Cromoglicinsäure, Dinatrium-Cromoglicinat(DNCG) 399 Nedocromil 400 381 381 382 399 Die Insektenstich-Allergie: Grundlagen und Verhaltensmaßnahmen 403 376 377 8.1 Allergische Reaktionen auf Insektenstiche 8.2 Pathogenese der allergischen Stichreaktion 403 403 8.3 Klinische Erscheinungsformen • 8.4 Therapeutische Maßnahmen - 403 404 Die allergenspezifische Immuntherapie (Hyposensibilisierung) 407 9.1 9.2 9.3 9.4 9.5 9.6 Einleitung Kontraindikationen Allergenextrakte Indikation Praktische Durchführung Therapieschemata 407 408 408 410 410 413 XII Inhaltsverzeichnis III Immunologische Techniken und Methoden Isolierung und Charakterisierung von Immunzellen Herstellung von Antikörpern 1.1 1.1.1 1.1.2 1.1.3 Isolierungsmethoden Physikalische Trennmethoden Selektionsmethoden 417 Funktionelle Trennmethoden 1.2 1.2.1 Charakterisierung von Immunzellen - 419 Funktionelle Charakterisierung von Lymphozyten und Phagozyten 421 Zytokinproduktion 421 Zytotoxizität von T-Zellen 422 Lymphozyten-Transformationsassay 422 Phagozyten-Funktionsassays 423 1.2.1.1 1.2.1.2 1.2.1.3 1.2.1.4 417 419 425 2.1 Detektion und Isolierung von Antikörpern bzw. Antigenen 425 2.2 Detektion von Antigen-AntikörperReaktionen 427 Radioimmunoassay 427 Enzym-Immunassay 427 Western-Blot oder Immunoblot 427 Immunhistochemie 427 Agglutinationsreaktionen 429 Präzipitationstechniken 430 Nephelometrie 431 Immundiffusion 432 2.2.1 2.2.2 2.2.3 2.2.4 2.2.5 2.2.6 2.2.6.1 2.2.6.2 3.1 Hybridoma-Technik zur Herstellung von monoklonalen Antikörpern 433 3.2 Gentechnische Herstellung von Antikörpern durch Phage-DisplayTechnik 434 Transgene Mäuse als Antikörperproduzenten 436 Methoden in der Diagnose von Immunerkrankungen 437 Immundefizienzen bzw. Immunkompetenz 437 417 Detektion von löslichen Faktoren 433 417 3.3 4.1 4.2 4.2.1 4.2.2 4.2.3 4.2.4 4.2.5 Überempfindlichkeitsreaktionen — Prick-Test 438 Radioimmunosorbent-Test 438 Radioallergosorbent-Test 438 Patch-Test 438 Tuberkulin-Test 439 438 4.3 4.3.1 Autoimmunerkrankungen Komplement-Fixierungsassay 440 4.4 4.4.1 4.4.2 Transplantation Mikrolymphozytotoxizität 441 Mixed-Lymphocyte-Reaktion 441 441 Stichwortverzeichnis 443 441
