Zytostatika und Immunsuppressiva

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Zytostatika und Immunsuppressiva
Vorlesung Pharmakurs WS 2009/2010
PD Dr. Urs Christen
pharmazentrum frankfurt
Klinikum der Goethe Universität Frankfurt
http://www.urschristen.homepage.t-online.de/
Teaching / Vorlesungen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Ziele der Vorlesung:
•
Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren
und Autoimmunerkrankungen?
•
Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva
gibt es?
•
Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?
•
Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungsweise dieser Medikamente entstehen?
Zytostatika und Immunsuppressiva
Probleme bei der Bekämpfung von Tumoren und von
Autoimmunerkrankungen:
• Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und
gesundem Gewebe
• Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven
von der nützlichen, anti-pathogenen Immunantwort
Zytostatika und Immunsuppressiva
Tumorerkrankungen ~30% aller Todesfälle
Prozentualer Anteil an Krebsneuerkrankungen
Krebssterbefälle (rechts) in Deutschland 2000
(links)
und
der
Zytostatika und Immunsuppressiva
Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren
Tumor: lat. Geschwulst – Neoplasie
• Benigne Neoplasie „gutartig“ Verdrängung, keine Infiltration
• Maligne Neoplasie „bösartig“ Krebs
Definition: Malignität
• Unkontrolliertes Wachstum von körpereigenem, zellulärem
Gewebe
• Infiltrierend in Organe und Gefässe
• Zerstörend (destruierend) bez. des ursprünglichen Gewebes
• Metastasierend Bildung von Tochtertumoren an anderen z.T.
entfernten Stellen des Organismus
Zytostatika und Immunsuppressiva
Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren
Therapie:
• Operatives Entfernen des Tumorgewebes (lokal)
• Strahlentherapie (physikalische Zerstörung des Tumors)
• Chemotherapie mittels Wachstumshemmern - Zytostatika
• Kombinationstherapie: Adjuvante Chemotherapie nach
der operativen Tumorentfernung; Neo-adjuvante Chemotherapie vor dem operativen Eingriff
Zytostatika und Immunsuppressiva
1) Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen
( Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Proteinkinasen, etc.)
• HER-2/neu – Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor
• ros – Insulin-Rezptor
• src, abl, fes – Tyrosinkinasen
• mos, raf – Serin/Threoninkinase
• ras – GTP-bindendes Protein
• myc, fos, myb – DNA-bindendes Protein
2) Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen
• p53 Apoptose nach DNA-Schaden
• p21 Blockade des Zellzyklus (G1-Arrest)
• Inaktivierte DNA-Reparaturenzyme
3) Telomerase-Aktivität
• ‚Zellunsterblichkeit‘ durch Replikation der Telomere
4) Angiogenese Sauerstoffversorgung
• VEGF (vascular endothelial growth factor) vs. Angiostatin/Endostatin
Zytostatika und Immunsuppressiva
Angriffspunkte und Wirkmechanismen von Zytostatika
• Antimetaboliten: Hemmung der Purinsynthese ( Methotrexat, MTX)
• Purin / Pyrimidin Antagonisten: DNA-Polymerase Hemmung
• Alkylantien: DNA-Vernetzung ( Cyclophosphamid)
• Interkalantien: DNA-Interkalation ( Doxorubicin)
• Topoisomerase-Hemmer: Hemmung
der DNA-Replikation ( Etoposid)
• Hormonantagonisten: Hemmung des
hormonabh. Wachstums ( Tamoxifen)
• Mitose-Hemmer: Hemmung der Mikrotubuli-Funktion / Zellteilung ( Taxane)
• Tumor-spezifische Antikörper: Opsonisierung,
Complement-Aktivierung, Tumorzell-Lyse
• Zytokine: Immunzellaktivierung ( Roferon A)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Nebenwirkungen von Zytostatika
• Zytostatika greifen alle Gewebe mit hoher Proliferationsrate an
• Hematopoietische Stammzellen
- Leuko- und Thrombopenien
- Immunsuppression erhöhte Infektionsgefahr
- Anämien
- Blutungsneigung
• Magen-Darmtrakt / Mukosaschäden
- Erbrechen, Appetitlosigkeit, Resoptionsstörungen, Diarrhö
• Haarausfall
• Leberschädigung
- Fibrose, Zirrhose
• Erhöhtes Risiko für Zweitmalignomen / Zweitleukemien
- Zytostatika sind onkogen
- Entwicklung von Resistenz
• Kontraindikation: Erstes Trimester der Schwangerschaft, da
mutagen, teratogen und embryotoxisch
Zytostatika und Immunsuppressiva
Antimetabolite:
• Folsäureantagonisten
Folsäure (Vitamin B-Gruppe) Übertragung von MethylGruppen
an
Desoxyuridin-5‘-phosphat
/
Aufbau
der
Purinnukleotide der DNA
• Methotrexat (MTX)
Stark hydrophil, Modifikation innerhalb
Polyglutamat) Akkumulierung
der
Zelle
(MTX-
• Strategie:
Zunächst
die
schnellteilenden
Tumorzellen
schädigen, erst später würden andere Zellen geschädigt rechtzeitige Gabe eines Antidots (Folinsäure) bewahrt gesunde
Zellen vor Zerstörung
• Dosierung von Methotrexat
Basistherapie als Antirheumatikum (Lymphoz.-Prolif.; RF):
7,5 – 15 mg; später 25 mg wöchentlich
Tumorchemotherapie: 1-20 g !!!
Zytostatika und Immunsuppressiva
Purin / Pyrimidin Antagonisten:
Einbau „falscher“ Nucleotide; Hemmung der DNA/RNA-Synthese
• Purin Antagonisten:
Cladribin; Fludarabin hohe Spezifität für lympoide Zellen;
Myelosuppression
6-Mercaptopurin Inaktivierung durch Thiopurinmethyltransferase – Polymorphismus in 10% der Patienten Toxizität
• Pyrimidin Antagonisten:
Fluorouracil (5-FU) oder die 5-FU „Prodrugs“ Tegafur/Uracil
und
Capecitabin
Inaktivierung
durch
Dihydropyrimidindehydrogenase – Genetische Varianten Toxizität
Zytostatika und Immunsuppressiva
Alkylantien:
Multiple DNA-Veränderungen (Abnorme Basenpaarung, Strangvernetzung, Strangbrüche)
• „Lost“ Dichlordiethylsulfid (Derivat S-Lost=Senfgas) als
Gelbkreuzkampfstoff im 1. Weltkrieg – Biopsie der Gefallenen Schädigung stark proliferierender Gewebe
„Größtenteils benutzte man gusseiserne, mit Blei
ausgekleidete Behälter mit eingebautem Rührwerk.
Man füllte sie mit 750 Kg S2Cl2 und blies 20
Stunden lang durch ein Rohr am Boden unter
Rührung 430 kg Ethen ein. Die Temperatur wurde
durch Regulation des Etheneinlasses bei 30-35 °C
gehalten. Nach Ablauf der 20 Stunden lies man das
Dichlorodietylsulfid durch ein Absetzbecken laufen,
um den entstandenen Schwefel zu entfernen. Eine
weitere Konzentrierung fand nicht statt.“
Zytostatika und Immunsuppressiva
„During the war between Iran and Iraq in 1979-88, Iraq used large quantities of
chemical agents. About 5.000 Iranian soldiers have been reported killed, 10-20%
by mustard agent. In addition, there were 40.000 to 50.000 injured. A typical
result of warfare with mustard agent is that the medical system is overloaded with
numerous victims who require long and demanding care.“
Zytostatika und Immunsuppressiva
Alkylantien:
• Derivat „Stickstofflost“ wurde als
verwendet. Nebeneffekt stark toxisch.
Krebschemotherapeutikum
• Durch Weiterentwicklung / Derivatisierung konnten die toxischen
Nebenwirkungen jedoch massiv reduziert werden.
• Cyclophosphamid: modernes Stickstofflost-Derivat
- Prodrug – Bioaktivierung in der Leber zu N,N-Bis (2-chlorethyl)-phosphorsäureamid stark alkylierend
- Leukosen, Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, Plasmozytom,
Bronchial- und Ovarial-karzinome
- Nebenwirkung: Urotoxizität durch abgespaltenes Acrolein (kann
durch Natrium-2-mercaptoethansulfonat komplexiert und im
Urin ausgeschieden werden)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Topoisomerasen-Hemmer:
Hemmung der Topoisomerase I und/oder II Enzyme verhindert
die vorübergehende Unterbrechung der DNA-Stränge Verunmöglicht die Dekondensierung und somit die Replikation
der DNA.
• Topoisomerase I Hemmer:
Topotecan, Irinotecan
( Camptothecin Derivate)
• Topoisomerase II Hemmer:
Etoposid, Teniposid
Zytostatika und Immunsuppressiva
Hormonantagonisten:
Hemmung des hormonabhängigen Wachstums – Störung der
Signaltransduktion von Zelloberfläche (Hormonrezeptor) zum
Zellkern und somit Hemmung der Gentranskription
• Tamoxifen Estrogenrezeptor-Antagonist; bindet direkt
an den Estrogenrezeptor und hemmt die Expression Estrogenregulierter Gene (Wachstumsfaktoren, Angiogenese); kann
Apoptose induzieren. Resistenz, wenn keine Estrogenrezeptoren
exprimiert sind. Wachstumsförderung möglich, wenn Rezeptor
mutiert ist.
(Weitere Estrogenrez.-Antagonisten: Toremifen, Fulvestrant)
• Aromatasehemmer Blockieren Estrogensynthese (Letrozol,
Aminogluthimid, Anastrozol, Exemestan)
• Glucocorticoide
Antiproliferative,
Pro-Apoptotische
Wirkung, Hemmung der Estrogenbildung durch ACTHsekretions-hemmung
Zytostatika und Immunsuppressiva
Mitosehemmer:
Hemmung der Chromosomenseparation und der Zellteilung
• Aufbau des Spindelapparates (Vinca-Alkaloide und Derivate)
• Abbau des Spindelapparates (Taxane)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Vinca-Alkaloide:
Vinblastin, Vincristin
(Derivate: Vindesin, Vinoreblin)
Catharanthus roseus
• Bindung an β-tubulin Untereinheit; Verhindert Microtubulipolymerisierung
• Vinblastin: Nur leicht toxisch
(Morbus Hodgkin), Karposi Sarkom
Lymphogranulomatose
• Vincristin: Stark toxisch akute lymphatische Leukämien,
Lymphome, Brustkrebs, ZNS-tumore; Neurotoxische Wirkung
durch starke Affinität zu axonalen Microtubuli
Zytostatika und Immunsuppressiva
Taxane:
Taxus baccata (Eibengewächse – Taxaceae)
Männliche Blüte
Weibliche Blüte
Samen und
Samenmatel (Arillus)
• Extrakt aus 50-100 g Eibennadeln ist für den Menschen tödlich
• Therapeutisch genutzte Wirkstoffe: Paclitaxel (=Taxol), Docataxel
• Beschleunigen die Mikrotubuliaggregation durch Bindung an die βtubulin Untereinheit; verhindern aber die Desaggregation des
Spindelapparats Blockieren Zellzyklus in der G2/M-phase
Zytostatika und Immunsuppressiva
Zytostatische Antibiotika:
• Actinomycin D (Dactinomysin)
- Bindet an DNA Blockiert die RNA-synthese
- Nicht ZNS-gängig (Blut-Hirn-Schranke)
• Anthracycline
(isoliert
aus
Streptomyces-Arten:
Doxorubicin,
Epirubicin, Daunorubicin, Idarubicin,)
- DNA-interkalation
- Hemmung von DNA- und RNA-synthese
- Hemmung der Topoisomerase II DNA-Strangbrüche
- Bildung von freien Radikalen DNA-, RNA- und Proteinmodifikationen
• Mitoxantron, Amsacrin, Bleomycin
- DNA-interkalation Strangbrüche,
systhesehemmung
• Mitomycin C (Streptomyces caespitosus)
- DNA-alkylierung, Bildung freier Radikale
Vernetzungen,
DNA/RNA-
Zytostatika und Immunsuppressiva
Tumorspezifische Antikörper:
• Rituximab und Ibritumomab (Maus anti-CD20 Antikörper)
- Bindet an CD20-Oberflächenantigen das auf Tumorzellen
sehr stark exprimiert ist
- CD20 ist aber auch auf normalen B-Zellen vorhanden BZell Depletion
• Alemtuzumab (Humanisierter Maus anti-CD52 Antikörper)
- CD52 ist auf Lymphozyten exprimiert Opsonisierung,
Zelllyse
- Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie
• Trastuzumab (Humanisierter Maus anti-Her2/neu Antikörper)
- Wachstumsfaktorrezeptor Heregulin 2 (Her2/neu)
- Stark exprimiert auf Mammakarzinomzellen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Zytokine:
• Roferon A® Interferon alpha 2a (IFNα-2a)
- Anti-proliferative Wirkung auf Tumorzellen
- Aktivierung von NK-Zellen
- Anwendung
bei
gewissen
Non-Hodgkin-Lymphomen
(Haarzellleukämie), gewissen T Zell-Lymphonen und Karposi
Sarkom
• Roferon A wird hauptsächlich zur Therapie chronischer Hepatitis
B und C Infektionen verwendet
• Pegylierung (Konjugation mit Polyethylenglykol) maskiert IFN,
schützt vor Proteasen und Antikörpers und steigert somit die
Halbwärtszeit Peginterferon-α®, PEG-Intron®
Zytostatika und Immunsuppressiva
Tumorresistenz:
•Dosierung
suboptimal
oder
ungeignetes
(Halbwärtszeit/Toxizität /Nebenwirkungen)
Applikationsschema
•Pharmakokinetische Resistenz
- Zytostatika erreichen Tumor nicht
- Ungenügende Drchblutung solider Tumoren
•Bildung inaktivierender Antikörper (z.B.gegen Asparaginase)
•Spezifische zelluläre Resistenzmechanismen der Tumorzellen:
- Hemmung der Aufnahme (Folattransporter)
- Rücktransport aus der Zelle
- Verstärkte Inaktivierung (Aldehyddehydrogenase bei Cyclophosphamid)
- Verminderte Aktivierung (Mercaptopurin)
- Gesteigerte DNA-Reparatur Mechanismen (Alkylantien)
- Gesteigerte Expression antiapoptotischer Proteine
- Überexpression des zu inaktivierenden Zielproteins
- Neue Wege der Signaltransduktion oder Biosynthese
Zytostatika und Immunsuppressiva
• Die meisten Zytostatika blockieren das Zellwachstum aller
Zellen
• Grösster Effekt bei sich schnell teilenden Zellen (Tumorzellen,
Hematopoietische Stammzellen, Darmepthelialzellen)
• Zytostatika wirken blockierend auf die DNA-Replikation, Genexpression, Zellteilung oder aktivierend auf Tumor-spezifische
Immunzellen.
• Generelle Nebenwirkungen: Leuko- und Thromopenien,
Anämien, Immunsuppression, Mukosaschäden, Erbrechen,
Diarrhö, Haarausfall
• Toxizität dosisabhängig und teilweise erheblich Schwere der
Tumorerkrankung
entscheidet
darüber,
welche
Stärke
(=Zerstörungspotential) das Zytostatikum haben sollte und
welche Nebenwirkungen man bereit ist in Kauf zu nehmen.
Zytostatika und Immunsuppressiva
Autoimmunerkrankungen
Transplantationen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten:
• Unterdrückung von Immunreaktionen
• Autoimmunerkrankungen (Multiple Sclerose (MS), Rheumatoide
Arthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D), Myasthenia Gravis, Morbus
Bechterew,
Graves
Disease,
Autoimmune
Tyroiditis,
Autoimmune Hepatitis, Lupus erythematodes)
• Transplantationen
• Chronische Entzündungen (Glomerulonephritis, Sklerodermie,
chonische Darmentzündungen/Colitis)
Hemmung proliferierender Zellen des Immunsystems
Lokale (chronische)
Entzündung (z.B. Virus)
BlutGefäss
CD4
β
β
β
Zerstörung
(Perforin
IFNγγ)
APC
APC
Aktivierung
(TNFα
α)
CD8
CD8
CD8
CD8
CD8
CD8CD8
CD8
CD8
Proliferation
CD8
(IL-2))
DC
CD8
CD4
CD4
CD4CD4
Zellmigration
(Chemokine)
CD4
Präsentation
(CD3, CD28))
CD4
CD4
CD4
Transmigration
(Adhesionsmoleküle,
Integrine)
Langerhans’sche
Insel
• Glucocorticoide DNA-Transkriptionsmodulatoren
• NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Hemmer der Cyclooxigenasen
• Zytostatika Wachstumshemmer
• Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung oder der
IL-2-signaltransduktion
• Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘
- Antagonisten:
Blockieren
von
Entzündungsfaktoren oder deren zellulären Rezeptoren
- Agonisten: Exprimierung von supprimierenden
Faktoren; Induzierung von regulatorischen Zellen
- Gezielte Depletion von autoaggressiven Zellen
Gezielte Hemmung
• Goldverbindungen Hemmung von Phagozyten
Effektivität
Nebenwirkungen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Zytostatika und Immunsuppressiva
Glucocorticoide:
• Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison
• Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation
in Zellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor
NF-κB Hemmen der Transkription der NF-κB regulierten Gene
• Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL2, IL-2R, IL-6, TNFα, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.)
• Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akute
Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinale
Erkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNSErkrankungen, Transplantationen
• Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien;
latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension,
Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebeatrophien;
Wachstumshemmung,
verzögerte
Wundheilung,
Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck
Zytostatika und Immunsuppressiva
NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs):
• Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1
und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese
• Klassisch: Acetylsalicylsäure
Indometacin, Ibuprofen
(Aspirin®),
• Weiterentwicklung:
Rofecoxib (Vioxx®)
(Celebrex®),
Celecoxib
Diclofenac
Etoricoxib,
(Voltaren®),
Parecoxib,
• Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum
(fliebersenkendes Schmerzmittel); ‚Coxibe‘ (COX-2-spezifisch) als
Antiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischer
Entzündung
• Nebenwirkungen:
vielfältig;
Blutungen
im
Magen-Darmtrakt;
Ulcusbildung (ASS); Rofecoxib vom Markt genommen wegen
erhöhter Herz-Kreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression Gefahr opportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten /
Neoantigenen (Diclofenac)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Zytostatika:
• Generelle, unspezifische Immunsuppression durch:
- Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter)
- Methotrexat (Purinsynthesehemmer)
- Azathioprin (Purinsynthesehemmer)
- Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer)
• Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer
• Nebenwirkungen erheblich
Glucocorticoide
Zytostatika
Zytostatika und Immunsuppressiva
Goldverbindungen:
• Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis
• Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368),
Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zur
Therapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifying
antirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab)
• Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durch
Anreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von
Granulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung
Apoptose
• Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Goldablagerungen in einer Vielzahl von Organen / Geweben; Stomatitis
und Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie,
Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis
(korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische oder
toxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus (FK506):
• Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphenbildend)
• Streptomyces Bakterienstamm
(Osterinseln) Rapamycin
erstmals
gefunden
auf
Rapa
Nui
Zytostatika und Immunsuppressiva
Cyclosporin A
• Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladum
inflatum und Cylindrocarpon lucidum
• Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11
Aminosäuren) hergestellt durch die
Cyclosporin-Synthetase
• Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung,
Psoriasis, Neurodermitis
• Cyclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert Inhibition des Abbaus
durch andere CYP3A4 substrate:
- Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck)
- Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum)
- Sildenafil (Viagra)
- Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus:
• Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2
oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion
Sirolimus (Rapamycin)
Everolimus
Cyclosporin
TOR (targets of
rapamycin)
Calcineurin
Tacrolimus
Hemmung der
IL-2 Sythese
Hemmung der
Zellproliferation
Zytostatika und Immunsuppressiva
Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus
• Milde Immunsuppressiva
- Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen
- Lymphopenie
- Keine generelle Immunsuppression
- Nicht myelotoxisch Knochenmarkstransplantationen
- Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion
• Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder –
Induktoren
IL-2-Hemmer
Zytostatika und Immunsuppressiva
Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva:
• Gezielte Hemmung von ‚pro-inflammatorischen‘ Faktoren
• Gezielte Inaktivierung von autoaggressiven Zellen
• Induzierte Apoptose von autoaggressiven Zellen
• Gezielte Aktivierung von ‚anti-inflammatorischen‘ Faktoren
• Gezielte Aktivierung von regulatorischen Zellen
• Hemmung der Zellmigration
• Hemmung von chronischer und/oder akuter Entzündung bei
Autoimmunerkrankungen und Transplatationen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva:
• Monoklonale Antikörper
• Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren
• Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität
• Orale / Nasale Toleranzinduzierung
Zytostatika und Immunsuppressiva
Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva:
• Muromonab-CD3 (=Orthoclone® OKT3) (Maus anti-CD3 Ak) Depletion
von CD3+ Zellen (T-Zellen) Organtransplantationen
• Basiliximab (chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen
• Daclizumab (=Zenapax®) (humanisierter Maus anti-CD25 Ak) IL-2R
(CD25) Organtransplantationen
• Efalizumab, Natalizumab
Adhesionsproteine
(humanisierte
Maus
Ak)
Binden
an
• Omalizumab (humanisierter Maus anti-IgE Ak) Asthma
• Infliximab (=Remicade®) (chimärer Maus-Mensch anti-TNFα Ak) RA,
Morbus Crohn
• Certolizumab (pegyliertes, humanisiertes Fab; anti-TNFα Ak) RA
• Etanercept
Bechterew
(=Enbrel®)
(TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)
RA,
Morbus
• (Lenercept (TNFR55-IgG1 Fusionsprotein) RA, Sepsis)
• Anakinra (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) RA
Zytostatika und Immunsuppressiva
Anti-CD3 (TcR)
Anti-IL-2R (CD25)
Anti-TNFα RA
IFNs MS
Anti-CD20 Lymphoma
Zytostatika und Immunsuppressiva
Basiliximab
Muromonab-CD3
Daclizumab
Sirolimus / Rapamycin
(Everolimus)
Cyclosporin
TOR (targets of
rapamycin)
Calcineurin
Tacrolimus
Hemmung der
IL-2 Sythese
Hemmung der
Zellproliferation
Zytostatika und Immunsuppressiva
Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva:
• Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA TNFα)
• Wirksamkeit (ACR20/50/70):
Placebo:
Methotrexat (MTX):
Ethanercept:
Ethanercept + MTX:
Infliximab + MTX:
~20%
17%
71%
59%
42%
~5%
8%
39%
40%
21%
~1%
2%
15%
15%
10%
• Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression
• Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten
(Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Ethanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr)
Spezifische
Antikörper
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Rheumatoide Arthritis:
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Rheumatoide Arthritis:
Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Rheumatoide Arthritis:
• Basistherapie: Unspezifische Immunsuppression mit Methotrexat
• Schlüsselmolekül: TNFα Anti-TNFα Therapie: Infliximab (antiTNFα Antikörper), Ethanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein)
Perpetuation:
Entzündung
Autoaggressivität
Destruktion:
Pannusbildung
Korpelabbau
Knochenabbau
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Rheumatoide Arthritis:
Etanercept (=Enbrel(R)) TNFR75-IgG1 Fusionprotein
• Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen)
• Fusion von TNFR75 (Mensch) und
IgG1-Fc (Mensch) Aminosäurensequenz zu 100% Mensch
• Trotzdem werden anti-TNFR75-IgG1
Antikörper gebildet
• Schnellere Elimination Höhere
Dosierung nötig um denselben Effekt
zu erreichen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Rheumatoide Arthritis:
Vergleich: Ethanercept (TNFR75-IgG1) vs. Lenercept (TNFR55-IgG1)
Indikation:
RA
Septischer Schock
Morbus Bechterew
RA
Septischer Schock
Multiple Sclerosis
Bindungskonstante
(Affinität):
Kd=0.10 nM
Kd=0.12 nM
7 min
8 Std
Verteilung
Elimination
~1/3 höhere
Sterblichkeitsrate
~1/3 tiefere
Sterblichkeitrate
T1/2 Komplex
(TNFα-TNFR-IgG1):
Auswirkungen:
Klinische Studien
Septischer Schock
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper:
Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28
Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006)
• Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert
regulatorische T Zellen Immunsuppression
CD28
und
aktiviert
• Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatory
response syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘
• 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden eine
systemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopfund
Muskelschmerzen,
Diarrhoe,
Übelkeit/Erbrechen,
Erythema,
Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) ‚Zytokin-Sturm‘
• 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung und
Atemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation,
Lymphopenie, Monozytopenie Multiorganversagen, Kreislaufkollaps,
Koma
• Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2
Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) Probanden überleben;
teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm:
(N Engl J Med (2006) 355:1018)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm
Mögliche Gründe für den Fehlschlag:
• Labortiere (Mäuse, Makaken) werden in keimfreier Umgebung gehalten
wenig ‚Memory T Zellen‘ welche durch den CD28 Superagonisten
aktiviert werden können
• Anti-humanCD28 Antikörper haben eine niedrigere Affinität zu Maus
und MakakenCD28 schwächere Stimulierung der T Zellen im Mausund im Affenmodell
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Typ 1 Diabetes:
Anti-Inselzell Antikörper
Langerhans’sche
Insel
Insulin
Infiltration autoaggressiver Zellen
Prediabetische
Phase
Klinische T1D
(Erhöhte BG)
β-Zellen Masse / Insulinproduktion
Genetische
Prädisposition
Umweltfaktoren
Monate - Jahre
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Typ 1 Diabetes:
Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fcmutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg,
folgende 6 mg)
Zytostatika und Immunsuppressiva
Beispiel Typ 1 Diabetes:
T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für eine
gezielte Induktion / Expansion von Antigen-spezifischen,
regulatorischen T-Zellen (Tregs)
Typ 1 Diabetes
β-Zell-Zerstörung
Keine
Behandlung
Anti-CD3 alleine
Inselzell Antigene
Kombinationatherapie:
Anti-CD3 + ‘nasale Antigene’
1 to 2 Jahre
Zeit
Zytostatika und Immunsuppressiva
Kombinationstherapie von Mäusen mit Anti-CD3-Ak + nasalem InselzellAntigen Isolation von Tregs Transfer von Tregs in T1D-Mäuse
50%
Protection
16%
Protection
Zytostatika und Immunsuppressiva
Glucocorticoide
IL-2-Hemmer
Zytostatika
Spezifische
Antikörper
Spezifische
regulatorsiche
T-Zellen
Wachstumshemmung
Proliferierende
Zellen
Immunzellen
Gruppen von
Immunzellen
Antigenspezifische
Immunzellen
Nebenwirkungen
Zytostatika und Immunsuppressiva
Regulatorische Mechanismen
(Tregs, Zytokine)
Destruktive Mechanismen
(Aggressive T Zellen, Zytokine)
Autoimmunkrankheiten
Immunsuppression
Regulatorische Mechanismen
(Tregs, Zytokine)
Destruktive Mechanismen
(Aggressive T Zellen, Zytokine)
Tumorerkrankungen
Tumortherapie
Zytostatika und Immunsuppressiva
Ziele der Vorlesung:
•
Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und
Autoimmunerkrankungen?
Unterscheidung zwischen Tumorzellen / autoaggressiven Zellen und
‚normalen‘ Zellen; Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen
und die Nebenwirkungen zu minimieren
•
Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es?
•
Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva?
•
Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise
dieser Medikamente?
Unspezifische ‚Breitband‘-Proliferationshemmer (z.B. Methotrexat,
Cyclophosphamid) bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen
(z.B. Biologicals, Treg-Induktoren)
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