Zytostatika und Immunsuppressiva
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Zytostatika und Immunsuppressiva Vorlesung Pharmakurs WS 2009/2010 PD Dr. Urs Christen pharmazentrum frankfurt Klinikum der Goethe Universität Frankfurt http://www.urschristen.homepage.t-online.de/ Teaching / Vorlesungen Zytostatika und Immunsuppressiva Ziele der Vorlesung: • Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen? • Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es? • Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva? • Welche Nebenwirkungen können durch die Wirkungsweise dieser Medikamente entstehen? Zytostatika und Immunsuppressiva Probleme bei der Bekämpfung von Tumoren und von Autoimmunerkrankungen: • Unterscheidung von schädlichem Tumorgewebe und gesundem Gewebe • Unterscheidung der schädlichen, autoaggressiven von der nützlichen, anti-pathogenen Immunantwort Zytostatika und Immunsuppressiva Tumorerkrankungen ~30% aller Todesfälle Prozentualer Anteil an Krebsneuerkrankungen Krebssterbefälle (rechts) in Deutschland 2000 (links) und der Zytostatika und Immunsuppressiva Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren Tumor: lat. Geschwulst – Neoplasie • Benigne Neoplasie „gutartig“ Verdrängung, keine Infiltration • Maligne Neoplasie „bösartig“ Krebs Definition: Malignität • Unkontrolliertes Wachstum von körpereigenem, zellulärem Gewebe • Infiltrierend in Organe und Gefässe • Zerstörend (destruierend) bez. des ursprünglichen Gewebes • Metastasierend Bildung von Tochtertumoren an anderen z.T. entfernten Stellen des Organismus Zytostatika und Immunsuppressiva Zytostatika Chemotherapie maligner Tumoren Therapie: • Operatives Entfernen des Tumorgewebes (lokal) • Strahlentherapie (physikalische Zerstörung des Tumors) • Chemotherapie mittels Wachstumshemmern - Zytostatika • Kombinationstherapie: Adjuvante Chemotherapie nach der operativen Tumorentfernung; Neo-adjuvante Chemotherapie vor dem operativen Eingriff Zytostatika und Immunsuppressiva 1) Aktivierung von Proto-Onkogenen zu Onkogenen ( Wachstumsfaktoren und deren Rezeptoren, Proteinkinasen, etc.) • HER-2/neu – Epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor • ros – Insulin-Rezptor • src, abl, fes – Tyrosinkinasen • mos, raf – Serin/Threoninkinase • ras – GTP-bindendes Protein • myc, fos, myb – DNA-bindendes Protein 2) Inaktivierung von Tumorsuppressorgenen • p53 Apoptose nach DNA-Schaden • p21 Blockade des Zellzyklus (G1-Arrest) • Inaktivierte DNA-Reparaturenzyme 3) Telomerase-Aktivität • ‚Zellunsterblichkeit‘ durch Replikation der Telomere 4) Angiogenese Sauerstoffversorgung • VEGF (vascular endothelial growth factor) vs. Angiostatin/Endostatin Zytostatika und Immunsuppressiva Angriffspunkte und Wirkmechanismen von Zytostatika • Antimetaboliten: Hemmung der Purinsynthese ( Methotrexat, MTX) • Purin / Pyrimidin Antagonisten: DNA-Polymerase Hemmung • Alkylantien: DNA-Vernetzung ( Cyclophosphamid) • Interkalantien: DNA-Interkalation ( Doxorubicin) • Topoisomerase-Hemmer: Hemmung der DNA-Replikation ( Etoposid) • Hormonantagonisten: Hemmung des hormonabh. Wachstums ( Tamoxifen) • Mitose-Hemmer: Hemmung der Mikrotubuli-Funktion / Zellteilung ( Taxane) • Tumor-spezifische Antikörper: Opsonisierung, Complement-Aktivierung, Tumorzell-Lyse • Zytokine: Immunzellaktivierung ( Roferon A) Zytostatika und Immunsuppressiva Nebenwirkungen von Zytostatika • Zytostatika greifen alle Gewebe mit hoher Proliferationsrate an • Hematopoietische Stammzellen - Leuko- und Thrombopenien - Immunsuppression erhöhte Infektionsgefahr - Anämien - Blutungsneigung • Magen-Darmtrakt / Mukosaschäden - Erbrechen, Appetitlosigkeit, Resoptionsstörungen, Diarrhö • Haarausfall • Leberschädigung - Fibrose, Zirrhose • Erhöhtes Risiko für Zweitmalignomen / Zweitleukemien - Zytostatika sind onkogen - Entwicklung von Resistenz • Kontraindikation: Erstes Trimester der Schwangerschaft, da mutagen, teratogen und embryotoxisch Zytostatika und Immunsuppressiva Antimetabolite: • Folsäureantagonisten Folsäure (Vitamin B-Gruppe) Übertragung von MethylGruppen an Desoxyuridin-5‘-phosphat / Aufbau der Purinnukleotide der DNA • Methotrexat (MTX) Stark hydrophil, Modifikation innerhalb Polyglutamat) Akkumulierung der Zelle (MTX- • Strategie: Zunächst die schnellteilenden Tumorzellen schädigen, erst später würden andere Zellen geschädigt rechtzeitige Gabe eines Antidots (Folinsäure) bewahrt gesunde Zellen vor Zerstörung • Dosierung von Methotrexat Basistherapie als Antirheumatikum (Lymphoz.-Prolif.; RF): 7,5 – 15 mg; später 25 mg wöchentlich Tumorchemotherapie: 1-20 g !!! Zytostatika und Immunsuppressiva Purin / Pyrimidin Antagonisten: Einbau „falscher“ Nucleotide; Hemmung der DNA/RNA-Synthese • Purin Antagonisten: Cladribin; Fludarabin hohe Spezifität für lympoide Zellen; Myelosuppression 6-Mercaptopurin Inaktivierung durch Thiopurinmethyltransferase – Polymorphismus in 10% der Patienten Toxizität • Pyrimidin Antagonisten: Fluorouracil (5-FU) oder die 5-FU „Prodrugs“ Tegafur/Uracil und Capecitabin Inaktivierung durch Dihydropyrimidindehydrogenase – Genetische Varianten Toxizität Zytostatika und Immunsuppressiva Alkylantien: Multiple DNA-Veränderungen (Abnorme Basenpaarung, Strangvernetzung, Strangbrüche) • „Lost“ Dichlordiethylsulfid (Derivat S-Lost=Senfgas) als Gelbkreuzkampfstoff im 1. Weltkrieg – Biopsie der Gefallenen Schädigung stark proliferierender Gewebe „Größtenteils benutzte man gusseiserne, mit Blei ausgekleidete Behälter mit eingebautem Rührwerk. Man füllte sie mit 750 Kg S2Cl2 und blies 20 Stunden lang durch ein Rohr am Boden unter Rührung 430 kg Ethen ein. Die Temperatur wurde durch Regulation des Etheneinlasses bei 30-35 °C gehalten. Nach Ablauf der 20 Stunden lies man das Dichlorodietylsulfid durch ein Absetzbecken laufen, um den entstandenen Schwefel zu entfernen. Eine weitere Konzentrierung fand nicht statt.“ Zytostatika und Immunsuppressiva „During the war between Iran and Iraq in 1979-88, Iraq used large quantities of chemical agents. About 5.000 Iranian soldiers have been reported killed, 10-20% by mustard agent. In addition, there were 40.000 to 50.000 injured. A typical result of warfare with mustard agent is that the medical system is overloaded with numerous victims who require long and demanding care.“ Zytostatika und Immunsuppressiva Alkylantien: • Derivat „Stickstofflost“ wurde als verwendet. Nebeneffekt stark toxisch. Krebschemotherapeutikum • Durch Weiterentwicklung / Derivatisierung konnten die toxischen Nebenwirkungen jedoch massiv reduziert werden. • Cyclophosphamid: modernes Stickstofflost-Derivat - Prodrug – Bioaktivierung in der Leber zu N,N-Bis (2-chlorethyl)-phosphorsäureamid stark alkylierend - Leukosen, Hodgkin und Non-Hodgkin-Lymphome, Plasmozytom, Bronchial- und Ovarial-karzinome - Nebenwirkung: Urotoxizität durch abgespaltenes Acrolein (kann durch Natrium-2-mercaptoethansulfonat komplexiert und im Urin ausgeschieden werden) Zytostatika und Immunsuppressiva Topoisomerasen-Hemmer: Hemmung der Topoisomerase I und/oder II Enzyme verhindert die vorübergehende Unterbrechung der DNA-Stränge Verunmöglicht die Dekondensierung und somit die Replikation der DNA. • Topoisomerase I Hemmer: Topotecan, Irinotecan ( Camptothecin Derivate) • Topoisomerase II Hemmer: Etoposid, Teniposid Zytostatika und Immunsuppressiva Hormonantagonisten: Hemmung des hormonabhängigen Wachstums – Störung der Signaltransduktion von Zelloberfläche (Hormonrezeptor) zum Zellkern und somit Hemmung der Gentranskription • Tamoxifen Estrogenrezeptor-Antagonist; bindet direkt an den Estrogenrezeptor und hemmt die Expression Estrogenregulierter Gene (Wachstumsfaktoren, Angiogenese); kann Apoptose induzieren. Resistenz, wenn keine Estrogenrezeptoren exprimiert sind. Wachstumsförderung möglich, wenn Rezeptor mutiert ist. (Weitere Estrogenrez.-Antagonisten: Toremifen, Fulvestrant) • Aromatasehemmer Blockieren Estrogensynthese (Letrozol, Aminogluthimid, Anastrozol, Exemestan) • Glucocorticoide Antiproliferative, Pro-Apoptotische Wirkung, Hemmung der Estrogenbildung durch ACTHsekretions-hemmung Zytostatika und Immunsuppressiva Mitosehemmer: Hemmung der Chromosomenseparation und der Zellteilung • Aufbau des Spindelapparates (Vinca-Alkaloide und Derivate) • Abbau des Spindelapparates (Taxane) Zytostatika und Immunsuppressiva Vinca-Alkaloide: Vinblastin, Vincristin (Derivate: Vindesin, Vinoreblin) Catharanthus roseus • Bindung an β-tubulin Untereinheit; Verhindert Microtubulipolymerisierung • Vinblastin: Nur leicht toxisch (Morbus Hodgkin), Karposi Sarkom Lymphogranulomatose • Vincristin: Stark toxisch akute lymphatische Leukämien, Lymphome, Brustkrebs, ZNS-tumore; Neurotoxische Wirkung durch starke Affinität zu axonalen Microtubuli Zytostatika und Immunsuppressiva Taxane: Taxus baccata (Eibengewächse – Taxaceae) Männliche Blüte Weibliche Blüte Samen und Samenmatel (Arillus) • Extrakt aus 50-100 g Eibennadeln ist für den Menschen tödlich • Therapeutisch genutzte Wirkstoffe: Paclitaxel (=Taxol), Docataxel • Beschleunigen die Mikrotubuliaggregation durch Bindung an die βtubulin Untereinheit; verhindern aber die Desaggregation des Spindelapparats Blockieren Zellzyklus in der G2/M-phase Zytostatika und Immunsuppressiva Zytostatische Antibiotika: • Actinomycin D (Dactinomysin) - Bindet an DNA Blockiert die RNA-synthese - Nicht ZNS-gängig (Blut-Hirn-Schranke) • Anthracycline (isoliert aus Streptomyces-Arten: Doxorubicin, Epirubicin, Daunorubicin, Idarubicin,) - DNA-interkalation - Hemmung von DNA- und RNA-synthese - Hemmung der Topoisomerase II DNA-Strangbrüche - Bildung von freien Radikalen DNA-, RNA- und Proteinmodifikationen • Mitoxantron, Amsacrin, Bleomycin - DNA-interkalation Strangbrüche, systhesehemmung • Mitomycin C (Streptomyces caespitosus) - DNA-alkylierung, Bildung freier Radikale Vernetzungen, DNA/RNA- Zytostatika und Immunsuppressiva Tumorspezifische Antikörper: • Rituximab und Ibritumomab (Maus anti-CD20 Antikörper) - Bindet an CD20-Oberflächenantigen das auf Tumorzellen sehr stark exprimiert ist - CD20 ist aber auch auf normalen B-Zellen vorhanden BZell Depletion • Alemtuzumab (Humanisierter Maus anti-CD52 Antikörper) - CD52 ist auf Lymphozyten exprimiert Opsonisierung, Zelllyse - Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie • Trastuzumab (Humanisierter Maus anti-Her2/neu Antikörper) - Wachstumsfaktorrezeptor Heregulin 2 (Her2/neu) - Stark exprimiert auf Mammakarzinomzellen Zytostatika und Immunsuppressiva Zytokine: • Roferon A® Interferon alpha 2a (IFNα-2a) - Anti-proliferative Wirkung auf Tumorzellen - Aktivierung von NK-Zellen - Anwendung bei gewissen Non-Hodgkin-Lymphomen (Haarzellleukämie), gewissen T Zell-Lymphonen und Karposi Sarkom • Roferon A wird hauptsächlich zur Therapie chronischer Hepatitis B und C Infektionen verwendet • Pegylierung (Konjugation mit Polyethylenglykol) maskiert IFN, schützt vor Proteasen und Antikörpers und steigert somit die Halbwärtszeit Peginterferon-α®, PEG-Intron® Zytostatika und Immunsuppressiva Tumorresistenz: •Dosierung suboptimal oder ungeignetes (Halbwärtszeit/Toxizität /Nebenwirkungen) Applikationsschema •Pharmakokinetische Resistenz - Zytostatika erreichen Tumor nicht - Ungenügende Drchblutung solider Tumoren •Bildung inaktivierender Antikörper (z.B.gegen Asparaginase) •Spezifische zelluläre Resistenzmechanismen der Tumorzellen: - Hemmung der Aufnahme (Folattransporter) - Rücktransport aus der Zelle - Verstärkte Inaktivierung (Aldehyddehydrogenase bei Cyclophosphamid) - Verminderte Aktivierung (Mercaptopurin) - Gesteigerte DNA-Reparatur Mechanismen (Alkylantien) - Gesteigerte Expression antiapoptotischer Proteine - Überexpression des zu inaktivierenden Zielproteins - Neue Wege der Signaltransduktion oder Biosynthese Zytostatika und Immunsuppressiva • Die meisten Zytostatika blockieren das Zellwachstum aller Zellen • Grösster Effekt bei sich schnell teilenden Zellen (Tumorzellen, Hematopoietische Stammzellen, Darmepthelialzellen) • Zytostatika wirken blockierend auf die DNA-Replikation, Genexpression, Zellteilung oder aktivierend auf Tumor-spezifische Immunzellen. • Generelle Nebenwirkungen: Leuko- und Thromopenien, Anämien, Immunsuppression, Mukosaschäden, Erbrechen, Diarrhö, Haarausfall • Toxizität dosisabhängig und teilweise erheblich Schwere der Tumorerkrankung entscheidet darüber, welche Stärke (=Zerstörungspotential) das Zytostatikum haben sollte und welche Nebenwirkungen man bereit ist in Kauf zu nehmen. Zytostatika und Immunsuppressiva Autoimmunerkrankungen Transplantationen Zytostatika und Immunsuppressiva Ziel der Behandlung mit immunsuppressiven Medikamenten: • Unterdrückung von Immunreaktionen • Autoimmunerkrankungen (Multiple Sclerose (MS), Rheumatoide Arthritis (RA), Typ 1 Diabetes (T1D), Myasthenia Gravis, Morbus Bechterew, Graves Disease, Autoimmune Tyroiditis, Autoimmune Hepatitis, Lupus erythematodes) • Transplantationen • Chronische Entzündungen (Glomerulonephritis, Sklerodermie, chonische Darmentzündungen/Colitis) Hemmung proliferierender Zellen des Immunsystems Lokale (chronische) Entzündung (z.B. Virus) BlutGefäss CD4 β β β Zerstörung (Perforin IFNγγ) APC APC Aktivierung (TNFα α) CD8 CD8 CD8 CD8 CD8 CD8CD8 CD8 CD8 Proliferation CD8 (IL-2)) DC CD8 CD4 CD4 CD4CD4 Zellmigration (Chemokine) CD4 Präsentation (CD3, CD28)) CD4 CD4 CD4 Transmigration (Adhesionsmoleküle, Integrine) Langerhans’sche Insel • Glucocorticoide DNA-Transkriptionsmodulatoren • NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs) Hemmer der Cyclooxigenasen • Zytostatika Wachstumshemmer • Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus Hemmung der IL-2-synthese / -freisetzung oder der IL-2-signaltransduktion • Spezifische Antikörper und ‚Biologicals‘ - Antagonisten: Blockieren von Entzündungsfaktoren oder deren zellulären Rezeptoren - Agonisten: Exprimierung von supprimierenden Faktoren; Induzierung von regulatorischen Zellen - Gezielte Depletion von autoaggressiven Zellen Gezielte Hemmung • Goldverbindungen Hemmung von Phagozyten Effektivität Nebenwirkungen Zytostatika und Immunsuppressiva Zytostatika und Immunsuppressiva Glucocorticoide: • Prednison, Prednisolon, Dexamethason, Cortison • Binden an intrazellulären Glucocorticoid-Rezeptor Translokation in Zellkern Binden des Komplexes an den Transkriptionsfaktor NF-κB Hemmen der Transkription der NF-κB regulierten Gene • Zielproteine: Pro-inflammatorische Entzündungsfaktoren (IL-1, IL2, IL-2R, IL-6, TNFα, COX-2, iNOS, ICAM-1, u.v.a.) • Unspezifische Immunsuppression – Indikationen: Chronische/akute Entzündungen, Allergie, Nierenerkrankungen, gastrointestinale Erkrankungen, Lebererkrankungen, maligne Tumoren, ZNSErkrankungen, Transplantationen • Nebenwirkungen: Erheblich von allem bei Langzeittherapien; latente T1D, Unverteilung des Fettgewebes, Wasserretension, Reaktivierung latenter Infekte, Muskel-, Haut- und Fettgewebeatrophien; Wachstumshemmung, verzögerte Wundheilung, Osteoporose, ZNS-Störungen, erhöhter intraokularer Druck Zytostatika und Immunsuppressiva NSAIDs (Non-steroidal anti-inflammatory drugs): • Binden reversibel oder irreversibel and die Cyclooxigenasen COX-1 und/oder COX-2; Hemmen Prostaglandin und Thromboxan synthese • Klassisch: Acetylsalicylsäure Indometacin, Ibuprofen (Aspirin®), • Weiterentwicklung: Rofecoxib (Vioxx®) (Celebrex®), Celecoxib Diclofenac Etoricoxib, (Voltaren®), Parecoxib, • Indikationen: In erster Linie als antipyretisches Analgetikum (fliebersenkendes Schmerzmittel); ‚Coxibe‘ (COX-2-spezifisch) als Antiphlogistikum (Entzündungshemmer) bei chronischer, rheumatischer Entzündung • Nebenwirkungen: vielfältig; Blutungen im Magen-Darmtrakt; Ulcusbildung (ASS); Rofecoxib vom Markt genommen wegen erhöhter Herz-Kreislauferkrankungen; Generelle Immunsuppression Gefahr opportunistischer Infektionen; Bildung von Proteinaddukten / Neoantigenen (Diclofenac) Zytostatika und Immunsuppressiva Zytostatika: • Generelle, unspezifische Immunsuppression durch: - Cyclophosphamide (DNA-Vernetzter) - Methotrexat (Purinsynthesehemmer) - Azathioprin (Purinsynthesehemmer) - Mycophenolat-mofetil (Purinsynthesehemmer) • Indikationen vor allem als genereller Wachstumshemmer • Nebenwirkungen erheblich Glucocorticoide Zytostatika Zytostatika und Immunsuppressiva Goldverbindungen: • Altertum: Tuberkulose, Lepra, Syphilis • Heute: ‚Organogoldverbindungen‘: Aurothiomalat (MW: 368), Auranofin (MW: 679) und Aurothioglukose (MW: 392) vor allem zur Therapie von rheumatoider Arthritis (DMARD: disease modifying antirheumatic drug vgl. MTX, Azathioprine, Etanercept, Infliximab) • Wirkmechanismen vielfältig: Hemmung der Phagozyten durch Anreicherung in Lysosomen, Hemmung der Chemotaxis von Granulozyten, Komplementhemmung, Anti-mitochondriale Wirkung Apoptose • Nebenwirkungen in 30% chronisch behandelter Patienten: Goldablagerungen in einer Vielzahl von Organen / Geweben; Stomatitis und Enterokolitis, Lebernekrosen, Proteinurie und Goldnephropathie, Lungenfibrose, Neuropathien (Gold-Enzephalopathie), Konjunktivitis (korneale Goldablagerungen), Granulozytopenie, allergische oder toxische Dermatitis (Pigmentatio aurosa) Zytostatika und Immunsuppressiva Antibiotika: Sirolimus (Rapamycin), Everolimus, Tacrolimus (FK506): • Isoliert aus Streptomyces Bakterien (Pilzähnlich, Sporen und Hyphenbildend) • Streptomyces Bakterienstamm (Osterinseln) Rapamycin erstmals gefunden auf Rapa Nui Zytostatika und Immunsuppressiva Cyclosporin A • Isoliert aus Schlauchpilzen Tolypocladum inflatum und Cylindrocarpon lucidum • Zyklisches nicht-ribosomales Peptid (11 Aminosäuren) hergestellt durch die Cyclosporin-Synthetase • Anwendung vor allen bei zur Verhinderung der Transplantsabstossung, Psoriasis, Neurodermitis • Cyclosporin wird durch CYP3A4 metabolisiert Inhibition des Abbaus durch andere CYP3A4 substrate: - Verapamil (Calciumkanalblocker bei Angina pectoris, Bluthochdruck) - Erythromycin (Streptomyces Antibiotikum) - Sildenafil (Viagra) - Grapefruitsaft (Naringin, Bergamottin, Dihydoxybergamottin) Zytostatika und Immunsuppressiva Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus: • Interferieren mit der Synthese des T Zell-Wachstumsfaktors IL-2 oder der intrazellulären IL-2-Signal-transduktion Sirolimus (Rapamycin) Everolimus Cyclosporin TOR (targets of rapamycin) Calcineurin Tacrolimus Hemmung der IL-2 Sythese Hemmung der Zellproliferation Zytostatika und Immunsuppressiva Cyclosporin, Tacrolimus (FK506), Sirolimus (Rapamycin), Everolimus • Milde Immunsuppressiva - Hemmen gezielt IL-2-vermittelte Immunreaktionen - Lymphopenie - Keine generelle Immunsuppression - Nicht myelotoxisch Knochenmarkstransplantationen - Dosisabhängige Nierenschädigung, Störung der Leberfunktion • Hauptsächlich metabolisiert durch Cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) mögliche unerwünschte Interaktionen mit CYP3A4-Hemmern oder – Induktoren IL-2-Hemmer Zytostatika und Immunsuppressiva Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva: • Gezielte Hemmung von ‚pro-inflammatorischen‘ Faktoren • Gezielte Inaktivierung von autoaggressiven Zellen • Induzierte Apoptose von autoaggressiven Zellen • Gezielte Aktivierung von ‚anti-inflammatorischen‘ Faktoren • Gezielte Aktivierung von regulatorischen Zellen • Hemmung der Zellmigration • Hemmung von chronischer und/oder akuter Entzündung bei Autoimmunerkrankungen und Transplatationen Zytostatika und Immunsuppressiva Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva: • Monoklonale Antikörper • Rekombinante Entzündungsfaktoren / Rezeptoren • Multivalente Fusionsproteine mit höherer Avidität • Orale / Nasale Toleranzinduzierung Zytostatika und Immunsuppressiva Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva: • Muromonab-CD3 (=Orthoclone® OKT3) (Maus anti-CD3 Ak) Depletion von CD3+ Zellen (T-Zellen) Organtransplantationen • Basiliximab (chimärer Maus-Mensch anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen • Daclizumab (=Zenapax®) (humanisierter Maus anti-CD25 Ak) IL-2R (CD25) Organtransplantationen • Efalizumab, Natalizumab Adhesionsproteine (humanisierte Maus Ak) Binden an • Omalizumab (humanisierter Maus anti-IgE Ak) Asthma • Infliximab (=Remicade®) (chimärer Maus-Mensch anti-TNFα Ak) RA, Morbus Crohn • Certolizumab (pegyliertes, humanisiertes Fab; anti-TNFα Ak) RA • Etanercept Bechterew (=Enbrel®) (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) RA, Morbus • (Lenercept (TNFR55-IgG1 Fusionsprotein) RA, Sepsis) • Anakinra (IL-1ra, IL-1 Rezeptorantagonist) RA Zytostatika und Immunsuppressiva Anti-CD3 (TcR) Anti-IL-2R (CD25) Anti-TNFα RA IFNs MS Anti-CD20 Lymphoma Zytostatika und Immunsuppressiva Basiliximab Muromonab-CD3 Daclizumab Sirolimus / Rapamycin (Everolimus) Cyclosporin TOR (targets of rapamycin) Calcineurin Tacrolimus Hemmung der IL-2 Sythese Hemmung der Zellproliferation Zytostatika und Immunsuppressiva Antikörper und ‚Biologicals‘ Rekombinante Immunsuppressiva: • Wirkspektrum: Schlüsselstellen der Immunpathogenese (RA TNFα) • Wirksamkeit (ACR20/50/70): Placebo: Methotrexat (MTX): Ethanercept: Ethanercept + MTX: Infliximab + MTX: ~20% 17% 71% 59% 42% ~5% 8% 39% 40% 21% ~1% 2% 15% 15% 10% • Allgemeine Nebenwirkungen: Moderate Immunsuppression • Nachteile: Aufwendige Produktion und Qualitätskontrolle, Kosten (Infliximab: 20.940 Euro / 1. Jahr; Ethanercept: 27.917 Euro / 1.Jahr) Spezifische Antikörper Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Rheumatoide Arthritis: Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Rheumatoide Arthritis: Pharmazie in unserer Zeit 2005; Vol34(4), 304-312 Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Rheumatoide Arthritis: • Basistherapie: Unspezifische Immunsuppression mit Methotrexat • Schlüsselmolekül: TNFα Anti-TNFα Therapie: Infliximab (antiTNFα Antikörper), Ethanercept (TNFR75-IgG1 Fusionsprotein) Perpetuation: Entzündung Autoaggressivität Destruktion: Pannusbildung Korpelabbau Knochenabbau Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Rheumatoide Arthritis: Etanercept (=Enbrel(R)) TNFR75-IgG1 Fusionprotein • Rekombinant hergestellt (CHO-Zellen) • Fusion von TNFR75 (Mensch) und IgG1-Fc (Mensch) Aminosäurensequenz zu 100% Mensch • Trotzdem werden anti-TNFR75-IgG1 Antikörper gebildet • Schnellere Elimination Höhere Dosierung nötig um denselben Effekt zu erreichen Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Rheumatoide Arthritis: Vergleich: Ethanercept (TNFR75-IgG1) vs. Lenercept (TNFR55-IgG1) Indikation: RA Septischer Schock Morbus Bechterew RA Septischer Schock Multiple Sclerosis Bindungskonstante (Affinität): Kd=0.10 nM Kd=0.12 nM 7 min 8 Std Verteilung Elimination ~1/3 höhere Sterblichkeitsrate ~1/3 tiefere Sterblichkeitrate T1/2 Komplex (TNFα-TNFR-IgG1): Auswirkungen: Klinische Studien Septischer Schock Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper: Klinische Studie (Phase I) mit einem superagonistischen Anti-CD28 Antikörper an gesunden Probanden (TeGenero Immunotherapeutics 2006) • Preklinische Studien: TGN1412 stimuliert regulatorische T Zellen Immunsuppression CD28 und aktiviert • Unerwartete Ergebnisse der Phase I Studie: Systemic inflammatory response syndrome (SIRS) / ‚Zytokin-Sturm‘ • 90 min nach TGN1412-Gabe (iv) hatten alle 6 Probanden eine systemische Entzündung, massive Expression von Zytokinen (starke Kopfund Muskelschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen, Erythema, Vasodilatation, Hypotonie, Tachycardia) ‚Zytokin-Sturm‘ • 12-15 Std: Zelluläre Infiltration der Lunge (Lungenschädigung und Atemnot), Nierenversagen, Leberschädigung, intravaskuläre Koagulation, Lymphopenie, Monozytopenie Multiorganversagen, Kreislaufkollaps, Koma • Behandlung mit Immunsuppressiva: Prednisolon, Daclizumab (Anti-IL-2 Antikörper), Ranitidin (Antihistaminikum) Probanden überleben; teilweise schweren Folgeschäden (Finger/ Zehenamputationen) Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm: (N Engl J Med (2006) 355:1018) Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel TGN1412 – Anti-CD28 Antikörper / Zytokin-Sturm Mögliche Gründe für den Fehlschlag: • Labortiere (Mäuse, Makaken) werden in keimfreier Umgebung gehalten wenig ‚Memory T Zellen‘ welche durch den CD28 Superagonisten aktiviert werden können • Anti-humanCD28 Antikörper haben eine niedrigere Affinität zu Maus und MakakenCD28 schwächere Stimulierung der T Zellen im Mausund im Affenmodell Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Typ 1 Diabetes: Anti-Inselzell Antikörper Langerhans’sche Insel Insulin Infiltration autoaggressiver Zellen Prediabetische Phase Klinische T1D (Erhöhte BG) β-Zellen Masse / Insulinproduktion Genetische Prädisposition Umweltfaktoren Monate - Jahre Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Typ 1 Diabetes: Therapie mit Anti-CD3 Antikörper (humanisiert, nicht mitogen, Fcmutiert); i.v. an 6 aufeinander folgenden Tagen (erste Dosis 24 mg, folgende 6 mg) Zytostatika und Immunsuppressiva Beispiel Typ 1 Diabetes: T-Zell Depletion durch anti-CD3 Therapie öffnet Fenster für eine gezielte Induktion / Expansion von Antigen-spezifischen, regulatorischen T-Zellen (Tregs) Typ 1 Diabetes β-Zell-Zerstörung Keine Behandlung Anti-CD3 alleine Inselzell Antigene Kombinationatherapie: Anti-CD3 + ‘nasale Antigene’ 1 to 2 Jahre Zeit Zytostatika und Immunsuppressiva Kombinationstherapie von Mäusen mit Anti-CD3-Ak + nasalem InselzellAntigen Isolation von Tregs Transfer von Tregs in T1D-Mäuse 50% Protection 16% Protection Zytostatika und Immunsuppressiva Glucocorticoide IL-2-Hemmer Zytostatika Spezifische Antikörper Spezifische regulatorsiche T-Zellen Wachstumshemmung Proliferierende Zellen Immunzellen Gruppen von Immunzellen Antigenspezifische Immunzellen Nebenwirkungen Zytostatika und Immunsuppressiva Regulatorische Mechanismen (Tregs, Zytokine) Destruktive Mechanismen (Aggressive T Zellen, Zytokine) Autoimmunkrankheiten Immunsuppression Regulatorische Mechanismen (Tregs, Zytokine) Destruktive Mechanismen (Aggressive T Zellen, Zytokine) Tumorerkrankungen Tumortherapie Zytostatika und Immunsuppressiva Ziele der Vorlesung: • Was ist die Strategie in der Bekämpfung von Tumoren und Autoimmunerkrankungen? Unterscheidung zwischen Tumorzellen / autoaggressiven Zellen und ‚normalen‘ Zellen; Versuch die Proliferation spezifisch zu hemmen und die Nebenwirkungen zu minimieren • Welche Klassen von Zytostatika und Immunsuppressiva gibt es? • Wie wirken Zytostatika und Immunsuppressiva? • Welche Nebenwirkungen können entstehen durch die Wirkungsweise dieser Medikamente? Unspezifische ‚Breitband‘-Proliferationshemmer (z.B. Methotrexat, Cyclophosphamid) bis zu hochentwickelten, spezifischen Wirkstoffen (z.B. Biologicals, Treg-Induktoren)
