Cobalamin-Enzyme des Menschen

Cobalamin-Enzyme des Menschen
Enzym
Kofaktor
(prosthetische
Gruppe)
Zelluläre
Lokalisation
Biochemische
Reaktionen
Methionin-Synthase
(5-Methyl-Tetrahydrofolat-HomocysteinMethyltransferase)
Methylcobalamin
Methylmalonyl-CoA-Mutase
(L-Methylmalonyl-CoA-Succinyl-CoA-Mutase)
Zytoplasma
Mitochondrien
Methylierung von Homocystein (Hcy) zu
Methionin:
2 Schritte (nukleophile Substitutionen)
Isomerisierung von Methylmalonyl-CoA zu
Succiniyl-CoA:
3+
Das Enzym reduziert das Co seines Kofaktors 5‘2+
Desoxy-Adenosylcobalamin zu Co , indem es die
Elektronenpaarbindung zwischen der 5‘-CH2-Gruppe
3+
und Co homolytisch spaltet. Dabei entsteht aus der
5‘-Methylgruppe des 5‘-Desoxy-Adenosylcobalamins
ein Radikal (ein ungebundenes Elektron).
Das Radikal entzieht der Methylgruppe des MethylMalonyl-CoA ein Wasserstoffatom (mit seinem
Elektron). Das führt zur Bildung eines Methyl-MalonylCoA-Radikals. Die CO-S-CoA-Gruppe und das
ungepaarte Elektron tauschen dann ihre Position.
Damit ist die CO-S-CoA an die Methylgruppe des
Moleküls gebunden und ein Succinyl-CoA-Radikal
entstanden. Dessen ungepaartes Elektron entzieht
der 5‘-Methylgruppe des 5‘-DesoxyAdenosylcobalamins ein Wasserstoffatom (mit
seinem Elektron), woraufhin wieder ein 5’-Desoxy2+
Adenosylradikal entsteht. Das entzieht dem Co ein
3+
Elektron, so dass wieder Co entsteht. Damit kann
der Zyklus von vorn beginnen. Der gesamte Prozess
wird von einer „Chaperone“, also einer GTPase,
(„Chaperone“) „betreut“. Die GTP-Hydrolyse liefert
auch die Energie für die Redaktionen
Das 5‘-Desoxy-Adenosylcobalamin-Radikal verliert
gelegentlich den 5‘-Desoxy-Adenosylrest. Die Mutase
2+
mit Co -Cobalamin ist dann inaktiv. Sie kann wieder
2+
reaktiviert werden, indem das Co -Cobalamin aus
dem Enzym entfernt wird. Auch dies wird von o. g.
GTPase gesteuert.
Anschließend wird von der Adenosyltransferase neu
3+
synthetisiertes 5‘-Desoxy-Co Adenosylcobalamin in
das Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase eingebaut.
Die Adenosyltransferase katalysiert die Synthese des
Kofaktors 5‘-Desoxy-Adenosylcobalamin und den
Einbau in das Enzym in Kooperation mit der o. g.
GTPase.
Fettstoffwechsel
3+
1. Die Bindung zwischen Co und der
Methylgruppe, des Methylcobalamins wird
hetereolytisch gespalten (beide Elektronen
3+
werden dem Cobalt zugeordnet, Co wird also zu
+
Co reduziert. Das Prinzip ist ein nukleophiler
Angriff des Homocystein-Thiolats (–S ) auf die an
Cobalt gebundene Methylgruppe.
+
2. Reduktive Methylierung des Co mit der
Methylgruppe des mit 5-Methyl-Tetrahydrofolats.
+
3+
Dabei wird das Co wieder zu Co oxidiert. Damit
ist die Methioninsynthase wieder bereit für die
Methylierung von Homocystein. Tetrahydrofolat
wird in den Folatstoffwechsel zurückgeführt
+
Regeneration
des Kofaktors
Co des Cobalamins, das nach der Synthese des
Methionins vorliegt, ist oxidationsempfindlich und
2+
oxidiert spontan zu Cobalt . Das Enzym
Methioninsynthase-Reduktase reduziert das
2+
Cobalt des Cobalamins mit Hilfe von NADPH
+
und S-Adenosyl-Methionin, wobei Co -Cobalamin
und S-Adenosyl-Homocystein entstehen
Bedeutung
C1-Stoffwechsel und Biosynthesen
Synthese von Methionin
als Aminosäure für Proteinsynthese und zum
Abbau von Homocystein

als Substrat für die Synthese von S-AdenosylMethionin (SAM; Kosubstrat für
Methyltransferasen)

Rückführung von Tetrahydrofolat (THF) zur
Biosynthese der Folate:

N-10-Formyl-THF (Purin-Nukleosid-Synthese)

5,10-Methylen-THF (Thymidinsynthese und 5Methyl-THF-Synthese)

5‘-Desoxy-Adenosylcobalamin (AdoCbl)
Umwandlung des Endprodukts Propionyl-CoA aus der
Metabolisierung von Fettsäuren mit ungerader Anzahl
von C-Atomen zu Succinyl-CoA
Abbau des verzweigten Kohlenstoffgerüsts der
lipophilen Aminosäuren Valin, Leucin und Isoleucin zu
Succinyl-CoA.
Biosynthesen und Energiegewinnung ausgehend
vom Zitratzyklus:
Zulieferung von Succinyl-CoA an den Zitratzyklus
(anaplerotische Reaktion)