ZIKA-VIRUS und Schwangerschaft

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ZIKA-VIRUS und Schwangerschaft
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CDC PHIL
Rainer Bald ([email protected])
Martin Enders ([email protected])
Zika-Virus (Zika)
Einzelstrang-RNA Virus mit Hülle
• Familie Flaviviridae
• Nahe Verwandtschaft zu Denguevirus
• Übertragung: Primär durch den Stich von
infizierten Moskitos der Gattung Aedes
•
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Sirohi D Science 2016
Ae. aegypti = Hauptüberträger
Ae. albopictus
• 1947 erstmals in Rhesusaffen nachgewiesen (Zika Forest/Uganda)
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–
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CDC PHIL
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(Ausnahme: Costa Rica, Puerto Rico)
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USA (Stand Sep 2016):
• seit Juli 2016 autochthone
Fälle in Florida
(43 laborbestätigt)
• 2920 reiseassoziiert
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Fallzahlen
Brasilien
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Jan
Ver
mu
tet
eF
älle
Be
stä
tigt
eF
älle
Kalenderwoche2016
Juli
www.floridahealth.gov
Brasilien KW 1–26: 166.000
vermutete und bestätigte Fälle
• Sep 2016: in ganz Mittel-/
Südamerika incl. Karibik
Fallzahlen rückläufig
PAHO,EpidUpdate07/2016
Epidemiologische Situation
M.Enders,Leonberg21.09.2016
Wo gibt es Zika? http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/zika_virus_infection
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Ländermitaktiver,sporadischer
bzw.frühererZika-VirusTransmission
Anzahl der Zika-Fälle in Deutschland
•
RKI FAQ, Stand: 07.09.2016
•
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Seit Oktober 2015 sind in Deutschland über 150 Zika-VirusInfektionen bei Reiserückkehrern diagnostiziert worden. In einem Fall wurde eine sexuelle Übertragung des Zika-Virus
beobachtet. r
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Seit 1. Mai 2016 besteht eine Meldepflicht für Labore (§ 7 IfSG)
für den direkten/indirekten Nachweis von Zika-Virus n
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(IfSGMeLDAnpV § 2: „Die Meldepflicht nach § 7 Absatz 1 Satz 1 des Infektionsschutzgesetzes wird ausgedehnt auf den
direkten oder indirekten Nachweis von Chikungunya-Virus, Dengue-Virus, West-Nil-Virus, Zika-Virus und sonstigen Arboviren,
soweit der Nachweis auf eine akute Infektion hinweist.“)
Zika – weitere Übertragungswege:
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•
Mutter-Kind (intrauterin, perinatal)
•
Sexuell (vaginal, anal, oral, „sex toys“)
•
Bluttransfusion
•
Möglich, nicht gesichert: Speichel, Muttermilch,
Organtransplantation
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Zika: Sexuelle Übertragung
•
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Bei symptomatischen und asymptomatischen Indexpatenten
•
Mann ➠ Frau, Mann ➠ Mann; Frau ➠ Mann
•
Im Sperma ist infektiöses Virus (Zellkultur) bis 24 Tage
nachweisbar; ZIKV-RNA (PCR) bis 6 Mon., aber die Infektiösität
ist unklar
•
Im Vaginalsekret ZIKV- RNA bis 11 Tage nachweisbar
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1 Fallbericht; Prisant Lancet 07/2016
•
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1 Fallbericht mit sexueller Übertragung (Mann ➠ Frau) 4–6 Wo
nach Symptombeginn beim Indexpatient
Turmel JM, Lancet 2016
Infektionsverlauf
Kontakt
←3–12d→
Symptome AK
Erreger
(Dauer ca. 7 d)
Blut:
Abca.2d
Urin:
Abca.2d
Sperma:
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Ab?
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IgM:
0
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bis10Wo.
bis3Mon.
PCRbis6Mon.
Ab3–7d kannMonatepersistieren
(95%14TagenachInfektionpositiv)
7
14d
1
2
3
4
5
6Mon.
Zika: Symptome
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•
Ca. 60–80 % der Fälle verlaufen asymptomatisch!
•
Häufige Symptome:
•
•
Makulpapulöses Exanthem
•
Gelenkschmerzen
•
Fieber
•
nichteitrige Konjunktivitis
•
Kopf-, Muskelschmerzen
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Neurologische Komplikationen
•
Guillain-Barre Syndrom (Inzidenz 0,1 %?)
•
Meningoenzephalitis, Myelitis, Enzephalopathie
BrasilPNEJM04/2016
Zika-Virus Infektion in Schwangerschaft
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• Zeitlich/räumlicher Zusammenhang
zwischen Zika-Virusepidemie und
Häufung der kongenitalen
Anomalien
• Pränatale Transmission bei Feten
mit entsprechenden Auffälligkeiten
labordiagnostisch bestätigt
(Erregernachweis im ZNS und
Fruchtwasser)
• In vivo und in vitro Studien zeigen
Neuropathogenität von Zika-Viren
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Coyne CB Nat Rev 2016
Verlauf in Schwangerschaft nicht schwerer als außerhalb
• Kausaler Zusammenhang mit kongenitalen Anomalien gilt als
gesichert
•
Daten zur intrauterinen Übertragung
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•
20 Fallberichte (Stand Literatur-Recherche 8/2016)
•
Zika-Virus RNA meist in fetalem Gehirn, Fruchtwasser und
Plazenta nachweisbar (einzelne pos. Befunde in fetalen Organen,
Nabelschnurblut)
•
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In verschiedenen Fällen isolierter Zika-Virus Nachweis im
ZNS
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•
Häufigkeit der Transmission bei akuter Zika-Virus Infektion
unbekannt
•
In USA + Südamerika wurde 06/2016 eine prospektive
„multicountry“ Studie (ZIP) zur Ermittlung der intrauterinen
Transmissions- und Schädigungsrate initiiert (Einschluss von
10.000 Schwangeren geplant), clinicaltrials.gov; NCT02856984
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„Kongenitales Zika-Syndrom“
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ZNS-Auffälligkeiten
•
Mikrozephalie
•
Intrazerebrale Kalzifikationen, Ventrikulomegalie
•
Entwicklungsstörung: Fehlen von Corpus callosum und/oder
Vermis cerebelli
•
Hydranzephalie, Hydrozephalus, Mikrogyrie
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Auge
• Mikrophtalmie, Katarakt,
• intraokulare Kalzifikationen
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Arthrogryposis multiplex congenita
Spontanabort, (Todgeburt?)
Langzeitfolgen? (Hördefekte etc.)
MartinesR,Lancet06/2016
20 Fälle mit gesicherter intrauteriner Transmission)
Zika: ZNS-Befunde im Ultraschall – Fall 1
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Olivier Melo AS, USOG 01/2016
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(a)
CerebralcalcificaDons
withfailureof
visualizaDonofanormal
vermis(largearrow).
Calcifica`ons…inthe
brainparenchyma(small
arrow).
(b)
Dysgenesisofthecorpus
callosum(smallarrow)
andvermis(largearrow).
(c)
Wideinterhemispheric
fissure(largearrow)due
tobrainatrophyand
bilateralparenchyma`c
coarsecalcificaDons
(smallarrows).
Zika: ZNS-Befunde im Ultraschall – Fall 2
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Olivier Melo AS, USOG 01/2016
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(a)
Severeasymmetric
ventriculomegalywith
cys`cforma`on(arrow)
(b)
Posteriorhorn(LV)is
dilated.CalcificaDonsin
thefourthventricle
(arrows).
(c)
Thethalamusisabsent
(arrow)andthe
brainstemandponsare
difficulttovisualize
(sagidalview).
(d)
CalcificaDonsinboth
eyes(arrows).
Fetale ZNS-Auffälligkeiten im US
•
•
Mikrozephalie:
•
spätes Zeichen (26–33 SSW)
•
meist in Zusammenhang mit anderen Auffälligkeiten
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Ventrikulomegalie (bei zerebraler Atrophie):
•
•
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häufig asymmetrisch, einseitig
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Verkalkungen:
•
Subkortikal/Parenchym (seltener periventrikulär)
•
Mittelhirn, Basalganglien, Hirnstamm, Kleinhirn
Zeit zwischen mütterlicher Infektion und Nachweis der fetalen Anomalien
Exanthem in SSW 13 (Mlakar J NEJM 03/2016)
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kein US zwischen SSW 20 u. 29
•
SSW 20: Ultraschall o.p.B
•
SSW 29: „erste Anzeichen“ fetaler Anomalien
•
SSW 32: IUGR, multiple Kalzifikationen, KU < 2.Perz. u.a.
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Exanthem in SSW 18 (Calvet G Lancet 06/2016)
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•
SSW 16: Ultraschall o.p.B.
•
SSW 21: Mikrozephalie
kein US zwischen SSW 16 u. 21
Schädigungsrate?
•
Cauchemez S Lancet 2016; Johansson MA NEJM 2016
•
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20 % der Fälle mit definitiver oder sehr wahrscheinlicher
kongenitaler Zika-Virus-Infektion haben keine Mikrozephalie r
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Franca G Lancet 08/2016
•
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Risiko für Mikrozephalie (!) nach Infektion im 1. Trimenon wird
auf 1 % bis 13 % geschätzt (Normalrisiko: 0,02 %) n
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Es gibt einzelne Hinweise darauf, dass auch eine Zika-Virus
Infektion im 3.Trimenon zu ZNS-Schädigungen (bei normalem
Kopfumfang) oder zu Totgeburt führen kann
Franca G Lancet 08/2016; Brasil P NEJM 03/2016
Prospektive Studie: Symptomatische Zika-VirusInfektion in Schwangerschaft (Brasil P NEJM 03/2016)
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88 Schwangere mit Ausschlag (09/2015–02/2016) aus Rio de Janeiro und
Umgebung
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16 ZIKV-RNA neg. (SSW 20–36) ➠16x US, davon alle unauffällig
• 72 ZIKV-RNA pos. (SSW 17–36)
• 2x Abort im 1. Trimenon;
• 42/70 (60%) mit Ultraschall
• 12/42 (29%) US auffällig
•
•
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Intrauterine Transmission wurde in keinem Fall virologisch untersucht.
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US-Auffälligkeiten in Abhängigkeit vom GA der Infektion
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Brasil P NEJM 03/2016
3. Trim
2. Trim
1. Trim
Outcome der12 Fälle mit auffälligem US
Weitere Übertragungswege: Mutter ➠
•
Intrapartum möglich
•
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Kind 1 asymptomatisch, Kind 2: diffuses Exanthem am 3. LT.
Besnard M Eurosurveillance 4/2016
Stillen ?
•
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Bisher 2 Fallberichte mit mütterlicher Symptomatik um
Geburt und positivem ZIKV-RNA-Nachweis im kindlichen
Serum am 1. bzw 4. LT.
•
•
Kind
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Bisher kein Hinweis auf eine Übertragung durch Muttermilch
(trotz positiver ZIKV-RT-PCR und -Zellkultur in Muttermilch)
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Diagnose /Management
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Zika-Virus-Diagnostik: Methoden
Erregernachweis
•
RT-PCR (Zika-Virus-RNA)
•
Zellkultur, z. B. Verozellen (infektiöses Virus)
Antikörpernachweis
•
IIFT = Indirekter Immunfluoreszenztest (IgG, IgM)
•
•
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Antigen: Vollvirus; Hohe Kreuzreaktivität mit anderen
Flaviviren
EIA = Enzymimmunoassay (IgG, IgM)
•
•
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Rekomb. Antigen (NS1) ➠
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weniger kreuzreaktiv
NT = Neutralisationstest (neutralisierende AK);
•
Goldstandard
•
Antigen: Natives Vollvirus; Keine vollständige Kreuzneutralisation gegen andere Flaviviren
Wichtige Angaben für die Diagnostik
Sorgfältige Anamnese !
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•
Reiseland/-dauer
•
Impfanamnese (Gelbfieber, FSME, JE)
•
Frühere Reisen (Dengue...)
•
Schwangerschaftswoche und Ultraschallbefunde
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Diagnostik in der Schwangerschaft: Wen testen ?
Bernhard-Nocht-Institut für Tropenmedizin
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BNIT
•
Schwangereund/oderGeschlechtspartnermitAufenthaltin
Epidemiegebietindenletzten3Wochen
WHO
•
SymptomeeinerZika-VirusInfektionwährendoder<2Wochen
nachRückkehrausGebietmitaktiverZika-Virus-Transmission
KEINTestasymptomatischerSchwangerermitExposition,
sondernRoutineMutterschaftsvorsorgemitUS-Kontrollen
(02/2016)
(09/2016)
•
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Centers for Disease Control and Prevention
CDC
(07/2016)
DGGG
(05/2016)
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•
Schwangereund/oderGeschlechtspartnermitAufenthaltin
Epidemiegebietindenletzten12Wochen;(ggf.auch>12Wo.)
•
SchwangeremitExpositionzuZikavirus(ohnezeitliche
Einschränkung)
DGGG
05/2016
Wann,was
testen?
PCRaus
EDTA-Blut
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B
Diagnostik bei Neugeborenen mit V. a. Zika-Virus-Infektion (auch nach Abbruch!)
•
Erregernachweis mittels RT-PCR
•
•
In NSB/peripherem Blut, Urin, ggf. Plazenta
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AK-Nachweis (IgG-/IgM, ggf. neutralisierende Ak)
•
•
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in NSB/peripherem Blut
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Liquordiagnostik bei neurologischen Auffälligkeiten
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•
RT-PCR
•
IgG-/IgM-AK
Baud D Lancet 2016; Fleming-Dutra MMWR 2016
Diagnostik – Was gilt es zu bedenken?
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B
•
Individuelles Risiko einer Zika-Virus Infektion in der Schwangerschaft
ist unklar (Transmissions-/Schädigungsrate ?)
•
Bei nachgewiesener Infektion keine gesicherten Interventionsmöglichkeiten/Therapie (ggf. Schwangerschaftsabbruch)
•
Die zur Verfügung stehenden Teste eignen sich (sehr) gut zur
Abklärung einer akuten Infektion
•
Diagnostische Genauigkeit bei länger zurückliegenden Infektionen
(Wochen bis Monate) nur bedingt evaluiert
•
Aussagekraft des US und der Diagnostik aus Fruchtwasser unklar –
insbesondere der negative Vorhersagewert
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Prävention / Expositionsprophylaxe
Beratung von Schwangeren:
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B
•
CDC: Bei jedem „prenatal visit“ Anamnese bzgl. Zika-Virus-Kontakt erheben!
Centers for Disease Control and Prevention
•
Keine Reise in Risikogebiete
•
Falls unvermeidlich ➠ Konsequenter Mückenschutz (Kleidung, Repellentien)
•
Sexualpartner nach Reise in Risikogebiet ➠ Abstinenz bzw. Kondomgebrauch für gesamte
Schwangerschaft
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WHO, Stand 6.9.2016
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Prävention / Expositionsprophylaxe
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B
Beratung von Reiserückkehrern (männlich, weiblich) aus
Gebieten mit aktiver ZIKV-Transmission
•
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WHO, Stand 6.9.2016
•
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Safer sex oder Abstinenz für 6 Monate (unabhängig von
Kinderwunsch)
Alternativ: Zika-Virus-Diagnostik direkt nach Rückkehr mit Kontrolle
nach ca. 4 Wo. bzw. nur Diagnostik 4 Wo. nach Rückkehr ➠ Nach „Ausschluss“ einer akut/kürzlichen Infektion kann
auf 6 Monate Abstinenz/Kondomgebrauch verzichtet werden
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Zika-Virus in Deutschland?
Kompetente Moskitos ?
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•
Ae. aegypti (Gelbfiebermücke)
kommt in D nicht vor
•
Ae. albopictus (Tigermücke)
in D vereinzelt nachgewiesen
(Heidelberg, Freiburg, Jena); Übertragungseffizienz unklar;
r
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Kapazität der Moskitos?
•
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Bevorzugter Wirt (Ae. albopictus: Tiere), Häufigkeit der
Blutmahlzeit pro Zyklus der Eierproduktion (Ae. albopictus: 1x)
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Umgebungsbedingungen:
•
günstiges Klima (Überwinterung), hohe Bevölkerungsdichte,
urbane Moskitopopulation, u.a.
Expositionsprophylaxe mal anders herum (FAQ, RKI Stand 7.9.2016)
d
la
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Reisende aus Freiburg, Heidelberg und Jena:
•
Dort kommen nachweislich Populationen der Asiatischen
Tigermücke (Aedes albopictus) vor, die das Virus möglicherweise
verbreiten können (Stand: 01. 08. 2016)
•
Reisenden, die dorthin zurückkehren, empfiehlt das ECDC, sich
noch 3 Wochen lang vor Mückenstichen zu schützen (z.B. durch
lange, helle Kleidung, Insektenschutzmittel, Insektengitter an
Fenstern, Schlafen unter dem Moskitonetz), um eine Übertragung
des Virus auf die Mücken zu verhindern. Dies gilt unabhängig
davon, ob sich die Reiserückkehrer krank fühlen.
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