Eine Analyse der chirurgischen Therapie und Prognose von 69

Aus der Klinik für
Plastische Chirurgie und Schwerbrandverletzte,
Handchirurgie – Zentrum
Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil
Klinikum der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. med. Marcus Lehnhardt
Eine Analyse der chirurgischen Therapie und Prognose von 69 Patienten
mit Dermatofibrosarcoma protuberans aus zwei Kliniken
Inaugural-Dissertation
zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin
einer
Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Sarah Götz
aus Wriezen
2013
Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla
Referent: Prof. Dr. Stefan Langer
Koreferent: Prof. Dr. Falk Bechara
Tag der Mündlichen Prüfung: 13.11.2014
Inhalt
1.
Einleitung
6
1.1.
Definition des Dermatofibrosarcoma protuberans
6
1.2.
Klinisches Bild und Diagnostik
7
1.3.
Therapiemöglichkeiten und Prognose
11
2.
Zielsetzung der Arbeit
17
3.
Histologie und Pathologie
18
3.1.
Histologische Definition
19
3.2.
Makroskopie
19
3.3.
Mikroskopie und Immunhistochemie
21
3.4.
Klassifikation
25
3.5.
Fibrosarkomatös entartetes Dermatofibrosarcoma protuberans
28
4.
Material und Methoden
30
5.
Ergebnisse
33
5.1. Epidemiologische Daten
33
5.1.1. Geschlechterverhältnis
33
5.1.2. Altersverteilung
33
5.2.
Klinische Daten
34
5.2.1 Auftreten am Körper
34
5.2.2 Bestehen des Tumors vor dem Ersteingriff
36
5.2.3 Tumorgröße
37
5.2.4.Tumorausbreitung in der Tiefe
38
5.2.5. Wundverschluß
39
5.2.6. Grading
40
5.2.7. R Status bei Ersteingriff
40
5.2.8. R Status nach der letzten Resektion
41
5.2.9. Therapieregime
42
5.2.10. Sicherheitsabstände
43
1
5.2.11. Histologie
44
5.2.12. Immunhistochemie
45
5.2.13. Besonderheiten bezüglich der Pathogenese
46
5.2.14. Nachverfolgung der Fälle
47
5.2.15. Rezidive
48
5.2.16. MIB1
50
5.2.17. Vergleich der MIB1 in Abhängigkeit des Gradings
51
5.3.
Ergebnisse der Patientenumfrage
52
5.3.1
Ort der ersten Intervention
52
5.3.2.
Nachsorge
53
5.3.3.
Körperliche Beschwerden nach dem Eingriff
54
5.3.4.
Veränderung im Arbeitsleben
55
5.3.5.
Familienanamnese bezüglich DFSP
55
6. Fallbeschreibungen
57
6.1. Fallbeispiel 1
57
6.2. Fallbeispiel 2
59
6.3. Fallbeispiel 3
61
6.4. Fallbeispiel 4
63
6.5. Fallbeispiel 5
65
7.
Diskussion
68
7.1.
Diskussion der eigenen Daten
68
7.2.
Klassifikation und Grading
72
7.3.
MIB1
74
8.
Zusammenfassung
77
9.
Literaturverzeichnis
79
10. Anhang
Danksagung
Lebenslauf
2
89
Verzeichnis der Abbildungen
Abbildung 1:
DFSP am Unterschenkel im Übergang zum oberen Sprunggelenk ....19
Abbildung 2:
typische Plaque der Schlüsselbeingrube ............................................21
Abbildung 3:
deutliche Immunohistochemische Reaktion mit CD34 ........................23
Abbildung 4:
CD34 gefärbtes DFSP mit typischen storiformen Mustern ..................24
Abbildung 5:
Umfragerücklauf .................................................................................31
Abbildung 6:
Überblick über die Umfragebeantwortung ..........................................32
Abbildung 7:
Verteilung des Geschlechterverhältnisses ..........................................33
Abbildung 8:
Durchschnittsalter der Erstdiagnose ...................................................34
Abbildung 9:
Verteilung des Tumors an den verschiedenen Körperregionen ..........35
Abbildung 10: Bestehen des Tumors vor dem Ersteingriff .........................................36
Abbildung 11: Tumorgröße .......................................................................................37
Abbildung 12: Tumorausbreitung in der Tiefe ...........................................................38
Abbildung 13: Wundverschluss .................................................................................39
Abbildung 14: Verteilung des Gradings .....................................................................40
Abbildung 15: R Status des Ersteingriffes .................................................................41
Abbildung 16: R Status nach letzter Resektion .........................................................42
Abbildung 17: Therapieregime ..................................................................................43
Abbildung 18: Sicherheitsabstände ...........................................................................44
Abbildung 19: Histologischer Befund ........................................................................45
Abbildung 20: Verteilung der Immunhistochemischen Marker ...................................46
Abbildung 21: Besonderheiten bezüglich der Pathogenese ......................................47
Abbildung 22: Nachverfolungszeitraum in Jahren .....................................................48
Abbildung 23: Verteilung der rezidivfreien Patienten gegenüber Patienten mit
Rezidiven ...........................................................................................49
Abbildung 24: Anzahl der Rezidive ...........................................................................50
Abbildung 25: MIB1 % ..............................................................................................51
Abbildung 26: Ort der ersten Intervention..................................................................52
Abbildung 27: Nachsorge erhalten ............................................................................53
Abbildung 28: körperliche Beschwerden nach Abschluss der Behandlung................54
Abbildung 29: Veränderung in Bezug auf das Arbeitsleben ......................................55
Abbildung 30: positive Familienanamnese bezüglich DFSP ......................................56
Abbildung 31: Z.n. Defektdeckung mit ThAP-Lappenplastik ......................................58
Abbildung 32: Befund kurz vor Absetzung mit Präparierung der
Verschiebelappenplastik ....................................................................62
Abbildung 33: Z.n. Spalthautdeckung .......................................................................67
3
Abbildung 34: Z.n. endgültiger Versorgung mit myokutaner Latissiumus dorsi
Lappenplastik .....................................................................................67
4
Verzeichnis der Tabellen
Tabelle 1: Einteilung nach der Tumorgröße ...............................................................25
Tabelle 2: Einteilung der betroffenen Lymphknoten ...................................................26
Tabelle 3: Einteilung der Metastasen .........................................................................26
Tabelle 4: Überblick über die Gradingsysteme...........................................................26
Tabelle 5: UICC Stadien ............................................................................................28
Tabelle 6: Verteilung des Tumors an den verschiedenen Körperregionen .................36
Tabelle 7: Tumorausbreitung in der Tiefe ..................................................................38
Tabelle 8: Wundverschluss ........................................................................................39
Tabelle 9: R Status nach letzter Resektion ................................................................42
Tabelle 10: MIB1% in Abhängigkeit des Gradings .......................................................51
Tabelle 11: Mittelwerte der Nachresektionen bei ambulant und universitär
durchgeführten Erstinterventionen ............................................................53
5
1.
Einleitung
Präambel
Es handelt sich in der vorliegenden Inaugural-Dissertation um eine Arbeit
an zwei universitären Kliniken, der Klinik für Dermatologie unter der
Leitung von Prof. Dr. Altmeyer, sowie der Klinik für Plastische Chirurgie
unter Prof. Dr. Steinau. Beide Kliniken bieten das gesamte Spektrum der
Diagnostik und Therapie in Bezug auf das Dermatofibrosarcoma
protuberans an.
1.1.
Definition des Dermatofibrosarcoma protuberans
Das Dermatofibrosarcoma protuberans, kurz DFSP, ist ein seltener,
ausschließlich in der Haut vorkommender fibroblastischer Tumor. Nach
der WHO-Klassifikation mesenchymaler Tumoren ist er als intermediärer,
lokal aggressiver und selten metastasierender Tumor einzuordnen und
damit in 85-90% niedrig maligne [5, 68]. Erstmals wurde er 1890 von
Taylor als keloidartiger Hauttumor mit hohem Rezidivpotential
umschrieben [64], die Zuordnung als eigene klinische Entität erfolgte 1924
durch die Franzosen Darier und Ferand [13], die Namensgebung ein Jahr
später durch Hoffmann [28].
Mit einem Anteil von <0,1% an den malignen Neoplasien gehört das DFSP
zu den seltenen Tumoren, ist jedoch das häufigste Sarkom der Haut; die
Inzidenz beträgt ca. 0,8-5/100000 Einwohner/Jahr [2]. Das mittlere
Lebensalter bei Diagnosestellung liegt im Mittel bei 40 Jahren, es findet
sich allerdings eine breite Streuung, und auch kongenitale Läsionen sind
bereits beschrieben worden. Je nach Literaturangabe sind Männer etwas
häufiger betroffen (3:2) [52], hält man sich an die Vorgaben der deutschen
Literatur und der Kurzleitlinie, sind Männer und Frauen zu gleichen Teilen
betroffen. Die Mortalitätsrate ist gering [2, 68].
6
Die Ätiologie ist bisher ungeklärt, bisher sind einige wenige Fälle von
DFSP nach Radiatio beschrieben [30].
Molekulargenetische Untersuchungen fanden in den letzten Jahren
spezifische Chromosomen-Translokationen, die vor allem auch als
sogenannte „Ringchromosomen“ beim DFSP in Erscheinung treten
können. Diese genetischen Veränderungen entstehen durch die Fusion
der chromosomalen Regionen 17q22 und 22q13, welche unter anderem
für die α-Kette des Typ 1 Kollagens (COL1A1) kodieren [41, 45, 68]. Diese
Translokation t(17;22) findet sich in ca. 90% der DFSP Fälle [37, 55]. Das
der Nachweis der Translokation nicht in 100% möglich ist, kann eventuell
einen Hinweis darauf geben, dass in diesen Fällen noch andere Gene
beteiligt sind, oder ein verstecktes Rearrangement von COL1A1 oder
PDGFβ stattgefunden hat [33].
Pathophysiologisch kommt es zur Überproduktion des PDGFβ durch das
chimärische COL1A1-PDGFβ-Fusions-Onkogen, da dieses für ein leicht
verändertes Protein mit biologisch sehr ähnlichem Effekt des PDGFβGens codiert. Das COL1A1-PDGFβ-Fusionsprotein (PDGF-BBHomodimer) wird somit hochreguliert – und posttranslationär wieder zu
voll funktionsfähigem PDGFβ prozessiert, welches von den
neoplastischen Zellen wiederum an deren Oberfläche präsentiert wird. Es
kommt anschließend zu PDGFβ-vermittelten Überaktivierung des PDGFRezeptor-β durch die beschriebene auto- und parakrine Überproduktion.
Dieser PDGF-R-β ist eine Protein-Tyrosin Kinase, die als potenter
Wachstumsfaktor agiert. Das Ergebnis der gesteigerten Expression führte
zu der These, dass Inhibitoren des PDGF-R-β, wie Imatinib, eine Rolle in
der Tumorsuppression spielen könnten [39] (s. auch Therapie).
1.2.
Klinisches Bild und Diagnostik
Klinisch findet sich eine durchschnittlich 1-10cm große, derbe, am
darunterliegenden Gewebe fixierte, hautfarbene oder bräunlich-livide,
bläulich bis rosafarbene, flach-erhabene, unregelmäßig konturierte
7
multinodale Plaque oder knotige Erhabenheit [2, 36, 44, 68], die aus
einem knotigen und einem darunterliegenden plattenartigen Anteil besteht
und schmerzlos ist. Die umgebende Haut kann zudem teleangiektatisch
sein [36]. Auch Ulzerationen oder kleine lokale Blutungen können sich
finden [33]. 50-60% der Tumoren finden sich am Körperstamm, 20-30%
an den Extremitäten und 10-15% an Kopf und Hals, in Ausnahmefällen
auch an Händen und Füßen oder der Genitalregion [33, 51].
Auf Grund des meist langsamen Wachstums besteht die Effloreszenz
meist über Jahre und es kommt häufig erst zur späten Vorstellung der
Patienten, oft 3-6 Jahre nach dem Auftreten erster Symptome [32, 36].
Eine sichere klinische Diagnose ist auf Grund des unterschiedlichen
Erscheinungsbildes nicht möglich, zur Sicherung sollte eine
Inzisionsbiopsie durchgeführt werden [68]. Die präoperative Biopsie dient
auch zur weiteren operativen Planung, da die Sicherheitsabstände beim
DFSP teilweise umfassender gewählt werden müssen [51].
Die Tumorausbreitung erfolgt meist intra- und subcutan, kann jedoch an
die tiefe Faszie heranreichen und auch darunterliegende Muskelschichten
oder das Periost mit betreffen. Die Infiltration erfolgt meist durch
asymmetrische Ausläufer, sowohl in horizontaler als auch seltener in
vertikaler Richtung – das ganze Ausmaß des Tumors kann so häufig erst
bei sorgfältigster Palpation, zumeist jedoch präoperativ gar nicht erfasst
werden. Man spricht von einem „Eisbergphänomen“, da der
protuberierende Anteil nur ein Minimum des Gesamttumors ausmacht [2].
Histologisch findet sich eine diffuse Infiltration engmaschig miteinander
verwobener Spindelzellbündel, die in storiformen oder wagenradartigen
Mustern (Cartwheel-Muster) angeordnet sind. Man findet meist zahlreiche
Mitosen, das Wachstum ist diskontinuierlich. Im Anfangsstadium existiert
möglicherweise eine schmale tumorfreie Zone, die Grenzzone, zwischen
der Läsion und der Epidermis [36]. Die Tumorzellen sind normalerweise
CD34 positiv und negativ für S100, CD44 und Faktor XIIIa [9, 38]. CD34
hat sich als wertvoller sensitiver, jedoch unspezifischer Marker für das
8
DFSP und damit in den letzten Jahren als wichtigster Marker für die
sichere Diagnose des DFSP herauskristallisiert und ist in >90% der Fälle
positiv [37, 41, 45]. Die Negativität gegenüber Faktor XIIIa, CD44 und
S100 erleichtert die differentialdiagnostische Abgrenzung zum benignen
Dermatofibrom. Dieses ist zudem im Gegensatz zum DFSP noch positiv
für Stromylecin 3 (ST3) [38]. Besonders die Abgrenzung zu diesem
benignen Tumor fällt häufig schwer, jedoch demarkiert sich dieser meist
besser und verläuft entlang der hypodermischen Septen, während das
DFSP honigwabenförmig und parallel zur Hautoberfläche verläuft [51].
Eine neuere Studie aus dem Jahr 2009 schlägt den monoklonalen
Antikörper gegen Nestin (ein neuroepitheliales Stammzellprotein) als
zusätzlichen immunohistochemischen Marker für das DFSP vor, da in der
Untersuchung eine starke Immunoreaktivität der DFSP gegenüber Nestin
festgestellt wurde, alle Kontrollen der Dermatofibrome jedoch negativ
blieben. Vor allem bei negativer Immunreaktion der Dermatofibrosarcome
auf CD34 könnte Nestin ein sinnvoller Marker werden. Weiterhin könnte
Nestin zur Schnittgrenzenbewertung bei der mikrographischen Chirurgie
verwendet werden [57].
In der aggressiven Variante des fibrosarkomatösen Dermatofibrosarcoma
protuberans (DFSP-FS), welches 10-15% ausmacht [42], und dem
myxoiden DFSP findet sich meist ein Verlust des CD34 [63]. Die Variante
des Bednar-Tumors weist hingegen zum Teil S100 positive dendritische
Zellen auf.
Es sind folgende histologische Varianten beschrieben [2]:
- atrophisches (morphea-artiges) DFSP
- granulazelliges DFSP
- fibrosarkomatöses DFSP (DFSP-FS), welches eine höhere
Metastasierungsrate aufweist und vom Malignitätsgrad bereits als
intermediär eingestuft wird [5]
- myxoides DFSP
- Bednar-Tumor oder pigmentiertes DFSP
- Riesenzellfibroblastom, eine juvenile Variante des DFSP
9
- DFSP mit myoider Differenzierung.
Zum DFSP-FS sei kurz erwähnt, dass es eine höhere Metastasierungsrate
aufweist und vom Malignitätsgrad bereits als intermediär eingestuft wird
[5].
Differentialdiagnostisch kommen in Frage:
Klinisch: kutanes B-Zell-Lymphom, Dermatofibrom, andere Sarkome,
Metastasen, Basalzellkarzinom
Histologisch: Dermatofibrom, Dermatomyofibrom, prognostisch
ungünstiger: pleomorphes Sarkom, Fibrosarkom, maligne fibröse
Histiozytome, plaqueförmiges Neurofibrom, Leiomyosarkom, MPNST,
spindelzelliges malignes Melanom [2, 68].
Eine verbindliche Stadieneinteilung gibt es wie bei allen mesenchymalen
Tumoren bisher nicht. Man kann orientierend allerdings 3 Stadien
unterscheiden [2, 68]:
I nur Primärtumor vorhanden
II lokoregionäre Rezidive
III Fernmetastasierung
Zur Untersuchung vor der Resektion ist das MRT und die Sonographie
sinnvoll, um die Invasion der tiefen Schichten besser abschätzen zu
können, vor allem, wenn Patienten gehäuft unter Rezidiven leiden. Die
Läsionen stellen sich im MRT vor allem als hypodens gegenüber dem
subcutanen Fettgewebe dar. Ein CT bietet sich nur bei Infiltration
knöcherner Strukturen an, und hat sonst nur sehr geringe diagnostische
Aussagekraft. Da es im seltenen Fall der Metastase gehäuft zu
Lungenmetastasen kommt, empfiehlt sich die Durchführung eines
Röntgen-Thorax [66].
10
Die diagnostischen Schritte vor allem im Falle einer Metastasierung sind
dementsprechend in abgebildeter Reihenfolge [6,68]:
- Sonographie des Lokalbefundes
- MRT (ggf. CT)
- Lymphknotensonographie
- Abdomensonographie
- Röntgen-Thorax
1.3.
Therapiemöglichkeiten und Prognose
Therapie
Die Therapie der Wahl ist die ausgedehnte lokale chirurgische Exzision
(wide local exzision, kurz WLE) des Primärtumors mit einem
Sicherheitsabstand, der in der Literatur zwischen 1-5cm angegeben wird.
Laut Korkolis et al (2007 und 2010) bleibt die großzügige Resektion mit
mikroskopisch gesicherten, tumorfreien Exzisionsrändern und
Rekonstruktion der Defekte die Grundbasis der Therapie, mit wenigen bis
keinen beschriebenen Rezidiven [3, 32]. Auch Farma et al (2010) kommen
in ihrer 2 Center Studie zu ähnlichen Ergebnissen, ihre Untersuchung
schloss insgesamt 204 Patienten mit DFSP ein. Der initiale
Resektionsrand betrug 1-2cm, mit der Durchführung weiterer Exzisionen,
falls der R0 Status hierunter nicht erreicht wurde. Der endgültige
Resektionsrand betrug im Mittel 2cm, was in 69% den primären
Verschluss ermöglichte. Insgesamt kam es nur bei 2 Patienten zu einem
Lokalrezidiv (1%), bei einem mittleren Follow-up von 64 Monaten. Durch
diese Studie wird also zudem das Argument der Zusatzmorbidität durch
extreme Resektionsränder entkräftet [16]. Auch andere Autoren berichten
über sehr gute Ergebnisse bei Einhaltung von Sicherheitsabständen von
2,5cm [5, 17]. Es ist jedoch nochmals zu erwähnen, dass sich all diese
Daten auf Exzisionen mit gesichert tumorfreien Rändern beziehen, bei
11
nicht-sicher im Gesunden exzidierten Tumoren sind die
Lokalrezidivquoten wesentlich höher.
Ein weiteres chirurgisches Verfahren ist die mikrographische Chirurgie
(Mohs micrographic surgery, kurz MMS). Hier werden die Schnittränder
des Tumorexzidates lückenlos histologisch dargestellt (3D-Histologie im
Paraffinschnittverfahren) und bei positiven Rändern zentimeterweise
weitere Schichten des noch befallenen Gewebes abgetragen und
aufbereitet, bis negative Schnittränder erreicht werden; so können
Sicherheitsabstände von 1cm ausreichend sein. Die Raten der
Lokalrezidive scheinen generell deutlich besser zu sein als bei der
herkömmlichen Exzision und liegen meist <1,6%, und bieten den
größtmöglichen Erhalt gesunden Gewebes [1, 21, 37]. Paradisi et al
führten neben ihrer Studie (2008) eine umfassende Literaturübersicht
durch, und beschrieben 6/463 Rezidive bei Anwendung von MMS (1,3%)
und 288/1394 bei der Anwendung von ausgedehnter lokaler Exzision
(20,7%) [49].
Allerdings bieten bisher nur wenige Zentren das Verfahren der MMS an,
da eine intraoperative Umsetzung dieses Verfahrens logistisch schwer
durchzuführen ist [39], und zudem zeitaufwendiger (10-25 Minuten zur
Prozessierung einer Schicht, sowie Auswertung dieser) und damit
kostenintensiver ist. Viele Autoren argumentieren aber mit dem besseren
Outcome und der gebesserten Prognose beim MMS-Verfahren [1].
Seit 2001 ist Imatinib, ein oraler Tyrosinkinase-Inhibitor, zu Anfang nur für
die Behandlung von chronisch myeloischer Leukämie, inzwischen auch für
GIST-Tumore und das Dermatofibrosarcoma protuberans zugelassen [20].
Eine Wirksamkeit unter den mesenchymalen Tumoren ist bisher nur für
die aggressive Fibromatose, das DFSP, das Hypereosinophile Syndrom,
Myeloproliferative Störungen und die systemische Mastozytose
beschrieben [26].
Imatinib ist ein selektiver niedrig-molekularer Inhibitor der Tyrosinkinase
ABL und deren verwandter Genprodukte (ARG), KIT, CSF-1 und PDGF-α
12
und ß [26]. Als kompetitives Analogon am PDGFß-Rezeptor unterbricht
Imatinib so den autokrinen, PDGFß-gesteuerten Wachstumsstimulus.
Die im Jahr 2005 veröffentlichte Studie von Mc Arthur und Mitarbeitern
führte zur Zulassung des Arzneistoffes Imatinib (Handelsname Glivec) bei
inoperablen bzw. metastasierten DFSP [39].
2006 wurde zusätzlich der Arzneistoff Sunitinib (Handelsname Sutent) zur
Behandlung von GIST-Tumoren zugelassen, Anwendung soll dieser
Tyrosinkinasehemmer in den Fällen des Versagens von Imatinib finden
[29].
Wichtig für die Wirksamkeit von Imatinib ist der molekulargenetische
Nachweis, zumeist per FISH-Analyse, von t(17;22) in den Spindelzellen.
Mc Arthur beschreibt einen deutlichen Rückgang der Nachweisbarkeit von
t(17; 22) nach Imatinib-Therapie. Ein interessantes und unerwartetes
Nebenergebnis war, dass die generelle PDGFß-Aktivierung beim DFSP
um ein 10faches niedriger war, als bei vergleichbaren GIST-Tumoren. Die
Höhe der Expressionsraten/Aktivierungsraten scheinen also eine
untergeordnete Rolle zu spielen, da es generell zu einem guten
Ansprechen kam. Die Studie empfiehlt weiterhin die Chirurgie als
Standardverfahren, und die Imatinibtherapie im fortgeschrittenen Stadium
als Ergänzung. Das heißt bei inoperablem Setting/fortgeschrittenem
Tumor, bei welchem eine Größenreduktion des Tumors den
Exzisionserfolg verbessert, bzw. Metastasen, welche nicht chirurgisch
angegangen werden können [39, 40]. Andere Studien kommen zu
vergleichbaren Ergebnissen, mit einer Ansprechrate von ca. 50% [26, 33,
53]. In der von den Fallzahlen bisher größten Studie (24 Patienten) von
2010 scheint es im Outcome keinen relevanten Unterschied zwischen der
Dosierung von 800mg/d oder 400mg/d zu geben [53]. Widersprüchliche
Daten geben allerdings als bestes Outcome nur eine partielle Reaktion in
4,5% der untersuchten Fälle an [61].
Auch das DFSP-FS scheint zu reagieren, wenn auch mit verkürzter Zeit
bis zur erneuten Progredienz [53].
13
In der neoadjuvanten Therapie beschreiben unter anderem Kèrob et al bei
einer Untersuchung an 25 Patienten eine Tumorreduktion von
durchschnittlich 20%, was ein erster Hinweis auf den sinnvollen Einsatz im
neoadjuvanten Setting bei primär nicht resektablen Tumoren sein könnte
[23, 31]. Auch die Morbidität, verursacht durch ausgeweitete chirurgische
Eingriffe, könnte dadurch reduziert werden [54].
Auch für die Anwendung von Imatinib bei Kindern gibt es bisher eine
kleine Studie mit positivem Outcome [22].
Zu bedenken sind die hohen Therapiekosten und Nebenwirkungen, wie
Übelkeit, Völlegefühl, periphere Ödeme und Abgeschlagenheit, die jedoch
in der Regel als mild eingestuft werden. Starke toxikologische Reaktionen
sind aber bereits beschrieben worden [39].
Es ist bis jetzt nicht gesichert, ob die Tumorkontinuität bei der
Vorbehandlung durch Imatinib erhalten bleibt, was eine spätere Exzision,
vor allem bei Anwendung des MMS-Verfahrens, da so falsch-negative
Schnittränder entstehen könnten, aber auch bei den radikalen
Exzisionsverfahren, beeinträchtigen könnte. Bisher wurde dies jedoch
nicht beobachtet [23].
Sicherlich ist es Aufgabe in der nächsten Zeit, Daten zur Imatinibtherapie
an einem größeren Patientenkollektiv zu erheben.
Bei primärer Inoperabilität, R1 oder R2 Resektion, oder gehäuftem
Auftreten von Rezidiven, kann auch die Radiatio zum Einsatz kommen, da
das DFSP generell als strahlensensibel eingestuft wird [4]. Das
Zielvolumen sollte den Primärtumor und/oder postoperative Narben mit
einem Sicherheitsabstand von 3-5cm einschließen. Die Gesamtdosis
sollte bei mikroskopischen Tumoren 60 Gy, und 70 Gy bei
makroskopischen Tumoren betragen.
Eine adjuvante Radiatio kann außerdem die Nachresektion in den Fällen
mikroskopisch positiver Schnittränder vermeiden [51], in der Literatur
finden sich wiederholt Daten zu langen rezidivfreien Intervallen nach
14
adjuvanter Radiatio [4, 14, 46] bzw. eine Rezidivfreiheit von >85% [42, 62].
Erfahrungen zur singulären Strahlentherapie gibt es bisher nicht [42].
Prognose
Es existieren unterschiedlichste Angaben zum Auftreten von
Lokalrezidiven in der Literatur, die Angaben schwanken zwischen 10-80%
[51]. Häufig ist die hohe Rezidivrate durch eine mangelhafte
Primärversorgung mit inadäquaten intraoperativen Sicherheitsabständen
verschuldet [32, 51], so liegt laut WHO die Durchschnittsrezidivrate bei
Lokalexzision mit Sicherheitsabständen von 2-3cm bei 18%, bei nur
oberflächlicher oder unzureichend exzidierten Tumoren jedoch bei 43%
[34]. Lymphknotenbefall und Fernmetastasen kommen nur selten vor, die
Häufigkeit wird bisher um 5% angegeben, man kann aber davon
ausgehen, dass sie noch seltener sind und in weniger als 0,5% der Fälle
vorkommen [5, 42, 60]. Eine generalisierte prophylaktische
Lymphadenektomie ist nicht notwendig, da Lymphmetastasen sehr selten
sind. In den seltenen Fällen von Metastasen findet die Streuung
größtenteils hämatogen, also über die Blutbahn, statt und betrifft dann
zumeist das Lungenparenchym [32]. Einige Autoren gehen jedoch davon
aus, dass es einen kleinen Anteil der DFSP gibt, der definitiv Potential zur
Metastasierung hat. In der Literatur finden sich diese vor allem bei Fällen,
bei denen es wiederholt zu unzureichenden chirurgischen Eingriffen kam
[72].
Nachsorge
Die Nachsorge wird als klinische Nachkontrolle, gegebenenfalls mit einer
Sonographie des Narbenbereiches, durchgeführt. Im ersten Jahr in 3
monatigen Abständen, dann alle 6 Monate und nach 3 Jahren wird eine
jährliche Kontrolle empfohlen [6]. Da die meisten Rezidive in den ersten 35 Jahren nach Erstdiagnose auftreten [51], sollte die Nachsorge über
einen Zeitraum von mindestens 5 Jahre durchgeführt werden.
Empfehlenswert ist es sogar, dieses Intervall noch zu verlängern, da auch
15
Spätrezidive mit langem zeitlichen Abstand zu Primärläsion beschrieben
worden sind [3, 48].
16
2.
Zielsetzung der Arbeit
Die vorliegende Arbeit ist eine retrospektive Analyse, entstanden in
Zusammenarbeit mit dem Institut für Pathologie. Ihr Schwerpunkt liegt auf
der Therapie, den Rezidiven, dem krankheitsfreien Intervall und der
Prognose des Dermatofibrosarcoma protuberans.
Eingeschlossen sind alle Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.2000 bis
zum 01.01.2012 in der Universitätsklinik für Plastische Chirurgie und
Schwerbrandverletzte, Handchirurgiezentrum, Operatives
Referenzzentrum für Gliedmaßentumore Bergmannsheil Bochum sowie in
der Klinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie, St JosefHospital Bochum eine operative Behandlung des DFSP erfuhren.
Da bis jetzt nur wenige Studien mit jeweils geringen Patientenzahlen; in
den letzten 10 Jahren beispielsweise die Studie „Dermatofibrosarcoma
protuberans: a case series of 16 patients treated in a single institution with
literature review“ [3] aus dem Jahr 2010 mit 16 Fällen,
„Dermatofibrosarcoma protuberans: review of 20-years experience“ [51]
von 2006 mit 21 Fällen, „Dermatofibrosarcoma protuberans: a
clinicopathological study of 20 cases“ [47] mit 20 Patienten aus dem Jahr
2002, oder, als eine der wenigen Studien mit etwas höheren Fallzahlen,
die „Dermatofibrosarcoma protuberans treated at a single institution: a
surgical disease with a high cure rate“ [17] von 2005 mit 218 Patienten;
zum DFSP gibt, ist das Ziel dieser Studie Daten zu gewinnen, die zum
einen mit denen anderer Kliniken verglichen werden können, andererseits
(und vor allem) auch eine Aussage zum Therapieerfolg der chirurgischen
Therapie treffen.
Da das DFSP auch histologisch eine Sonderstellung bezüglich einer
definitiven Zuordnung genießt, soll auch dieser Sachverhalt zur
Diskussion gestellt werden.
17
3.
Histologie und Pathologie
Das Dermatofibrosarcoma protuberans ist ein Ausnahmetumor innerhalb
der Gruppe der Weichteiltumore. So finden sich die so genannten soft
tissue Tumoren zu ¾ in den Extremitäten, sind zu ¾ high grade Tumore
und pleomorph und damit in ¾ hoch maligne [18]. All dies trifft so auf das
DFSP nicht zu. Auf Grund dieser gewissen Sonderstellung wird das DFSP
als histologischer Tumortyp nach der UICC (International Union Against
Cancer) nicht in die TNM Klassifikation einbezogen [71]. Da diese
Einteilung dem Kliniker jedoch häufig trotzdem eine gute Stütze ist,
wurden die Patienten mit DFSP in unserer Klinik meist trotzdem in
Anlehnung an das TNM System eingeteilt. Auch ein Grading fand statt,
und auf diesen Kriterien aufbauend die Einteilung nach UICC–Stadien.
Aus diesem Grund wird in diesem Kapitel nochmals auf die Histologie, die
TNM und UICC Klassifikationen eingegangen, um exakte Definitionen
vorzunehmen, das Übernehmen der Einteilung verständlich zu machen
und eventuelle Kontroversen in der Literatur nachvollziehen zu können.
Vorangestellt werden sollte zudem noch die Unterteilung der
Weichteiltumoren laut WHO, welche unterteilt in benigne, intermediär–
lokal aggressive, intermediär–selten metastasierend und maligne Tumore.
Interessant im Falle des Dermatofibrosarcoma protuberans ist vor allem
die Differenzierung innerhalb der intermediären Tumore. Diese lauten:
Lokal-aggressiv: hohes Lokalrezidivpotential mit infiltrativ und lokal
destruierendem Wachstum, kein evidentes Metastasierungspotential, aber
benötigen „wide local exzision“ mit sicher tumorfreier Randzone um lokale
Tumorkontrolle zu erlangen. Typisches Beispiel eines lokal aggressiven
Tumors ist die Desmoidfibromatose (aggressive Fibromatose).
Selten metastasierend: sind oft lokal-aggressiv und zeigen gut
dokumentiertes Potential mitunter Fernmetastasen zu bilden. Das Risiko
hierfür beträgt weniger als 2% und ist auf Basis der Histomorphologie
nicht sicher vorhersagbar [18].
Laut dieser Definition, müsste das Dermatofibrosarcoma protuberans also
zu den intermediär-selten metastasierenden Tumoren gerechnet werden,
18
da die Evidenz des Metastasierungspotentiales in jedem Fall vorhanden
ist.
3.1.
histologische Definition
Das DFSP ist eine mesenchymale Neoplasie der Dermis und Subcutis,
welches für gewöhnlich als oberflächliches, niedriggradiges Sarkom
angesehen wird.
Typischerweise tritt es während des frühen oder mittleren
Erwachsenenalters, mit leichter Dominanz der Männer, in Erscheinung.
Allerdings scheint es Hinweise darauf zu geben, dass das DFSP initial
bereits im Kindesalter auftritt, und erst während des Erwachsenenalters
auffällig wird.
Für gewöhnlich tritt das DFSP am Körperstamm auf, seltener an der
proximalen Extremität, und noch seltener an den distalen Extremitäten.
Kopf und Nacken zählen ebenfalls zu den eher typischen Lokalisationen,
Vulva und Speicheldrüsen sind untypische Lokalisationsorte.
Die Ätiologie ist weitgehend ungeklärt, es wird weiterhin eine gewisse
Assoziation des Tumors zu Verbrennungen, Narben oder vorbestehendem
Trauma in der Patientenanamnese gesehen [18].
3.2.
Makroskopie
Das DFSP präsentiert sich häufig als knotige Geschwulst der Haut, mit
langsamem aber kontinuierlichem Wachstum, welches häufig eine
Vorgeschichte von mehreren Jahren aufweist. Die frühen Läsionen
können sich zum Teil als scharf abgrenzbare Areale präsentieren,
manchmal sogar als plaqueartige, indurierte Bereiche, häufig mit
peripherer blau-roter Verfärbung. Die Tumoren expandieren langsam, bis
sie zu ihrem typischen protuberanten Aussehen kommen, mit singulären
oder multiplen Knoten, die einer plaqueartigen Basis aufsitzen. Ulzerierte
Läsionen mit Satelliten sprechen für eine bereits fortgeschrittene
Neoplasie.
19
Abbildung 1: DFSP am Unterschenkel im Übergang zum oberen Sprunggelenk
In den Abbildungen 1 und 2 sind 2 Befunde aus dem eigenen
Patientenkollektiv dargestellt. Deutlich erkennbar ist hier die knotige
Struktur der Tumoren. In Abbildung 1 stellt sich der 6x8cm große Befund
eines ulzerierten Tumors, mit inhomogen erhabener Oberfläche bei
multiplen Knoten dar, auch die rötliche livide Verfärbung ist gut zu
erkennen. In Abbildung zwei zeigt sich ebenfalls, bei dem ca. 6x4cm
messenden infraclaviculär gelegenen Tumor, die Erhabenheit und
noduläre Struktur über dem dermalen Niveau, ebenfalls kann in der
Peripherie des Knotens die Plaqueartige Verhärtung erkannt werden.
Ulzerationen kommen hier nicht zur Darstellung, die rötlich-livide
Verfärbung ist jedoch wieder deutlich zu erkennen.
20
Abbildung 2: typische Plaque der Schlüsselbeingrube
Allgemein kann man makroskopisch am häufigsten verhärtete Plaques mit
einem, oder mehreren Knoten finden, Ulzerationen können ebenfalls
auftreten. Die Schnittfläche des Tumors wird für gewöhnlich als grau-weiß
und fest beschrieben, mitunter mit gallertartigem oder durchscheinendem
Erscheinungsbild, welche dann mikroskopisch mit myxoiden Arealen
korrelieren. Auch Einblutungen oder zystische Veränderungen können
beobachtet werden. Nekrosen hingegen, welche gehäuft beim malignen
fibrösen Histiocytom auftreten, finden sich beim DFSP selten. Zudem ist
ein singulärer Befall der Subcutis ohne Beteiligung der Dermis als
ungewöhnlich anzusehen.
3.3.
Mikroskopie und Immunhistochemie
Mikroskopisch infiltriert das DFSP die dermalen Schichten diffus, und
dringt zusätzlich in das subcutane Gewebe, meist entlang der fibrösen
Septen des Fettgewebes, ein. Die Epidermis selbst ist normalerweise
nicht betroffen. Das Tumorzentrum besteht typischerweise aus
kompakten, leicht atypischen spindelförmigen Zellen, die sich in
21
storiformen oder wagenradartigen Mustern anordnen, wohingegen sich in
der Peripherie eine diffuse Infiltration in das dermale Stroma zeigt, welche
die fibrösen Septen teilweise aufweitet und sich mit Fettläppchen verflicht,
was zu einem typischen honigwabenartigen Erscheinungsbild führt [25].
Die Tumorzellen umschließen die Hautanhangsgebilde dicht, ohne diese
jedoch zu zerstören. Der Kernpolymorphismus ist unauffällig, und die
mitotische Aktivität ist als gering bis mittel einzustufen (für gewöhnlich
weniger als 5/10 HPF = high power field).
Einige Tumore weisen eine prominente myxoide Matrix auf, diese
Veränderung kann sowohl in Primarien als auch in Rezidivtumoren
beobachtet werden. Die oberflächlichen Gebiete, speziell die Epidermis,
sind weniger zellreich und leicht atroph, die Spindelzellen selbst werden
durch dermales Kollagen voneinander getrennt. In einigen Tumoren
konnten auch Riesenzellen, ähnlich denen des Riesenzellfibroblastoms
beobachtet werden.
22
Abbildung 3: deutliche Immunohistochemische Reaktion mit CD34
Im Immunprofil binden CD34 und Vimentin-Antikörper stark und diffus an
Zellen des DFSP. In den Abbildungen 3 und 4 zeigt sich deutlich die
Anfärbung mit CD34. Besonders in Abbildung 3, in der ein Präparat der
Epidermis bis in die Subcutis reichend dargestellt ist, kommt die fehlende
epidermale Infiltration bei ausgeprägter Ausbreitung innerhalb der
dermalen und subcutanen Anteile zur Darstellung. Auf Grund des
Färbeverhaltens der Zellverbände zeigt sich eine deutliche Anreicherung
der CD34 gefärbten Zellen im Subcutangewebe, die storiformen bzw.
wagenradartigen Anordnungen der Zellkomplexe sind bereits angedeutet.
In Abbildung 4, ebenfalls ein Präparat mit immunhistochemischer Reaktion
auf CD34, hier nur in einem Ausschnitt der Subcutis dargestellt, kommen
die wagenradartigen, storiformen Muster im zentralen Bildanteil ganz
besonders deutlich hervor.
Auch P75 (niedrig-affiner nerv growth factor – receptor) wird als eine
positive Reaktion beschrieben. Die Tumorzellen sind negativ für das
Protein S-100, Glattmuskel-Aktin, Desmin, Keratin und Epithelmembran23
Antigene. Stromelysin3 wird von DFSP-Zellen nicht exprimiert, dafür aber
ausnahmslos vom Dermatofibrom, sodass man hier
differentialdiagnostische Unterscheidungen treffen kann.
Abbildung 4: CD 34 gefärbtes DFSP mit typischen storiformen Mustern
Differentialdiagnostisch kann das benigne fibröse Histiocytom =
Dermatofibrom vom DFSP durch die Präsenz von epidermaler
Hyperplasie abgegrenzt werden. Auch die Immunohistochemie ist nützlich,
CD34 kann hier fokal positiv sein, jedoch nicht so diffus wie das DFSP.
S100 Positivität und Meissnerkörperchenartige Strukturen hingegen
ermöglichen die Abgrenzung des DFSP vom Neurofibrom. Das maligne
fibröse Histiozytom fällt durch eine höhere Anzahl von Kernatypien,
Pleomorphismus und mitotischer Aktivität auf. Auch Nekrosen sind typisch
für das maligne fibrösen Histiozytom, und werden beim DFSP wie bereits
beschrieben nur in sehr geringer Zahl bis gar nicht beobachtet. Das
myxoide Liposarkom kann von den myxoiden Formen des DFSP durch die
24
Präsenz von Lipoblasten, Negativität für CD34 und die Invasion in tiefere
Weichteilgewebe abgegrenzt werden.
Eine B-Symptomatik mit Kachexie wird in der Regel nicht entwickelt, im
Gegensatz zu Patienten mit aggressiven, hochdifferenzierten
Weichteilsarkomen [34].
3.4.
Klassifikation
Die Einteilung der Klassifikation erfolgte in Anlehnung an das TNMSystem der Klassifikation von Weichteiltumoren, die ich nun kurz
darstellen möchte, um die von uns angewandte Definition zu beschreiben.
TNM
Aus Gründen der Übersichtlichkeit ist das TNM System im folgenden
Tabellen (Tabelle 1, 2, 3) in tabellarischer Form aufgelistet.
Tabelle 1: Einteilung nach der Tumorgröße
Tx
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Anhalt für Primärtumor
T1
Tumor 5cm oder weniger in größter Ausdehnung
T1a
T1b
T2
Oberflächlicher Tumor*
Tiefer Tumor*
Tumor mehr als 5cm in größter Ausdehnung
*Definition oberflächlicher/tiefer Tumor: Ein oberflächlicher Tumor ist vollständig oberhalb
der oberflächlichen Faszie lokalisiert und infiltriert diese nicht. Ein tiefer Tumor ist
entweder ausschließlich unterhalb der oberflächlichen Faszie lokalisiert, oder oberhalb
der Faszie mit Infiltration der oder durch die Faszie.
25
Tabelle 2: Einteilung der betroffenen Lymphknoten
Nx
regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
N0
keine regionären Lymphknotenmetastasen
N1
regionäre Lymphknotenmetastasen*
*Als regionäre Lymphknoten werden diejenigen Lymphknoten bezeichnet, die der Lage
des Primärtumors entsprechen. Regionäre Lymphknotenmetastasen sind generell selten.
Fälle, bei denen der Nodalstatus weder klinisch noch pathologisch bestimmt werden
kann, können als N0 anstelle von Nx oder pNx klassifiziert werden.
Tabelle 3: Einteilung der Metastasen
M0
keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
Grading
Es existieren 3 verschiedene Systeme zur Unterteilung des Gradings.
Tabelle 4: Überblick über die Gradingsysteme
Zweistufiges
Dreistufiges
Vierstufiges
Gradingsystem
Gradingsystem
Gradingsystem
Niedriggradig/low
Grad 1
Grad 1
grade
Grad 2
Hochgradig/High
Grad 2
Grad 3
Grad 3
Grad 4
grade
Wie in Tabelle 4 ersichtlich gibt es 3 verschiedene Einteilungen, die
Tendenz geht hin zur Verwendung eines zweistufigen Systems und der
26
Unterteilung in High- und Low-Grade Tumore, da die Einteilung der UICC
Stadien nur in selbige unterteilt. Weiterhin ist ein drei- und vierstufiges
System gebräuchlich, wobei beim dreistufigen System Grad 1 den LowGrade Tumoren entspricht und Grad 2 und 3 den High-Grade Tumoren, im
vierstufigen System entsprechen Grad 1 und 2 den Low-Grade, Grad 3
und 4 entsprechen den High-Grade Tumoren.
In unserem pathologischen Institut wird derzeit die Gradingeinteilung nach
dem FNCLCC System (French Fédération Nationale des Centres de Lutte
Contre le Cancer), modifiziert nach Trojani et al, genutzt. Inhalt ist hier die
Tumordifferenzierung, Mitosen pro HPF und Nekrosen. Diese 3 Kriterien
werden dann unabhängig voneinander in einem Punktesystem bewertet,
der Endscore ergibt das Grading. Ein anderes, ebenso häufig genutztes,
System des Gradings ist das NCI System (United States National Cancer
Institute). In vergleichenden Studien sind beide Systeme von gutem
prognostischen Wert, das FNCLCC System weist jedoch eine bessere
Korrelation zur generellen und metastasenfreien Überlebenszeit auf. Das
Grading ist einer der stärksten Indikatoren für das Outcome [27] und damit
vor allem wichtig für prognostische Hinweise in Bezug auf die
Metastasierungswahrscheinlichkeit und Überlebensrate, hat jedoch nur
geringe Aussagekraft zur Vorhersage von Lokalrezidiven, welche vor
allem im Zusammenhang mit den chirurgischen Resektionsrändern zu
sehen sind [18].
27
Stadiengruppierungen nach UICC
Tabelle 5: UICC Stadien
Stadium IA
T1a
N0, Nx
M0
Niedriggradig
T1b
N0, Nx
M0
Niedriggradig
T2a
N0,Nx
M0
Niedriggradig
T2b
N0 Nx
M0
Niedriggradig
T1a
N0,Nx
M0
Hochgradig
T1b
N0 Nx
M0
Hochgradig
Stadium IIB
T2a
N0, Nx
M0
Hochgradig
Stadium III
T2b
N0
M0
Hochgradig
Stadium IV
Jedes T
N1
M0
Jedes G
Jedes T
Jedes N
M1
Jedes G
Stadium IB
Stadium IIA
Die Stadieneinteilung ergibt sich wie in der Darstellung in Tabelle 5
ersichtlich aus der jeweiligen Tumorausbreitung, dem Lymphknotenstatus,
vorhandenen Metastasen und dem Grading. Es finden sich 4 Stadien, bei
einer Lymphknotenbeteiligung findet automatisch eine Einteilung zum
mindestens Stadium III statt, finden sich Fernmetastasen handelt es sich
in jedem Fall um ein Stadium IV. Findet sich ein Tumor mit einem highgrade Tumor handelt es sich mindestens um Stadium IIB.
3.5.
Fibrosarkomatös entartetes Dermatofibrosarcoma protuberans
Abschließend soll an dieser Stelle kurz auf die Besonderheiten des
fibrosarkomatösen Dermatofibrosarcoms (DFSP-FS) eingegangen
werden.
28
Anteilig sind ca. 10-15% [42] aller DFSP fibrosarkomatös entartet. Bei der
fibrosarkomatösen Entartung finden sich wohl Anteile des gewöhnlichen
DFSP, als auch Anteile der DFSP-FS Variante. Der Anteil der Entartung
beträgt zwischen 45%-75% [63]. Histologisch zeigt sich ein fasziculäres
und nicht mehr storiformes Muster, das sich nun als Fischgrätenmuster
(herringbone pattern) präsentiert. Weiterhin sind die Kerne etwas plumper.
Bizarre zelluläre Strukturen gehören jedoch auch beim DFSP-FS nicht zur
Morphologie.
Es ist in Diskussion, dass das DFSP-FS höhere Rezidivraten aufweist,
allerdings finden sich dazu konträre Aussagen in verschiedenen Studien.
Es gibt aber Hinweise, dass das Potential zur Metastasierung höher ist
(12,5%-14,7% zu 3% beim konventionellen DFSP) [43, 63].
Nachgewiesen wurde zudem eine höhere Mitoserate des DFSP-FS mit
13,4 gegen 2,3 Mitosen pro 10 HPF. Auch eine große Studie mit 260
Patienten aus China kommt zur Aussage der wesentlich höheren
Metastasierungsrate von 23,5% gegenüber 0,4% [8]. Weiterhin ist das
Verschwinden der CD34 Positivität auffällig [43].
29
4.
Material und Methoden
Den Analysen dieser Arbeit liegen Daten von 69 Patienten zugrunde,
welche in der Klinik für Plastische Chirurgie und
Schwerbrandbrandverletzte, Handchirurgie-Zentrum des
Berufsgenossenschaftlichen Universitätsklinikums Bergmannsheil Bochum
unter Klinikdirektor Prof. Dr. Steinau; sowie der Klinik für Dermatologie,
Venerologie und Allergologie des Universitätsklinikums St.-Josef-Hospital
Bochum unter der Direktion von Prof. Dr. Altmeyer im Zeitraum vom
01.01.2000 – 01.01.2012 mit der histologisch gesicherten Diagnose
Dermatofibrosarcoma protuberans behandelt wurden. Von der
Gesamtzahl der 69 Patienten wurden 48 in der Klinik für Plastische
Chirurgie und 23 in der Klinik für Dermatologie behandelt, 2 Patienten
wurden in beiden Kliniken therapiert. An der Datenanalyse waren Prof. Dr.
S. Langer und Prof. Dr. F. Bechara beteiligt.
Eingeschlossen wurden sowohl Patienten, die sich mit der auswärtigen
Diagnose eines DFSP zur Folgebehandlung vorstellten, als auch
Patienten, bei denen das DFSP in einem der beiden Häuser
erstdiagnostiziert wurde.
Zum Erhalt umfassender Patientendaten, wurden nicht nur die
Patientenakten in Form von Arztbriefen, Operationsberichten und
pathologischen Befunden ausgewertet, sondern auch ein Fragebogen
erstellt (s. Anhang). Dieser Bogen wurde an alle 69 Patienten verschickt.
Inhalte des Fragebogens waren die Anzahl an durchgeführten
Operationen, Rezidive des Tumors, zusätzliche Behandlungskonzepte
additiv zur Operation (Durchführung einer Radiatio, medikamentöse
Behandlung z. Bsp. mit Imatinib), die Durchführung von Nachkontrollen
(klinisch, sowie MRT-Kontrollen), das Vorhandensein körperlicher
Beschwerden durch den operativen Eingriff, Veränderung der
Arbeitssituation durch das Tumorleiden, bestehende chronische
Erkrankungen, Auftreten von DFSP im Verwandtenkreis, zusätzlich
bestehende Tumorleiden und Belastung durch Umwelteinflüsse/Noxen
(Tabakrauch, Bestrahlung durch Sonne, etc).
30
Wie in Abbildung 5 dargestellt wurde von allen insgesamt 69
angeschriebenen Patienten der Fragebogen von 31 der Patienten
zurückgeschickt. 13 Patienten konnten telefonisch rückverfolgt werden
und beantworteten den Fragebogen mündlich. 25 Patienten konnten trotz
umfangreicher Recherche weder telefonisch noch auf postalischem Weg
erreicht werden.
Abbildung 5: Umfragerücklauf
Von den 31 Rücksendungen (s. Abb. 6) lehnte 1 Patient die Beantwortung
des Bogens schriftlich ab, 1 Patient war zum Befragungszeitpunkt bereits
verstorben und der Fragebogen wurde von Angehörigen beantwortet. Bei
der zusätzlichen telefonischen Nachverfolgung erklärten sich 13 Patienten
zur Beantwortung der Fragen im Telefoninterview bereit, auch hier war 1
Patient war bereits verstorben – dessen Angehörige gaben ebenfalls
freiwillig Antworten auf die Inhalte des Bogens.
Insgesamt konnten die Daten von den 44 Patienten erhoben werden, 30
Fragebögen wurden zurückgesandt, 12 Patienten konnten telefonisch
verfolgt werden. In 2 Fällen erfolgte die Beantwortung bei bereits
31
verstorbenen Patienten durch deren Angehörige. 25 Patienten konnten
nicht rückverfolgt werden. Eine Übersicht ist in dem folgenden
Säulendiagramm aufgetragen. Es kommt hier die Gesamtsumme der
analysierten Patientendaten der Umfrage zur Darstellung.
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Gesamtsumme der davon per Umfrage davon telefonisch
befragten Patienten
Patient verstorben
und durch
Angehörige
beantwortet
Abbildung 6: Überblick über die Umfragebeantwortung
Die Erfassung und Bearbeitung der Patientendaten erfolgte unter
Zuhilfenahme des Tabellenkalkulationsprogramms Excel© der Firma
Microsoft, sowie des Statistik Programms SPSS 16.0©. Die Vorstellung
der Daten erfolgte weiterhin in der medizinischen Abteilung für
medizinische Informatik, Biometrie und Epidemiologie.
32
5.
Ergebnisse
5.1.
Epidemiologische Daten
5.1.1. Geschlechterverhältnis
Die Abbildung 7 spiegelt das Geschlechterverhältnis innerhalb des
untersuchten Patientengutes wider.
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Männer
Frauen
Abbildung 7: Verteilung des Geschlechterverhältnisses
In den von uns ausgewerteten Daten findet sich ein diskreter Überhang
der Frauen. Von 69 eingeschlossenen Patienten beträgt der Anteil der
Männer 30, der der Frauen 39. Im Verhältnis entspricht das 1:1,3.
5.1.2. Altersverteilung
In der Altersstruktur findet sich eine immense Streuung. Nachfolgend ist in
einer Box Plot Grafik die Altersverteilung dargestellt, auf der y-Achse ist
das jeweilige Alter bei Erstdiagnose als numerischer Wert aufgetragen.
33
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Abbildung 8: Durchschnittsalter der Erstdiagnose
Es findet sich in der Verteilungsstruktur wie bereits erwähnt eine
ausgeprägte Streuung. Das Minimum beträgt hier 8 Jahre, das Maximum
liegt bei 85 Jahren, wie im Diagramm dargestellt. Der größte Teil der
Patienten findet sich jedoch in einem Altersbereich von 41 bis 57 Jahren.
Der Median liegt bei 48 Jahren, der Mittelwert bei 48,49 Jahren.
5.2.
Klinische Daten
5.2.1. Auftreten am Körper
Das nachfolgende Säulendiagramm gibt einen graphischen Überblick über
die Lokalisationsverteilung am Körper. Auf der y Achse ist die Anzahl der
jeweiligen Fälle aufgetragen.
34
18
16
14
12
10
8
6
4
2
0
Abbildung 9: Verteilung des Tumors an den verschiedenen Körperregionen
In unserem Patientenklientel konnte weiterhin das Auftreten des DSFP an
jeglicher Körperregion beobachtet werden. Vorrangige Lokalisation sind
die Extremitäten mit einem Anteil von 32, gefolgt von Körperstamm mit 26
Fällen, das Auftreten von DFSP an einer Extremität gegenüber dem
Körperstamm liegt ungefähr bei einem Verhältnis von 4:5.
Im Bereich des Kopfes und Halses beobachteten wir 6 Fälle, fast
ebensoviele Fälle - 5 - waren im Genitalbereich (mit Vulva, Rima ani)
lokalisiert. Interessant ist hier die Beobachtung, dass alle 5 Fälle bei
weiblichen Patienten beobachtet wurden.
Auffällig war innerhalb des Auftretens an den Extremitäten eine Häufung
im Bereich der Schulter, wo 16 Fälle (von 32) beobachtet wurden. Die
Unterschiede zwischen Ober- und Unterarm (4 zu 5 Fällen) bzw.
Oberschenkel zu Unterschenkel (4 zu 3) waren nur marginal.
Auch im Bereich des Körperstamms fand sich eine fast ausgeglichene
Verteilung. 14 Fälle waren im Bereich des Thorax und 12 im Bereich des
Abdomens lokalisiert. In Tabelle 6 sind die Befunde noch einmal in einer
Übersicht zusammengestellt.
35
Tabelle 6: Verteilung des Tumors an den verschiedenen Körperregionen
Kopf/Hals
6
Schulter
16
Oberarm
4
Unterarm
5
Thorax
14
Abdomen
12
Oberschenkel
4
Unterschenkel
3
Genitalbereich
5
5.2.2 Bestehen des Tumors vor dem Ersteingriff
Die Zeitspanne vom ersten Bemerken des Tumors durch den Patienten
bis hin zum ersten Eingriff ist in der folgenden Grafik als Box Plot
dargestellt. Die Zeitspanne auf der y Achse ist hier in Monaten
angegeben.
500
450
400
350
300
250
200
150
100
50
0
Abbildung 10: Bestehen des Tumors vor dem Ersteingriff
Die Zeitspanne zwischen erster Selbstdiagnose bis zur ersten Operation
ist sehr variabel. Der minimale Zeitraum beträgt hier 1,5 Monate, das
Maximum 468 Monate.
36
Auf Grund der großen Varianz differieren hier der Mittelwert und Median
deutlich, der Mittelwert beträgt 70,56 Monate, der Median 24 Monate. Bei
50 Prozent der Patienten wurde die Erstdiagnose zwischen 8,25 bis 60
Monaten gestellt.
An dieser Stelle muss erneut darauf hingewiesen werden, dass diese
Informationen den subjektiven Patienteninformationen entsprechen.
5.2.3 Tumorgröße
Bei der Tumorgröße führen wir hier wie in dem Boxplot in Abbildung 11
dargestellt die maximale Ausdehnung in cm an (dies ist in diesem Sinne
als maximale Länge des Tumors zu verstehen). Als Referenz wurden die
vom pathologischen Institut aufgeführten Werte genutzt, um ein möglichst
exaktes Ergebnis zu erhalten.
25
20
15
10
5
0
Abbildung 11: Tumorgröße
Das kleinste beobachtete Ausmaß betrug 0,2 mm, die größte Ausdehnung
20cm.
Der Mittelwert betrug 3,55cm, der Median lag bei 2cm. Das Gro verteilte
sich in einem Ausmaß von 1,5 bis 4,5cm.
37
5.2.4.Tumorausbreitung in der Tiefe
Die Tiefenausbreitung der Tumore wurde in die Subgruppen bezüglich der
Infiltrationstiefe gegliedert. Die Gruppen umfassen die Infiltration der
Subcutis, der Muskelfaszie, der Muskulatur sowie die Beteiligung ossärer
Strukturen. Die numerischen Werte sind auf der y Achse aufgetragen.
35
30
25
20
15
10
5
0
Faszie
Subcutis
Muskel
Knochen
Abbildung 12: Tumorausbreitung in der Tiefe
Wie dem Säulendiagramm und der Tabelle 7 entnommen werden kann,
war der größte Anteil der von uns diagnostizierten Tumore in seiner
Tiefenausdehnung auf die Subcutis beschränkt (31 von 69). Eine
Ausdehnung mit Beteiligung der Faszie wurde in 7 Fällen beobachtet, eine
Ausdehnung bis in die Muskulatur wurde in 25 Fällen beobachtet, und
eine Knochenbeteiligung in 6 Fällen. Im vorliegendem Patientengut kann
also gesagt werden, dass eine Tumorausdehnung bis in die Tiefe (s.
Definition AICC) in über der Hälfte vorlag nämlich in 38 zu 31 Fällen.
Tabelle 7: Tumorausbreitung in der Tiefe
Faszie
7
38
Subcutis
31
Muskel
25
Knochen
6
5.2.5. Wundverschluss
Im folgenden Säulendiagramm findet sich ebenfalls eine numerisch
aufgelistete Häufigkeitsverteilung bezüglich der erfolgten
Wundverschlüsse im eigenen Patientenklientel.
35
30
25
20
15
10
5
0
Naht
Lappenplastik
Hauttransplantat
Amputation
Abbildung 13: Wundverschluss
Der Wundverschluss ist von der Primärgröße des Tumors und der
Ausdehnung in der Tiefe abhängig.
Ein primärer Wundverschluss konnte in 30 Fällen erfolgen. In 5 Fällen
erfolgte der sekundäre Wundverschluss mit einem Spalthauttransplantat.
In 33 Fällen musste bei großem bestehendem Wunddefekt eine
Lappenplastik erfolgen, und in einem Fall führte der Defekt sogar zur
Amputation des betreffenden Gliedmaßes. Eine Übersicht der Daten findet
sich in folgender Tabelle.
Tabelle 8: Wundverschluss
Naht
30
39
Lappenplastik
33
Hauttransplantat
Amputation
5
1
5.2.6. Grading
In nicht allen der uns vorliegenden Fälle war ein Grading des Befundes
erfolgt. Insgesamt wurden 34 der vorliegenden Histologien nach dem
Grading nach FNCLCC differenziert. Dies ist als Säulendiagramm
dargestellt.
30
25
20
15
10
5
0
Grade 1
Grade 2
Abbildung 14: Verteilung des Gradings
Hier zeigte sich, dass alle Tumoren im low grade Bereich lagen, also nur
G1 und G2 Läsionen vorlagen. Als Grade 1 wurden 27 der Tumore
differenziert, als Grade 2 insgesamt 7 der vorliegenden Histologien.
5.2.7. R Status bei Ersteingriff
In den Kliniken waren sowohl Patienten vorstellig, bei denen das DSFP
Erstdiagnostiziert wurde, als auch Patienten, die sich zur Nachresektion
beziehungsweise bei Auftreten eines Rezidives vorstellten.
Es wird hier der Status der Resektionsränder bei Ersteingriff, soweit dieser
nachvollziehbar war, in Form eines Säulendiagrammes dargestellt.
40
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
R0
R1
R2
Abbildung 15: R Status des Ersteingriffes
13 Patienten erhielten initial eine R0 Resektion, bei 45 bestand eine R1
Resektion und bei 5 Patienten lag eine R2 Situation vor.
5.2.8. R Status nach der letzten Resektion
Es wurde zudem der R Status nach der letzten Resektion dokumentiert
und im gleichen graphischen Design als Säulendiagramm abgebildet. Wie
im Säulendiagramm 16 und Tabelle 9 zu sehen, zeigte sich hier ein
deutlich höherer Anteil an R0 Resekionen als bei den vorbeschriebenen
Erstresektionen.
41
70
60
50
40
30
20
10
0
R0
R1
R2
Abbildung 16: R Status nach letzter Resektion
In 63 Fällen fand sich ein R0 Status, in 3 Fällen konnte nur eine R1
Resektion erreicht werden und in einem Fall musste bei fortgeschrittenem
Befund eine R2 Resektion erfolgen.
Tabelle 9: R Status nach letzter Resektion
R0
R1
63
R2
3
1
5.2.9. Therapieregime
In unseren Kliniken erfuhren die Patienten Befundabhängig zwei
verschiedene Behandlungsalternativen, jeweils mit kurativem Ansatz. Die
beiden Optionen, primäre Operation und Operation mit anschließender
Radiatio, sind als Säulendiagramm in der numerischen Verteilung
gegenübergestellt.
42
70
60
50
40
30
20
10
0
OP
OP und Radiatio
Abbildung 17: Therapieregime
Von den in unserer Kliniken behandelten Patienten erfuhren 60 eine
primäre Operation als kurative Therapiestrategie. Bei 9 Patienten wurde
zum operativen Verfahren zusätzlich die Radiatio durchgeführt. Das heißt,
dass 87% der Patienten als kurative Therapie eine Operation erfuhren.
5.2.10. Sicherheitsabstände
Die intraoperativ eingehaltenen Sicherheitsabstände sind in der
Maßeinheit Zentimeter auf der Y Achse aufgetragen, die Verteilung, die
hier homogen ist, ist graphisch als Box Plot abgebildet.
43
4,5
4
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Abbildung 18: Sicherheitsabstände
Die gewählten Sicherheitsanstände lagen im Bereich von 0,5 bis 4cm.
Hier liegen Median und Mittelwert nah beieinander, bei nur wenigen
Ausreißern in die Extreme. Der Median beträgt hier 2cm, der Mittelwert
2,23cm. Die Hälfte der abgebildeten Abstände bewegen sich zwischen 2
und 3 cm. Die dokumentierten Sicherheitsabstände entsprechen hier den
dokumentierten Abständen während des letzten Operationsereignisses in
unserer Klinik an dem entsprechenden Patienten.
5.2.11. Histologie
Im Säulendiagramm Abbildung 19 sind die histologischen
Subtypisierungen dargestellt.
44
70
60
50
40
30
20
10
0
DFSP-FS
myxoides DFSP
pigmentiertes DFSP
(Bednar Tumor)
keine
Subtypisierung
Abbildung 19: Histologischer Befund
So fanden sich bei den untersuchten Histologien in 9 Fällen
Veränderungen im Sinne eines DFSP-FS. Dies macht einen Anteil von
13% aus. In einem Fall wurde von einem myxoiden DFSP berichtet, des
Weiteren liegt uns ein Fall eines Bednar-Tumors, also einem
pigmentierten DFSP vor.
5.2.12. Immunhistochemie
Bei der Untersuchung der Immunhistochemischen Marker wurde
insbesondere die positive Reaktion auf CD34, sowie die negative Reaktion
auf S100 untersucht. Die bestimmten Werte sind als Säulendiagramm
dargestellt, auf der y Achse sind die Fallzahlen als numerische Werte
aufgetragen.
45
70
60
50
40
30
20
10
0
CD 34 positiv
CD34 negativ
S100 negativ
Abbildung 20: Verteilung der Immunhistochemischen Marker
Leider wurden nicht bei allen Befunden die Immunhistochemischen
Marker bestimmt.
In 59 der 60 untersuchten Fälle war CD34 positiv, S100 war bei allen 32
untersuchten Studien negativ. In einem Fall konnte CD34 im Präparat
nicht nachgewiesen werden, es handelte sich in dem aufbereiteten
Präparat allerdings um ein Nachresektat, in dem kein Tumornachweis
mehr möglich war.
5.2.13. Besonderheiten bezüglich der Pathogenese
Immer wieder wird ein möglicher Zusammenhang mit alten Traumen in der
Vorgeschichte diskutiert. Wir haben alle von den Patienten erinnerliche
Ereignisse dokumentiert, und in der Grafik Abbildung 21 dargestellt.
46
6
5
4
3
2
1
0
Abbildung 21: Besonderheiten bezüglich der Pathogenese
In 5 Fällen erinnerten sich die Patienten an eine Verletzung im Sinne einer
Prellung im Entstehungsbereich des Tumors, 1 Patient berichtete über
eine Schürfwunde, welche sich mit der Zeit zum DFSP entwickelt habe. In
einem Fall wurde über eine alte Kindheitsverletzung berichtet, in einem
Fall hatte die Läsion Bezug zu einer alten Narbe.
Bei 2 Patienten erfolgte die Diagnose während der Schwangerschaft und
in einem Fall war die Läsion bereits kongenital aufgetreten.
5.2.14. Nachverfolgung der Fälle
Auf Grund der Rarität der Erkrankung und dem als Einschlusskriterium
gewählter Einschluss aller Patienten zwischen dem 01.01.2000 bis zum
Stichtag dem 01.01.2012 kann hier nicht für alle Patienten eine
entsprechend geforderte Nachverfolgung nachgewiesen werden. Daher ist
der Nachverfolgungszeitraum in seiner Varianz als Box Plot mit
Jahresintervallen wie folgt abgebildet.
47
14
12
10
8
6
4
2
0
Abbildung 22: Nachverfolungszeitraum in Jahren
Die Zeit der Nachverfolgung (Follow Up) reicht, wie in der Abbildung 22
erkennbar, von 0 bis 12 Jahren, der Mittelwert liegt bei 5,39 und der
Median bei 6 Jahren in der Nachschau. Bei der Hälfte der
eingeschlossenen Patienten kann eine Nachbeobachtung zwischen 2 bis
7 Jahren nachgehalten werden.
5.2.15. Rezidive
Zur Verdeutlichung der Patienten die anteilig am Gesamtkollektiv ein oder
mehr Rezidive erlitten, erfolgt hier die Darstellung als Kuchendiagramm,
Patienten die kein Rezidiv erfuhren befinden sich im dunkelblauen
Kompartiment, Patienten die ein oder mehr Rezidive erfuhren sind hellblau
dargestellt.
48
Rezidive = 0
Rezidive > 0
Abbildung 23: Verteilung der rezidivfreien Patienten gegenüber Patienten mit Rezidiven
Im abgebildeten Kuchendiagramm, sind die Anzahl der Patienten mit
Rezidiven, unabhängig der Anzahl der Rezidive (Rezidive >0), den
rezidivfreien Patienten gegenübergestellt. Insgesamt erfuhren 27
Patienten ein Rezidiv, 42 blieben bis zum Stichtag rezidivfrei. Das
bedeutet, dass im beobachteten Klientel bei 39,1 % der Patienten
Rezidive festgestellt wurden, insgesamt beträgt das einen Mittelwert von
1,06.
Zur besseren Veranschaulichung der Häufigkeitsverteilung innerhalb der
Patientengruppe, welche Rezidive erlitten, ist diese nun unter der
Darstellung der Häufigkeit der Rezidive als Box Plot dargestellt.
49
25
20
15
10
5
0
Boxplot Rezidive
Abbildung 24: Anzahl der Rezidive
Bei dem Patientenklientel, bei welchem Rezidive beobachtet wurden,
zeigte sich ebenfalls eine breite Streuung, die von 1 bis 23 Rezidiven
reichte. Der Median lag bei 2. Die Hälfte der Patienten erlebte zwischen 1
und 2 Rezidive.
5.2.16. MIB1
MIB1 dient in der immunhistologischen Beurteilung als
Proliferationsmarker. Auf Grund der prozentualen Verteilung innerhalb
eines Präparates lassen sich daher Rückschlüsse auf die Malignität eines
Tumors ziehen. Die numerische Häufigkeit des Auftretens von MIB1 in
Prozent ist als Verteilung im nachfolgenden Box Plot dargestellt.
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Abbildung 25: MIB1 %
Bei den Patienten, bei denen MIB1 in Prozent bestimmt wurde, ist dies in
oben ersichtlichem Boxplot aufgeführt. Die Streuung liegt hier zwischen 140%. Der größte Teil verteilt sich zwischen 3 und 5 %.
Der Median liegt bei 3%, der Mittelwert bei 6,02%.
5.2.17. Vergleich der MIB1 in Abhängigkeit des Gradings
Tabelle 10: MIB1% in Abhängigkeit des Gradings
Grading
Mittelwert MIB1 in %
G1
3,67
G2
12
In Tabelle 10 wird ersichtlich, dass der MIB1 Index in dem untersuchten
Klientel abhängig vom Grading zunimmt. Bei den G1 Befunden zeigte sich
im Mittel eine Reaktion mit MIB1 von 3,67%, wohingegen bei den G2
Tumoren bereits ein Mittelwert von 12% auffällig wurde.
51
5.3.
Ergebnisse der Patientenumfrage
Der Auswertung der Patientenumfrage muss vorangestellt werden, dass
die Gesamtzahl der jeweils aufgeführten Umfrageantworten differiert, da
nicht das gesamte Patientenkollektiv den gesamten Fragenkatalog
vollständig beantwortet hat.
5.3.1. Ort der ersten Intervention
Ausgewertet wurde hier, in welchem organisatorischen Zusammenhang
Ersteingriffe als auch Probenentnahmen erfolgten. Der Bezug auf der y
Achse gilt hier ebenfalls der untersuchten Fallzahl.
25
20
15
10
5
0
ambulant
Uniklinik
Abbildung 26: Ort der ersten Intervention
14 Patienten berichteten initial einen ambulanten Eingriff in einer Praxis
erhalten zu haben, bei 18 Patienten erfolgte die erste Intervention in einer
Universitätsklinik (über einen Primäreingriff in Hochschulfremden
Hospitälern wurde nicht berichtet). Zudem wurde, wie in Tabelle 11
dargestellt ist, eine Gegenüberstellung des Mittelwertes der anamnestisch
angegebenen Folgeeingriffe bei initial ambulant oder universitär
durchgeführter Erstintervention durchgeführt. Hier zeigt sich bei den
52
primär ambulanten Eingriffen eine Notwendigkeit von Folgeeingriffen im
Mittel von 1.27, bei den primär universitär durchgeführten Eingriffen
handelt es sich um einen Mittelwert von 0,59, es waren also annähernd
halb so viele Interventionen notwendig.
Tabelle 11: Mittelwerte der Nachresektionen bei ambulant und universitär durchgeführten
Erstinterventionen
Ort der ersten Intervention
Mittelwert
ambulant
1,27
Uniklinik
0,59
5.3.2. Nachsorge
Weiterhin wurde die Anbindung der Patienten an die Nachsorge
untersucht, untereilt wurde hier in die Gruppe der Patienten welche
regelhaft in Nachuntersuchungen eingebunden waren, und eine
Patientengruppe die keine regelhafte Nachsorge erfuhren.
35
30
25
20
15
10
5
0
Ja
Nein
Abbildung 27: Nachsorge erhalten
Zum Umfragezeitpunkt gaben 31 Patienten an, regelhafte Nachbetreuung
zu erfahren, 7 von ihnen verneinten Dies.
53
5.3.3. Körperliche Beschwerden nach dem Eingriff
Es erfolgte eine Nachuntersuchung bezüglich der Persistenz körperlicher
Beschwerden nach der Versorgung. Die Intensität der Beschwerden findet
hierbei keine Abbildung, so ist im Folgenden numerisch einzig das
Vorhandensein oder nicht Vorhandensein von körperlichen Beschwerden
aufgelistet.
25
20
15
10
5
0
Ja
Nein
Abbildung 28: körperliche Beschwerden nach Abschluss der Behandlung
Von den Befragten Patienten gaben 22 eine
postoperative/postinterventionelle vollständige Beschwerdefreiheit an, 16
klagten über persistierende Beschwerden. Das Spektrum der somatischen
Einschränkung reichte von Narbenschmerzen mit diskreten Parästhesien,
Juckreiz und Spannungsgefühl; über Kraftminderung in der betroffenen
Extremität und Spätfolgen der Radiatio bei entsprechend behandelten
Patienten, sowie neuropathischen Schmerzen.
54
5.3.4. Veränderung im Arbeitsleben
Im Gegenzug zu den körperlichen Residuen waren nur sehr wenige
Patienten auch im weiteren Arbeitsverhalten beeinträchtigt. Auch hier
erfolgte die Darstellung als direkte Gegenüberstellung der beiden
Optionen.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Ja
Nein
Abbildung 29: Veränderung in Bezug auf das Arbeitsleben
Insgesamt nur 3 Patienten berichteten von Veränderungen, bei zwei von
ihnen erfolgte der Zuspruch einer MdE von 50%. 34 Patienten gaben an,
keine Einschränkungen der Arbeitssituation erlebt zu haben.
5.3.5. Familienanamnese bezüglich DFSP
Abschließend gaben die Patienten Auskunft bezüglich weiterer Fälle von
DFSP innerhalb des familiären Gefüges, um eine mögliche hereditäre
Komponente zu beurteilen.
55
40
35
30
25
20
15
10
5
0
Ja
Nein
Abbildung 30: positive Familienanamnese bezüglich DFSP
Alle Rückmeldungen des Fragebogens ergaben keinen Zusammenhang
bezüglich einer familiären Prädisposition. Alle befragten Patienten gaben
an, keinen weiteren Fall von DFSP in ihrer Familie zu haben.
56
6.
Fallbeschreibungen
6.1.
Fallbeispiel 1
Wir berichten über einem 19-jährigen Patienten, der sich in unserer Klinik
mit Z. n. nach auswärtiger Enukleation eines Dermatofibrosarcoma
protuberans links infraclaviculär mit R1 Resektion aus dem Jahre 2009
vorstellte. Der Patient hatte seit längerer Zeit einen ca. 5x5 cm
messenden, gut tastbaren, subcutan gelegenen Knoten infraclaviculär
links bemerkt. Die histologische Referenzpathologie der auswärtigen
Enukleation ergab die Diagnose eines DFSP; intraoperativ wurde keine
Infiltration der oberflächlichen Muskelfaszien gesehen.
Noch im selben Jahr führten wir im Juli 2009 bei der bekannten hohen
Lokalrezidivrate bei R1 resezierten Tumoren die onkologiegerechte
Tumornachresektion durch, zudem erfolgte die Defektdeckung durch eine
fasziocutane ThAP-Lappenplastik (gestielter Perforatorlappen der Arteria
thoracodorsalis), das postoperative Ergebnis der Lappenplastik ist in
Abbildung 31 dargestellt. Das postoperative Prozedere gestaltete sich
komplikationslos.
Die Exzisionfläche der Haut betrug 6,5 x 5,1 cm, die Absetzung in der
Tiefe 1,1cm; zentral fand sich eine reizlose Narbe von 3,2 cm Länge aus
dem Voreingriff.
Die Befunde der Pathologie zeigten einen intracutan gelegenen,
epifaszialen, myxoiden Tumor von 1,4 x 0,7 x 0,3 cm Ausmaß. Weiterhin
fanden sich eine zentral nodulär konfigurierte, zellreiche Läsion mit
ovalären, teils spindeligen Zellkernen und deutlich storiformem
Wachstumsmuster. Der histologische Abstand zu den Resektionsrändern
betrug minimal 1cm mit zirkulär tumorfreien Rändern, insgesamt waren die
Abstände in cm wie folgt: cranial 2,2; caudal 4,8; ventral 2,1; dorsal 2,1;
basal 1,0; das tumoröse Gewebe fand sich in unmittelbarem Bezug zur
Narbe des Primäreingriffes. Die Immunohistochemische Untersuchung
57
zeigte deutlich CD34 und Vimentin positive Zellen, sowie Negativität
gegenüber S100. Dies bestätigte die Diagnose des DFSP.
Der endgültige pathologische Befund ergab: pT1a, M0, G1, R0.
Das Follow-up bis zum Stichtag ergab keinen Anhalt für ein Rezidiv und
betrug 24 Monate.
Nachfolgend zeigt sich der klinische Befund einen Monat nach der
Defektdeckung. Man erkennt das reizarme, feine Narbengewebe und den
gut eingeheilten Lappen ohne relevante Alteration in Höhe oder Farbe in
Bezug auf das Umgebungsgewebe.
Abbildung 31: Z.n. Defektdeckung mit ThAP-Lappenplastik
58
6.2.
Fallbeispiel 2
Wir berichten über einen 18-jährigen Patienten, der sich in unserem
Hause mit einem DFSP der linken medialen Brust bei Z.n. auswärtiger
Biopsie vorstellte.
Die links paramamilläre Biopsie vom 15.06.2010 mit einer Fläche von
3,2x2x1cm ergab einen spindelzellig wachsenden Tumor, der ein teils
storiformes, teils faszikuläres Wachstumsmuster aufwies; Vimentin und
CD34 waren positiv. Angaben über die Resektionsränder wurden nicht
getroffen, es wurde aber der basisnahe Abriss des DFSP angeben. Bei
Ausbildung eines Hämatoms der Wundhöhle wurde ein Kontrastmittel-CT
durchgeführt, hier stellte sich eine deutliche Infiltration des subcutanen
Fettgewebes dar – differentialdiagnostisch konnte nicht sicher zwischen
einer Infiltration des DFSP oder einem Hämatom differenziert werden,
befallene Lymphknotenstationen konnten nicht verifiziert werden.
Am 06.07.10 erfolgte die onkologiegerechte Nachresektion und
Defektdeckung mittels lateral gestielter Verschiebe-SchwenkLappenplastik vom linken Oberbauch, sowie einer freien Mamillen-Areola
mammae-Komplex-Transplantation im Sinne einer Vollhauttransplantation.
Die Resektion wurde mit einem Sicherheitsabstand von 2 cm
durchgeführt, so entstand ein Defekt von 6 x 5,3 cm. Bei der Resektion
erfolgte die Präparation bis auf die Pectoralisfaszie unter partieller
Mitresektion selbiger, sowie einer oberflächlichen Muskelschuppe des M.
pectoralis. Der Eingriff gestaltete sich komplikationslos.
Die pathologische Bewertung der Gewebeprobe zeigte im Exzidat eine
Narbe von 3,4cm Länge, sowie eine Wundhöhle lateral der Narbe von 2 x
2 x 1,4 cm Ausmaß. Der minimale Abstand von Narbe bzw. Wundhöhle
zum Resektionsrand betrug in cm: medial 2,1; lateral 2,9; caudal 2,9;
cranial 4,4 und in der Tiefe 2. Alle Ränder waren zirkulär tumorfrei. In der
Wundhöhle fanden sich mesenchymale Zellproliferate von 1,5 x 1 x 0,7 cm
Ausdehnung, diese waren CD34 positiv und S100 negativ. Der endgültige
pathologische Befund ergab demnach ein pT1, R0, G1 DFSP.
59
Das Follow-up bis zum Stichtag ergab keinen Anhalt für ein Rezidiv und
beträgt 12 Monate.
In der Nachsorge war der Patient beschwerdefrei, eine initial beklagte
Muskelschwäche war regredient, einzig störendes Residuum ist eine
verbleibende Anästhesie im Bereich der Operationsnarben.
60
6.3.
Fallbeispiel 3
Wir berichten von einer 48-jährigen Patientin, die sich in unserem Hause
mit einem DFSP der linken Leisten/Innenschenkelregion mit Erstdiagnose
2008 vorstellte.
Klinisch fand sich eine 8 x 4,5 cm große Läsion, die unregelmäßig narbig,
grauweiß und, unscharf im Bereich des linken Innenschenkels lag, jeweils
bis an die große Labie links bzw. nach perineal hinziehend.
Die komplikationslose Tumorresektion wurde am 11.12.08 durchgeführt.
Es entstand ein intraoperativer Hautdefekt von 12 x 10 cm, der einen
primären Verschluss nicht ermöglichte. So wurde eine VSL vom linken
Oberschenkel durchgeführt, wodurch ein spannungsfreier Verschluss,
ohne Positionsbeeinträchtigung der Labie, gewährleistet werden konnte,
das intraoperative Vorgehen ist in der Abbildung 32 dargestellt. Es zeigt
sich der bereits präparierte Befund des Exzidates mit zentral gelegener
Läsion vor der Absetzung in die Tiefe, nach distal kann die Präparation
des Verschiebe-Schwenklappens nachvollzogen werden.
Die pathologische Aufbereitung zeigte eine partiell spindelzellige Läsion
z.T. mit oberflächlich basal pigmentierten Arealen auf einer Fläche von
7,5 x 4,5 cm. Der minimale Abstand der Resektionsränder betrug: 2,0 cm
caudal; 1,0 cm cranial; 0,7 cm lateral und medial. Subcutan fand sich ein
knotiges Areal mit 0,6 cm Abstand zum basalen Rand.
Die immunohistochemische Aufbereitung zeigte generalisiert eine positive
Reaktion auf CD34 und Vimentin, S100 war negativ. Der endgültige
pathologische Befund lautete demnach, pT2, M0, G1, R0.
Das Follow-up bis zum Stichtag ergab keinen Anhalt für ein Rezidiv und
beträgt 31 Monate.
Die Patientin gab keinerlei Beschwerden im Rahmen der Nachsorge an.
61
Abbildung 32: Befund kurz vor Absetzung mit Präparierung der Verschiebelappenplastik
62
6.4.
Fallbeispiel 4
Wir berichten von einem zum Operationszeitpunkt 50-jährigen Patienten,
der sich in unserem Hause mit einem DFSP der linken Schulter bei Z. n.
auswärtiger offener Probeexzision zur Histologiegewinnung und
Nachresektion im März 2008 vorstellte. In der Vorgeschichte war die
Entfernung eines Malignoms der Haut ebenfalls an der linken Schulter vor
Jahren mit unklarer Ätiologie bekannt.
Bei bereits zweimaliger Voroperation bestand seit 2 Monaten ein erneutes
Wachstum eines Mandarinen/Faustgroßen Tumors über dem Acromion
links. Die auswärtige Pathologie aus dem März 2008 hatte histologisch
zytologisch uniforme Spindelzellen mit storiformem Wachstumsmuster
dargestellt, welches stark infiltrierend ins subcutane Fettgewebe war. Die
Zellen reagierten kräftig auf CD34. Das auswärtige MRT vom 26.02.08
nativ und mit Kontrastmittel zeigte eine glatt abgrenzbare Raumforderung
subcutan links, die stark signalreich in der T2 Wichtung war, sowie ein
kräftiges Kontrastmittel-Enhancement mit Aussparung von 2,2 cm im
lateralen Anteil zeigte, welche z.T. an die acromiale Corticalis
heranreichte.
Am 23.05.08 erfolgte dann die onkologiegerechte Nachresektion unter
Einschluß von M. deltoideus-Anteilen, M. trapezius Anteilen und Teilen
von Acromion und Clavicula in unserer Klinik. Die Defektdeckung erfolgte
initial durch einen parascapulären Insellappen – bei Lappenverlust durch
ein Hämatom mit mehrmaliger Revision erfolgte am 09.06.08 die
erfolgreiche Deckung via Pectoralis-major-turn-over Muskellappen,
welcher mit einem Mesh-Graft des Unterschenkels gedeckt wurde.
Der pathologische Befund ergab ein Resektionsausmass von 14,5 x 10cm
Haut, basalem Muskel und Knochen auf 5,5 x3 und 1,5 x 1,2 cm.
Subcutan fand sich ein zur Umgebung scharf begrenzter, grau-weißer
Tumor von 6,8 x 4,2 x 2,9cm. Der Abstand der Resektionsränder betrug:
lateral 3,4 cm; medial 3,5cm; ventral 3,2 cm; dorsal 3,4 cm; basal 0,4cm.
63
Der Tumor war auf dem Knochen frei verschieblich, die Absetzungsränder
waren alle Tumorfrei. Das Endergebnis ergab pT2a, G1, R0.
Eine adjuvante Radiatio wurde dem Patienten auf Grund der Entität und
Resektionsstatus mit minimalem Sicherheitsabstand von 0,4cm
empfohlen.
Das Follow-up bis zum Stichtag ergab keinen Anhalt für ein Rezidiv und
beträgt 38 Monate.
In der Patientenumfrage klagte der Patient in keiner Weise über eine
Einschränkung der Lebensqualität.
64
6.5.
Fallbeispiel 5
Wir berichten über eine zum Operationszeitpunkt 46-jährige Patientin, die
sich in unserem Hause bei Z. n. nach auswärtiger R1 Resektion bei
Nachweis von randbildendem Tumorareal eines DFSP infraclaviculär
rechts vorstellte.
Die primäre Exzision mit primärer Spalthautdeckung erfolgte am 10.08.05,
der Befund bei Vorstellung in unserer Klinik ist in Abbildung 33 dargestellt.
DFSP bestand laut Angaben der Patientin seit 1999, ursprüngliches
Ausmaß war 7x2,5 cm.
Die pathologische Referenz des Befundes zeigte eine dermal und
subcutan gelegene, bis in das dorsale Fasziengewebe reichende,
tumorbildende Spindelzellproliferation. Der mit 3,5cm gewählte
Sicherheitsabstand konnte in der histologischen Aufbereitung so nicht
eingehalten werden, die Absetzungsebenen betrug horizontal im
Durchschnitt 2,5cm, aber im Bereich der zentral fokal befallenen Faszie
reichte der Resektionsrand bis auf 1mm an das Tumorgewebe heran,
zudem zeigte sich in einigen weiteren Bereichen ein Erreichen des
Tumors im vorliegenden Präparat bis auf 2mm, was insgesamt einer R1
Resektion entsprach.
Die auswärtige Probebiopsie vom 20.07.05 zeigte deutlich CD34 positive
Zellen und Negativität gegenüber S100. Es zeigte sich ein infiltrativ in die
Umgebung wachsender, exophytischer Knoten, der zu beiden Seiten flach
auslief, in der Tiefe bis in die Subcutis reichte und ein storiformes Muster
der Spindelzellen zeigte.
In der Klinik des Bergmannsheil Bochum erfolgte am 03.11.05 die
onkologiegerechte Nachresektion unter Mitnahme der Faszie des M.
pectoralis major sowie einer Defektdeckung per myocutanem Latissimusdorsi-Insellappen, das Ergebnis ist in Abbildung 34 dargestellt. Die
seitlichen Sicherheitsabstände wurden auf 1,5cm zum gesamten
65
Spalthautgedeckten Areal gewählt. Die Extirpation erfolgte en bloc. Bis auf
eine Hämatomausräumung am Folgetag war der Verlauf komplikationslos.
In der Nachsorge bestand auch 5 Jahre später Rezidivfreiheit. Das letzte
Verlaufs-MRT vom 08.09.10 zeigte Kontrastmittel-affines Narbengewebe
auf Höhe der Clavicula (peri- und infraclaviculär); es waren keine
nodulären, KM aufnehmenden Raumforderungen sichtbar, es konnte
somit kein Rezdivnachweis erbracht werden. Eine ergänzende RöntgenThorax Aufnahme blieb ebenfalls unauffällig, sodass wir von einer
Vollremission ausgehen.
In der Patientenumfrage berichtete die Patientin einzig über einen
ziehenden Narbenschmerz im Bereich des Oberarmes.
In der Abbildung 33 zeigt sich der Befund bei Vorstellung der Patientin in
der Klinik für Plastische Chirurgie nach auswärtiger Exzision mit
Spalthautdeckung. Es zeigt sich hier ein ca 6x8cm großes, infraclaviculär
gelegenes Areal, mit der üblichen Verfärbung nach abgeheilter
Spalthauttransplantation. In Abbildung 34 stellt sich der Befund 14 Tage
nach Versorgung mit einer myokutanen Latissimus dorsi Lappenplastik
dar, hier zeigt sich nun ein ca. 10x15 messendes Areal mit einer zirkulären
Narbe im Bereich der Einpassung der Plastik, die ehemals bestehende
Narbe ist nun vollständig durch eine intakte Epidermis ersetzt.
66
Abbildung 33: Z.n. Spalthautdeckung
Abbildung 34: Z.n. endgültiger Versorgung mit myokutaner Latissiumus dorsi Lappenplastik
67
7.
Diskussion
7.1.
Diskussion der eigenen Daten
Epidemiologisch spiegelt unser eigenes Patientengut je nach Quelle die
bereits vorliegenden Daten wider. Das Alter der Erstdiagnose liegt in den
vorliegenden Daten bei einem Mittelwert von 48,49, allerdings findet sich
hier, wie in vielen der erhobenen Daten eine breite Streuung, der jüngste
Patient der vorliegenden Daten erfuhr seine Erstdiagnose mit 8 Jahren,
der älteste Fall lag bei 85 Jahren. Das Alter wird bei einem Mittel von um
die 40 beschrieben [2, 12, 15, 16, 43, 50, 52, 61, 63, 68].
In unserer Auswertung haben die Frauen eine diskrete Dominanz im
Geschlechterverhältnis, welches bei einem Verhältnis von 1,3:1 liegt, was
ebenfalls von Criscione, Farma sowie Erdem [12, 15, 16] vorbeschrieben
wurde. Andere Autoren führen jedoch ein ausgewogenes
Geschlechtsverhältnis oder sogar einen geringen Überschuss der Männer
an [2, 43, 52, 68]. Da insgesamt bei allen Studien nur entsprechend
geringe Patientenzahlen vorliegen, ist voraussichtlich eine annähernd
ausgeglichene Geschlechterverteilung anzunehmen.
Ein Zusammenhang mit einer familiären Prädisposition lässt sich auch
unseren Daten nicht entnehmen, alle befragten Patienten gaben an,
keinen weiteren Fall eines DFSP in ihrem familiären Umfeld zu haben.
Das Auftreten des Tumors am Körper unterscheidet sich etwas von den
vorbeschriebenen Definitionen, bei welchen sich 50-60% am
Körperstamm befinden und 20-30% an den Extremitäten [12, 32, 33, 42,
51]. Das Verhältnis unseres Patientenklientels ist hier annähernd
umgekehrt, mit einem primären Manifestationsort von 32 Fällen an den
Extremitäten, gefolgt vom Körperstamm mi 26 Fällen und einem Verhältnis
von 5:4. Interessant ist hier zu erwähnen, dass die Hälfte der
beschriebenen Fällen an einer Extremität im Bereich der
Schulter/Oberarm zu finden waren. Hier kann also, je nach Lage,
möglicherweise die Differenzierung zu finden sein, da Tumoren im
68
proximalen Schulteranteil in unserem Klientel noch als
Extremitätenzugehörig gewertet wurden.
Die mittlere Tumorgröße liegt bei 3,55 cm als Mittelwert bei einem Median
von 2cm, auch hier mit einer entsprechenden Streuung. Die Reichweite
liegt zwischen 0,2 bis 20cm. Auch hier finden sich in der internationalen
Literatur ähnliche Befunde, durchschnittlich werden Läsionen zwischen 1
bis 10cm beschrieben [2, 36, 42, 44, 51, 63, 68].
Interessant stellte sich auch die große Varianz der vom Patienten
angegebenen ersten Selbstdiagnose der Läsion bis zur Exzision, die
Streuung findet sich hier zwischen 1,5 und 468 Monaten. Der
anamnestisch angegebene Zeitraum zwischen erstem Bemerken des
Tumors bis zur ersten operativen Intervention beträgt bei unseren
Patienten im Median 24 Monate, der Mittelwert beträgt 70,5 Monate, die
extreme Streuung liegt hier in der hohen Varianz begründet. Auch hier
findet sich in der Literatur eine breite Streuung, vorbeschrieben ist eine
Vorstellung zwischen 3 bis 6 Jahren nach erstem Bemerken von
Symptomen [32, 36, 43]. Unterstützend kann hier sicherlich unterstrichen
werden, dass es sich um ein langsam progredientes Tumorwachstum
handelt.
Bei der Aufarbeitung der Tiefenausbreitung des Tumors fiel auf, dass über
die Hälfte der entfernten Läsionen eine Ausbreitung bis über die Subcutis
hinaus aufwiesen (38 zu 31 Fälle). Es zeigte sich in 25 Fällen eine
Infiltration der Muskulatur, in 7 Fällen zeigte sich eine Mitbeteiligung der
Faszie und in 6 Fällen zeigte sich sogar eine Infiltration der knöchernen
Strukturen. Es gibt wenig exakte Daten über die Tiefenausbreitung der
Tumoren, es scheint bei unserem Patientengut jedoch eine häufigere
Überschreitung der Subcutis zu geben, als vorbeschrieben [2, 42, 43, 62].
Das kann zum einen an der Vorstellung vor allem fortgeschrittener
Befunde in unseren Kliniken liegen, es sollte aber die Frage aufkommen,
ob eine stärkere Infiltration tiefer Strukturen nicht häufiger vorliegt als
angenommen, und daher auch diesbezüglich eine tiefere Exzision gewählt
69
werden muss. Infiltration tieferer Strukturen sind bisher vor allem bei
ausgeprägten Befunden und/oder Rezidiven vorbeschrieben [42].
Der Wundverschluss ist maßgeblich von der vorliegenden
Größenausdehnung abhängig. In den vorliegenden Daten konnte in 30
Fällen ein primärer Wundverschluss erfolgen, in 33 Fällen kam es auf
Grund der Größe des bestehenden Defektes zum Wundverschluss durch
eine Lappenplastik, in 5 Fällen konnte der Wundverschluss letztlich via
Spalthauttransplantation erfolgen und in einem Fall war eine
Gliedmaßenamputation erforderlich, ähnliche Ergebnisse werden von
Popov et al beschrieben [50]. Andere Quellen beschreiben mit ca. 50-70%
eine höhere Anzahl an Primärverschlüssen [16, 62]. Auch hier sind aber in
Abhängigkeit von der Tumorausbreitung andere Verfahren zum
Wundverschluss beschrieben.
Da sich sowohl Patienten mit der Erstdiagnose eines DFSP als auch
Patienten nach auswärtiger Voroperation vorstellten, zeigt sich in den
Histologien der Ersteingriffe nicht zwingend eine R0 Situation. Nur 13
Patienten erhielten initial eine R0 Situation, bei 45 bestand eine R1
Situation und in 5 Fällen lag eine R2 Situation vor. Im Vergleich findet sich
bei 63 Patienten eine R0 Situation in der letzten operativen Intervention,
nur in 3 Fällen fand sich ein R1 Status und in einem Kasus findet sich eine
R2 Situation. Dies lässt die Frage aufkommen, ob das Patientenklientel
nicht von einer entsprechend sicheren Erstdiagnose mit ausreichender
Resektionssituation bereits im Ersteingriff zur Vermeidung perioperativer
Risiken profitieren würde [32, 34, 51]. Ergänzend ist an dieser Stelle auch
hinzuzufügen, dass im Vergleich der anamnestisch erhobenen
Folgeeingriffe der Patienten bei primär im ambulant/niedergelassenen
Bereich eine annähernd doppelt so hohe Zahl an Folgeeingriffen, im Mittel
1,27 wie bei den primär an großen universitären Kliniken behandelten
Patienten, hier im Mittel 0,59 Folgeeingriffe, notwendig war.
Die Sicherheitsabstände der durch uns dokumentierten Eingriffe
entsprechen den Empfehlungen der internationalen Literatur. Der
Mittelwert beträgt 2,23, der Median 2cm [2, 5, 16, 17, 32, 50, 63, 68, 70].
70
Die histologischen Befunde der eigenen Daten entsprechen mit einem
Anteil von 13% von DFSP-FS denen der Literatur. Hier sind 10-15% an
Tumoren mit fibrosarcomatöser Entartung [42, 43, 63] vorbeschrieben
worden.
Bezüglich des Therapieregimes erfuhren insgesamt 87% eine singuläre
Operation als kurative Therapie. Bei insgesamt 9 Patienten wurde bei
ausgeprägtem Befund zusätzlich eine Radiatio empfohlen und
durchgeführt.
Die in der Umfrage eingeschlossenen Patienten erhielten in 81,6% eine
regelhafte Tumornachsorge, 18,4% verneinten eine regelhafte Nachsorge,
wobei den Daten hier nicht entnommen werden kann, ob es sich in den
Fällen um einen freiwilligen Verzicht auf eine Nachbetreuung handelt. In
der Literatur gibt es bisher keinen eindeutigen Konsensus bezüglich einer
Nachsorge, diese wird aber weitestgehend für einen Zeitraum von
mindestens 5 Jahren [68], bei bereits vorbeschriebener Rezidivhäufigkeit,
empfohlen. Inwiefern Patienten diese Angebote nutzen ist bisher nicht
umfassend beschrieben.
Auch zur Lebensqualität bzw. Einschränkung derselben durch die
operative Intervention und/oder Radiatio gibt es bisher keine umfangreiche
Analyse. Bei dem vorliegenden Klientel gaben 57,9% der Patienten eine
völlige postoperative/postinterventionelle Beschwerdefreiheit an. 42,1%
beklagten Beschwerden mit einem Spektrum von Narbenschmerzen mit
Juckreiz, Parästhesien und Spanungsgefühl. Besonders intensiv
beklagten Patienten Spätfolgen der Radiatio z.T. mit neuropathischen
Schmerzen, in zwei Fällen kam es auf Grund des umfangreichen
Eingriffes zu einer Kraftminderung im Bereich der betroffenen Extremität.
Beschwerden nach Radiatio auch bei DFSP Patienten sind bereits in
kleinen Studien vorbeschrieben [62].
In einigen Arbeiten wurde bereits eine mögliche Kausalität mit lokalen
Traumen in der Eigenanamnese des Patienten diskutiert. Insgesamt 5
Patienten unseres Klientels erinnerte sich an eine vorausgegangene
ausgeprägte Prellung vor dem ersten Bemerken des Tumors, ein Patient
71
berichtete über eine vorangegangene Schürfwunde, in einem Fall hatte
die Läsion Bezug zu einer vorbestehenden Narbe. In zwei Fällen wurde
der Tumor während der Schwangerschaft auffällig, in einem Fall bestand
die Läsion bereits kongenital.
Auch unsere Daten belegen die Häufigkeit eines Rezidivs bei DFSP. 27
Patienten erlebten ein Rezidiv, prozentual sind dies 39,1%. Im
internationalen Vergleich sind Häufigkeiten von 10-80% von
Lokalrezidiven beschrieben [2, 23, 32, 39, 43, 68].
Die Anzahl der beobachteten Rezidive pro Patient reichte von 1 bis 23,
der Median lag bei 2 Rezidiven.
7.2.
Klassifikation und Grading
Nach dem im Kapitel 2 auf die Grundlagen der Histologie des DFSP und
des Gradings von Weichteilsarkomen im Allgemeinen eingegangen wurde,
möchte ich an dieser Stelle die Frage diskutieren, inwiefern die
Übernahme des Gradings als Klassifizierungsmerkmal in Bezug auf das
DFSP zum besseren Verständnis für den Kliniker, und möglicherweise
generell eine sinnvolle Option sein könnte, da die DFSP von vielen
Autoren nicht nach TNM klassifiziert werden.
Voranstellen möchte ich hier zunächst, dass sich viele Autoren darin einig
sind, dass das Ziel des Gradings die bessere Vorhersagbarkeit
einhergehend mit einer Optimierung von Behandlungsalternativen,
insbesondere bezogen auf die Weichteilsarkome, mit ihren sehr
unterschiedlichen und komplexen Verhaltensmustern, ist. [7, 10, 11]
Primäres Ziel ist es, eine Einteilung in Tumoren mit „guter“ und
„schlechter“ Prognose vorzunehmen, und so wenig wie möglich Fälle in
der etwas diffusen „intermediären“ Kategorie mit ungewisser Prognose zu
belassen.
Bezogen auf die therapeutische Konsequenz sollte innerhalb der Tumoren
mit „guter“ Prognose die chirurgische Therapie in aller Regel ausreichend
72
sein, für die Gruppe der „schlechten“ Prognose wird in aller Regel eine
adjuvante Therapie empfohlen. [7]
Brown et al führen weiterhin an, dass das Grading der beste
prognostische Indikator für Fernmetastasen, Überlebenszeit und
Lokalrezidive sei [7], es sollte daher in jedem Fall Bestandteil eines
pathologischen Befundes sein [11].
Interessant ist sicherlich auch die Beobachtung, dass Studien, die sich mit
der Reproduzierbarkeit und Nachvollziehbarkeit histologischer Befunde
durch unterschiedliche Pathologen, also der Befundung gleicher Präparate
durch verschiedene Experten, befassten, eine signifikant niedrigere
Konkordanz bezüglich der Histologie gegenüber dem Tumorgrading, bei
welchen sich Übereinstimmung bis in 75% fanden, aufwiesen [11].
Kann also das Grading also gerade in dieser Subgruppenreichen
Tumorklasse, in der es doch scheinbar nicht selten zu einer differierender
Befundung der Histologie kommt, den ausschlaggebenden Hinweis
bezüglich der Malignität mit möglicherweise auch therapeutischer
Konsequenz geben?
Einige Autoren diskutieren weiterhin, dass die „predictive values“
(prognosebestimmenden Eigenschaften) abhängig vom jeweiligen Subtyp
der Sarkome stark differieren, und fordern, dass das Grading - welches für
die Gesamtheit aller Weichteiltumore als große inhomogene Gruppe
erarbeitet wurde – für die Subtypen differenziert werden sollte; was nun
wiederum unweigerlich für den täglichen Gebrauch und Umgang
unmöglich wäre, berücksichtigt man die Vielzahl der histologischen Typen
unter den adulten Weichteilsarkomen.
Bei einigen Subtypen konnte jedoch auch ist nachgewiesen werden, dass
das Grading - wie malignen Nervenscheidentumoren und
Rhabdomyosarkomen – keine prognostische Aussagekraft hat. Bei diesen
beiden Tumortypen konnte allerdings bisher kein einziger prognostischer
Faktor identifiziert werden [11].
73
In dem untersuchten Klientel finden sich in den untersuchten Histologien
vollständig G1 und 2 Tumore, in der Literatur sind zu 85-90% low grade
Läsionen beschrieben [42]. In Zusammenschau der vorliegenden Literatur
und der klinischen Notwendigkeit scheint mir eine Einteilung der DFSP
sowie das beinhaltende Grading durchaus sinnvoll, zum einen erhält man
somit ein zusätzliches objektives Kriterium zur Beurteilung vorliegender
Befunde, ein relevanter Schritt sicherlich auch sowohl zur Steigerung von
Spezifizität als auch Sensibilität. Andererseits vereinheitlichen derartige
präzise Klassifikationen die Kommunikation innerhalb der klinischen
Arbeit, was wiederum zur Objektivierbarkeit von Befunden auf Grund klar
definierter Richtlinien beiträgt.
7.3.
MIB1
Im Rahmen dieser Studie fiel weiterhin die Rolle des MIB1 als
Proliferationsmarker, bzw. dessen prozentuales Vorhandensein
einhergehend mit scheinbar höherer Malignität des Tumors auf. Die
Verwendung von MIB1 als Proliferationsmarker begründet sich auf der
Entwicklung des monoklonalen Antikörpers Ki-67 durch Gerdes et al im
Jahre 1983. Die Funktion des Ki-67 beruht darin, dass der
Proliferationsmarker ein Antigen erkennt, welches nur in proliferierenden
Zellen exprimiert wird, in ruhenden Zellen jedoch fehlt; d.h. dass das
Antigen nur in der S-, G2- und M Phase des Zellzyklus exprimiert wird. Die
Schlussfolgerung aus dieser Beobachtung war, Ki-67 zur Analyse der
Proliferationsrate maligner Tumoren heranzuziehen [19].
Ki-67 erreicht seine höchste Färbeintensität während der Mitose und
lokalisiert sich um die Chromosomen [69].
Ki-67 selbst war jedoch nur an frischen, bzw. schockgefrosteten Proben
anwendbar, was die klinische Nutzbarkeit limitierte. Seit dem Jahr 1992
war es durch die Entwicklung von MIB1 möglich, den Proliferationsmarker
auch an formalinfixierten und paraffineingebetteten Geweben zu nutzen.
Somit war man in der Lage auch retrospektive Analysen von Tumoren
74
durchzuführen. Es zeigte sich neben dem gleichen Verhalten von MIB1 zu
Ki-67 zudem, dass MIB1 die Gewebe noch stärker anfärbte [58]
Der prognostische Wert von MIB1 wurde in unterschiedlichen Studien in
Bezug auf verschieden Tumorentitäten untersucht.
So fanden Shyr et al in ihrer Studie bezüglich des prognostischen
Vorhersagewertes von MIB1 bei Tumoren der Ampulla Vateri heraus, dass
das 5 Jahres Überleben bei einem Index von >15% bei 0% lag, bei einem
Index ≤15% jedoch bei 40,7%. Von den untersuchten Faktoren (MIB1
Index, DNA-Ploidie, S-Phasen Fraktion) war MIB1 der beste Indikator.
Zudem wurden erwartungsgemäß signifikante Unterschiede des MIB1
Index von Tumor- und tumorfreien Histologien dargestellt. In der Studie
wurde der MIB1 Index als guter und unabhängiger prognostischer Faktor
beschrieben [59].
Lin et al untersuchten die Nutzbarkeit von MIB1 als Proliferationsmarker
bei Neuroendokrinen Tumoren mit der Fragestellung der Differenzierung
zwischen low- und high-grade Adenomen. Sie konnten nachweisen, dass
der MIB1 Index deutlich mit dem Grading korreliert, und somit eine gute
zusätzliche Information bezüglich der eben der Differenzierung von highgrade und low-grade Tumoren darstellt. Die nachgewiesenen high-grade
Tumoren hatte alle einen MIB1 Index von >50%, alle als low-grade
Tumoren eingestuften Tumoren wiesen einen Index von <25% auf. Die
Autoren beschreiben eine 100% Genauigkeit des MIB1 Index in der
Diagnostik von high bzw. low grade Tumoren bei Neuroendokrinen
Tumoren, damit wird der Marker in dieser Studie ebenfalls als nützliche
Zusatzuntersuchung zur exakten Bestimmung des Gradings angesehen
[35].
Eine andere Arbeitsgruppe konnte hier im Vergleich von
Dermatofibromen, malignem fibrösem Histiocytom und Fibrosarkomen
eine im Vergleich zu den beiden letztgenannten Gruppen durchschnittlich
geringeren MIB1 Index nachweisen, Rezidivtumore zeigten jedoch einen
deutlichen Anstieg des MIB1 wohingegen man in der Primärläsionen
retrospektiv nur eine sehr geringe Aktivitätsrate, fast den Dermatofibromen
75
gleichkommend, nachweisen konnten. Auch ein deutlich erhöhter MIB1
Index der DFSP-FS Läsionen konnte die Arbeitsgruppe hier nachweisen
[56]. In einer anderen Fallbeschreibung fand sich eine deutliche
Progredienz zwischen dem Index der Primärläsion (2%) im Vergleich zu
Rezidiv (15-20%) und Metastase (70%) [72].
Andere Autoren veranlassten einen Vergleich zwischen Dermatofibrom,
malignem fibrösen Histiocytom, DFSP und atypischem Fibroxantom. Nach
Datenlage dieser Studie ist ein hoher Proliferationsindex (als hohen
Proliferationsindex definieren die Autoren in dieser Studie einen Index von
>10%) signifikant für den Ausschluss eines Dermatofibroms. Bei den
DFSP fand sich hier ein Anteil an hoher Proliferationsrate von 44%. Der
Nachweis eines niedrigen Proliferationsindex kann jedoch nicht zur
sicheren Differenzierung zwischen DF und DFSP herangezogen werden
[24]. Wiederum andere Autoren konnten bei 28 untersuchten DFSP nur
eine Kernaktivität von Ki-67 von <1% nachweisen [65].
Bei den eigenen Daten konnte durchaus ein Anstieg des
Proliferationsindex mit Zunahme des Gradings festgestellt werden. Bei
den G1 Läsionen hatte sich ein Index von 3,67% gezeigt, dies wurde auf
12% bei den G2 Tumoren gesteigert. In den eigenen vorliegenden Daten
können Kernaktivitäten von <1% nicht nachvollzogen werden. Insgesamt
kann auch aus der eigenen Analyse die Annahme unterstützt werden,
dass eine Zunahme der Malignität des Tumors mit einer Progredienz des
Aktivitätsindex einhergeht. Ob dies nun wiederum mit einem erhöhten
Metastasierungspotential oder Rezidivrate einhergeht, kann auf Grund der
geringen Fallzahlen aus der eigenen Studie leider nicht entnommen
werden, diese Idee kann allerdings diskutiert werden.
76
8.
Zusammenfassung
Hintergrund
Das Dermatofibrosarcoma protuberans ist das Häufigste Sarkom der
Haut, insgesamt hat es allerdings nur einen Anteil von <0,1% aller
malignen Neoplasien. Es handelt sich zumeist um so genannte low grade
Tumore mit einer geringen Mortalität und langsam progredientem
Wachstum, die jedoch ein hohes Potential für Lokalrezidive aufweisen,
und in seltenen Fällen metastasieren können. Die Ausbreitung des
Tumors, welcher an allen Stellen des Körpers lokalisiert sein kann, ist
zumeist protuberant mit einer diffusen Infiltration in tieferliegende
Gewebeschichten.
Patienten und Methoden
Es wurde eine retrospektive Analyse über insgesamt 69 Patienten zweier
unterschiedlicher Kliniken durchgeführt. Eingeschlossen wurden Patienten
mit der histologisch gesicherten Diagnose eines DFSP im Zeitraum vom
01.01.2000 bis 01.01.2012. Zudem wurde an die Patienten ein
Fragebogen versandt.
Studienziel ist die retrospektive Analyse der eigenen Daten zur
epidemiologischen, als auch prognostischen Beurteilung, zudem wurde
ein Schwerpunkt auf die möglichen Umsetzungen bezüglich einer
Tumorklassifizierung nach UICC gelegt.
Ergebnisse
Das analysierte Patientenkollektiv bestand aus insgesamt 69 Patienten mit
einem Altersmedian zum Zeitpunkt der Erstdiagnose von 48 Jahren und
einem Geschlechtsverhältnis von 1:1,3 bei 39 Frauen und 30 Männern.
Die Lokalisation fand sich vor allem an den Extremitäten (32) und hier
insbesondere im Bereich der Schulter (16), und im Bereich des Rumpfes
mit 14 Fällen im thorakalen und 12 Fällen im abdominellen Bereich. Die
77
Tumorgröße betrug im Mittel 3,55cm, mit einer Latenzzeit zwischen
erstem Bemerken der Läsion bis zur Erstdiagnose von im Median 24
Monaten, Mittelwert 70,56 Monate. Die Tiefeninfiltration betraf in 31 Fällen
nur die Subcutis, in 25 Fällen fand sich eine Muskelbeteiligung, in 7 Fällen
infiltrierte der Tumor die Faszie und in 6 Fällen fand sich eine Beteiligung
der knöchernen Strukturen. Die Defektdeckung konnte in 30 Fällen primär
erfolgen, in 5 Fällen konnte ein Sekundärverschluss mittels Mesh-Graft
erreicht werden, in 33 Fällen war eine plastische Deckung mittels
Lappenplastik notwendig und in einem Fall musste eine Amputation
erfolgen. Es handelte sich in allen Fällen um low grade Tumore. Die
Sicherheitsabstände betrugen im Mittel 2cm. In 27 Fällen konnten
Rezidive dokumentiert werden, der Median innerhalb der Rezidivgruppe
lag bei 2 Rezidiven. Die Zahl der operativen Nachbehandlungen lag bei
primär ambulant versorgten Patienten bei 1,27, bei primär an einer
universitären Einrichtungen versorgten Patienten erfolgte im Mittel eine
Nachresektion in 0,59 Fällen.
Schlussfolgerung
Die vorliegenden Daten zeigen insgesamt eine gute Übereinstimmung mit
den bisher vorliegenden epidemiologischen Daten. Zudem kommt
insbesondere die entsprechend fallgerechte Behandlung, sinnvoller Weise
in einem Zentrum, zum Ausdruck, um so primär gute kurative Ergebnisse
zu erreichen, und Lokalrezidive sowie dementsprechend multiple
Nachresektionen zu vermeiden. Weiterhin ist die sichere Klassifizierung
mit entsprechender Unterstützung durch histologische und
immunhistochemische Auswertung günstig für eine entsprechend
optimierte Therapie.
78
9.
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10. Anhang
90
Danksagung
An erster Stelle möchte ich an dieser Stelle Herrn Prof. Dr. H. U. Steinau
für die Vergabe dieser Dissertation danken, der mir damit das Vertrauen
zur Bewältigung dieser Aufgabe entgegenbrachte.
Unmöglich wäre dieses Unterfangen jedoch ohne die Unterstützung durch
meinen Doktorvater, Prof. Dr. S. Langer gewesen, der mir immer wieder
im richtigen Moment die Motivation gab, das Ziel trotz aller
Unwegsamkeiten nicht aus den Augen zu verlieren. Ohne seine
Unterstützung, auch in Bezug auf Planung und Kontakte, hätte diese
Arbeit sicherlich bei weitem weniger umfangreich ausgearbeitet werden
können.
In diesem Sinne gilt mein besonderer Dank auch Prof. Dr. F. Bechara
sowie seine Kollegen, hier im speziellen Herrn D. Georgas, die mir
Unterstützend mitsamt allen Materialien und Patientendaten beiseite
standen.
Auch dem Institut für Pathologie unter der Leitung von Frau Prof. Dr. A.
Tannapfel, hier insbesondere Herrn Dr. I. Stricker, gilt der Dank für Geduld
bei ausführlicher Beantwortung aller Fragen, Bereitstellung von Literatur
und umfangreichem Bildmaterial.
Zum Abschluss gilt mein tiefer Dank meiner Familie und Freunden, die
mich in der Phase intensiver Arbeit geduldig ge- und ertragen haben, und
ohne deren Ermutigung und Unterstützung der Weg wohl deutlich
steiniger gewesen wäre.
Lebenlauf
Bildungsweg
Schule
08/1997 – 06/2005
Gymnasium Annenschule, Görlitz, Deutschland
Erwerb der Allgemeinen Hochschulreife
Studium
10/2005 – 12/2011
Ruhr-Universität Bochum, Deutschland
Studium der Humanmedizin im Modellstudiengang
Erfolgreicher Abschluss der Ärztlichen Prüfung
10/2008 – 09/2009
Universidad Autónoma de Barcelona, Spanien
Auslandsjahr mit einem Erasmus-Stipendium
Praxiserfahrung
innerhalb des
Studiums
PJ
04/2011 – 07/2011
PJ Tertial Innere Medizin
Kantonspital Uri, Altdorf, Schweiz
12/2010 – 04/2011
PJ Wahltertial Plastische Chirurgie
BG Genossenschaften Bergmannsheil Bochum,
Deutschland
08/2010 – 12/2010
PJ Tertial Chirurgie
Instituto José Frota, Fortaleza, Brasilien
Berufserfahrung
06/2012-heute
Assistenzärztin im Common trunk Chirurgie
EVK Herne