DIE ÜBERSICHT Das C-Zell-Karzinom

DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
DIE ÜBERSICHT
Das C-Zell-Karzinom
Aktuelle Diagnostik und Therapie
Heinz-Joachim Langer,
Ernst Leicht,
Geza Biro, Bernd Koch,
Richard Berberich
und Kurt F. Weinges
ünf bis zehn Prozent der
malignen Schilddrüsentumoren stammen von
den parafollikulären, kalzitoninproduzierenden
Zellen der Schilddrüse ab und werden als C-Zell-Karzinome bezeichnet (2, 7, 8, 11, 26). Etwa 20 Prozent
der C-Zell-Karzinome kommen familiär gehäuft vor, dabei ist der Erbgang autosomal dominant mit unterschiedlicher Penetranz und Expressivität (15). Die erbliche Form des CZell-Karzinoms kann solitär oder in
Verbindung mit anderen, ebenfalls
hormonaktiven Tumoren im Rahmen einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN) auftreten (1, 22). Als
MEN II a wird die Kombination eines C-Zell-Karzinoms mit einem
Phäochromozytom und einem primären Hyperparathyreoidismus, als
MEN II b oder Sipple-Syndrom das
gleichzeitige Auftreten eines C-ZellKarzinoms der Schilddrüse in Verbindung mit einem Phäochromozytom und multiplen Neurinomen an
Augenlidern, Zunge, Lippen oder im
Enddarmbereich bei oft marfanoidem Habitus bezeichnet (22).
Histologisch kann das C-ZellKarzinom ein sehr variables Bild zeigen (5); der immunhistochemische
Nachweis von Kalzitonin gestattet
die sichere Abgrenzung gegenüber
den anderen malignen Schilddrüsentumoren, insbesondere vom anaplastischen Schilddrüsenkarzinom. Die
vermutete Herkunft des Tumors aus
A1-42
Das von den kalzitoninproduzierenden parafollikulären Zellen der
Schilddrüse ausgehende C-Zell-Karzinom wird aufgrund verbesserter
diagnostischer Möglichkeiten in den letzen Jahren zunehmend häufig
diagnostiziert. Es tritt sporadisch, aber auch familiär auf, dann mit autosomal dominantem Erbgang. Die erbliche Form des C-Zell-Karzinoms
kann in Verbindung mit anderen endokrin aktiven Tumoren im Rahmen
einer multiplen endokrinen Neoplasie (MEN), Typ II, vorkommen. Bei
Patienten mit gesichertem C-Zell-Karzinom sind Untersuchungen der
Familienangehörigen erforderlich. Die chirurgische Therapie stellt die
einzig mögliche kurative Behandlungsform dar.
dem APUD-Zellsystem des Neuroektoderms dürfte die Bildung einer
Reihe von Substanzen erklären, die
diagnostisch genutzt werden können.
Hierzu gehören, neben den im Vordergrund stehenden Tumormarkern
Kalzitonin und Katakalzin (13),
ACTH, Serotonin, Somatostatin,
Prostaglandine sowie die neuronspezifische Enolase (11, 13, 16, 20). Ein
weiterer wichtiger Tumormarker neben dem Kalzitonin ist das karzinoembryonale Antigen (CEA).
In den letzten Jahren wird das
C-Zell-Karzinom immer häufiger
diagnostiziert (6, 11, 15). Dies ist offenbar auf verbesserte immunhistochemische Färbeverfahren in der Pathologie, den Nachweis von Tumormarkern sowie eine regelmäßige
Durchführung der erforderlichen
Familienuntersuchungen zurückzuführen.
Klinischer Befund
In der ärztlichen Praxis stellt
sich häufig die Frage der Dignitätszuordnung eines neu aufgetretenen
Schilddrüsenknotens. Primär malignomverdächtig sind neu aufgetretene Schilddrüsenvergrößerungen vor
dem 25. oder nach dem 60. Lebensjahr oder wenn in der Anamnese eine Bestrahlung in der Kopf-, Halsoder oberen Thoraxregion im Kindesalter angegeben wird. Solitäre
Knoten, besonders jene von harter
(44) Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992
Konsistenz, sind verdächtiger als eine multinodöse Struma im Jodmangelgebiet. Auch bei indolenten Halslymphknoten sollte immer, selbst bei
unauffälligem Schilddrüsentastbefund, an die Möglichkeit eines
Schilddrüsenkarzinoms gedacht und
eine Klärung mittels Schilddrüsensonographie, gegebenenfalls Punktionszytologie oder Operation, versucht werden.
Das klinische Bild des C-ZellKarzinoms ist durch ein langsam
progredientes Tumorwachstum sowie eine relativ frühe Metastasierung
in die Halslymphknoten gekennzeichnet. Zum Diagnosezeitpunkt
haben bereits 50 Prozent der Patienten lokale Lymphknotenmetastasen
(14). Später können Metastasen in
Leber, Knochen, Lunge und Nebenniere auftreten. Erkranken können
Patienten in jedem Lebensalter, es
findet sich jedoch ein Altersgipfel
zwischen dem 40. und 50. Lebensjahr
bei der sporadischen Form. Die familiäre Form wird aufgrund der Familienuntersuchungen durchschnittlich etwa 15 bis 20 Jahre früher diagnostiziert (15).
Medizinische Klinik und Poliklinik,
Innere Medizin II
(Direktor: Prof. Dr. med. Kurt F. Weinges);
Chirurgische Universitätsklinik
(Direktor: Prof. Dr. med. Gernot Feifel);
Radiologische Universitätsklinik,
Abteilung für Nuklearmedizin
(Direktor: Prof. Dr. med. Erich Oberhausen)
Universität des Saarlandes, Homburg/Saar
Das sporadische C-Zell-Karzinom manifestiert sich als neu aufgetretener, palpatorisch wenig eindrucksvoller Knoten in der Schilddrüse. Im Rahmen der bei solchen
Strumaknoten routinemäßig durchzuführenden Schilddrüsensonographie zeigt sich das C-Zell-Karzinom
als echoarmer Bezirk (Abbildungen 1,
2). Ein zytologischer Malignitätsnachweis zur Diagnose dieses Tumors gelingt, im Gegensatz zu den
meisten anderen malignen Schilddrüsenkarzinomen, durch Feinnadelpunktion nur selten (5).
In der überwiegenden Zahl der
Fälle steht bei Manifestation einer
multiplen endokrinen Neoplasie das
medulläre Schilddrüsenkarzinom im
Vordergrund, es können sich jedoch
auch die Symptome des Phäochromozytoms oder des primären Hyperparathyreoidismus zuerst manifestieren (7, 22). Eine in manchen Fällen
beim C-Zell-Karzinom begleitend
1989
11 JUL
10 :52
DYNAII
58 db
OF 5.8
TIEFE
112 Mt zi
LE I STG
50%
BILD's
16
U 1 DRC
1
KONTUR
3
GRAU
5
GLAETT
F2
988
8 NOV
14
YHAM
58 db
F 5.8
IEEE
86 MM
EISTG
58%
ILD/s
12
'DRCK
1
OHTU
3
GRAU
5
LAETT
2
edle "
•
II. Med. Y lin k, Hollburl/ S.
Abbildung 1: Schilddrüsensonographiebefund bei C-Zell-Karzinom. Charakteristisch echoarmer Knoten im rechten Schilddrüsenlappen; die Diagnose wurde histologisch gestellt bei
unauffälliger Zytologie (52jähriger Patient)
Im
URS + 25 et
Abbildung 2: Schilddrüsensonographie. Rechter Schilddrüsenlappen, Längsschnitt: echoarmer Knoten dorso-kaudal (36jähriger Patient)
auftretende Diarrhoe ist zumeist
nicht auf die Kalzitonin-Sekretion
durch den Tumor, sondern auf die
gleichzeitige Sekretion anderer vasoaktiver Substanzen zurückzuführen
(18).
Im Schilddrüsenszintigramm mit
99mTc-Pertechnetat stellt sich das CZell-Karzinom als minderspeichernder Bezirk dar (Abbildung 3). Die
4■4;-. -
szintigraphische Untersuchung mit
99mTc-Pertechnetat-markierter Dimercapto-Bernsteinsäure (DMSA)
(8), einer Substanz, die sich besonders im medullären Schilddrüsenkarzinom einlagert (Abbildung 4), hat in
den letzten Jahren Eingang in die
Diagnostik gefunden und eignet sich
zur Lokalisation des Primärtumors
sowie Erfassung von Tumorrezidi-
ven, wobei ihre Aussagekraft mit
steigender Kalzitonin-Konzentration
im Serum ansteigt. Ein Einsatz dieser Untersuchung zur frühzeitigen
Erfassung geringer Tumormassen ist
nicht gerechtfertigt (17).
Da das medulläre Schilddrüsenkarzinom frühzeitig hämatogen oder
lymphogen metastasieren kann, sind
präoperativ Computertomogramme
von Hals und Mediastinum zur Erfassung der lokalen Tumorausdehnung, ferner eine Röntgen-Aufnahme des Thorax, ein Oberbauchsonogramm und ein Skelettszintigramm erforderlich, bevor die erforderliche operative Therapie geplant
und durchgeführt werden kann (Abbildung 5).
Laborbefunde
Bei klinisch manifestem C-ZellKarzinom ist der basale KalzitoninSpiegel regelmäßig pathologisch erhöht (11). Als Tumormarker kann
ferner CEA dienen, das jedoch nicht
bei allen Patienten erhöht sein muß.
Bei grenzwertiger Erhöhung der
Kalzitonin Konzentration und im
-
Rahmen von Familienuntersuchungen haben Stimulationsteste ihre Berechtigung (9). Hierzu gehören der
Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992 (45) A1-43
Kalzium-Test sowie der Pentagastrin-Test, wobei letzterer am weitesten verbreitet ist. Beim Pentagastrin-Test (Tabelle) werden 0,5 1.tg
Pentagastrin pro Kilogramm Körpergewicht in 15 Sekunden intravenös
injiziert; Blutentnahme vor Injektion
sowie nach 2 und 5 Minuten. Beim
Kalzium-Test werden 3 mg Kalzium
pro Kilogramm Körpergewicht über
10 Minuten i.v. appliziert, — Blut
wird vor sowie nach 10, 20 und 30
Minuten entnommen Beim Vorliegen eines C-Zell-Karzinoms kommt
es zum Anstieg von Kalzitonin in beiden Tests in den eindeutig pathologischen Bereich.
Ist der basale Kalzitonin-Spiegel
nur mäßig erhöht, muß differentialdiagnostisch eine paraneoplastische
Sekretion etwa durch einen Bronchialtumor oder eine Abbaustörung im
Rahmen einer Niereninsuffizienz erwogen werden (11).
Familienuntersuchungen
Die Familienuntersuchung bietet die Möglichkeit, das C-Zell-Karzinom im noch okkulten Tumorstadium vor einer Metastasierung bei
noch unauffälligem Tastbefund und
unauffälligem sonographischen Befund der Schilddrüse zu erfassen (15,
24). Da etwa 20 Prozent der C-ZellKarzinome familiär gehäuft mit autosomal dominantem Erbgang vorkommen, ist bei jedem zufällig entdeckten medullären Schilddrüsenkarzinom eine Familienuntersuchung indiziert (4).
Das bestimmende Gen scheint
auf dem Chromosom 10 lokalisiert
zu sein. Eine routinemäßige DNAAnalyse, die die Untersuchung von
Familienangehörigen eines Patienten erleichtern würde, ist derzeit
noch nicht möglich (15, 27).
Nach Untersuchungen von Ponder und Mitarbeitern 1988 (10) reduziert ein normaler Kalzitonin-Stimulationstest bei den Eltern das Risiko
eines Patienten, zur Gruppe des sich
familiär manifestierenden C-ZellKarzinoms zu gehören, auf 1,7 Prozent. Weitere Aufschlüsse über die
Erkrankung sind über das 1988 von
F. Raue, Heidelberg, errichtete „Register für das medulläre Schilddrü-
Abbildung 3: Schilddrüsenszintigraphie bei dem selben Patienten wie in Abbildung 2: Minderspeicherung (Pfeil) rechts-kaudal
Tabelle: Pentagastrintest beim
C-Zell-Karzinom
0,5 tg Pentagastrin pro Kilogramm Körpergewicht innerhalb 15 Sekunden i.v. injizieren
Blutentnahme vor Injektion sowie nach 2 und 5 Minuten
bei noch okkultem oder manifestem C-Zell-Karzinom Anstieg von Kalzitonin in den pathologischen Bereich
senkarzinom in der Bundesrepublik
Deutschland" (15) zu erwarten, dessen Aufgabe es ist, Daten zur Häufigkeit und Klinik des Tumors zu erfassen.
Die Angehörigen eines Patienten müssen derzeit sowohl klinisch
als auch sonographisch untersucht
werden, ferner ist die Kalzitonin-Bestimmung vor und nach Pentagastrin-Stimulation erforderlich, um
auch noch okkulte Tumoren mit basal im Normbereich liegendem Kalzitonin erfassen zu können (8, 24).
Bei familiärem C-Zell-Karzinom
sollte ferner nach einem möglicherweise begleitend vorliegenden Phäochromozytom durch biochemische
Bestimmungen (Katecholamine, Metanephrine und Vanillinmandelsäure
A1-44 (46) Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992
[VMS] im 24-Stunden-Urin) und
bei pathologischem Ausfall dieser
Untersuchung durch morphologische Untersuchungen (NebennierenCT, Metajodbenzylguanidin-Szintigramm) gefahndet werden Ein primärer Hyperparathyreoidismus kann
durch die Bestimmung von Kalzium,
Phosphat und Parathormon im Serum erfaßt werden.
Erkrankt in einer Familie ein
zweites Mitglied an C-Zell-Karzinom, ist eine regelmäßige Untersuchung aller Familienmitglieder ab
dem fünften Lebensjahr in zunächst
einhalb- bis einjährlichen Abständen
gerechtfertigt und erforderlich. Mit
zunehmendem Alter nimmt bei voruntersuchten Patienten die Wahrscheinlichkeit einer möglichen
Krankheitsmanifestation ab (9, 11,
15). Die Penetranz des MEN-IIGens ist inkomplett. Kann der Tumor durch das Familienscreening im
noch okkulten Stadium erfaßt werden, ist eine kurative chirurgische
Therapie möglich (8).
Therapie
Bei der Behandlung des C-ZellKarzinoms steht die chirurgische
Therapie an erster Stelle (12, 21).
Durchgeführt wird die totale
Thyreoidektomie, bei der sporadi-
16/ 7/90
schen Form zusätzlich die unilaterale sowie bei der familiären Form die
bilaterale Lymphknotendissektion
(14). Dieses Vorgehen gründet sich
darauf, daß die sporadische Form
unizentrisch auftritt und in der überwiegenden Zahl der Fälle auf einen
Schilddrüsenlappen begrenzt ist.
Dies ist auch ein mögliches wichtiges
Unterscheidungsmerkmal der hereditären von der nicht hereditären
Form, da bei der ersteren in der Regel beide Schilddrüsenlappen vom
Tumor infiltriert sind.
Der Nachweis möglicher Lymphknotenmetastasen hat entscheidende
prognostische Relevanz (4, 18). Bei
postoperativ erhöhten Serum-Kalzitonin-Werten muß nach lokalen oder
Fernmetastasen gesucht werden, um
diese nach Möglichkeit ebenfalls
chirurgisch zu entfernen (24). Empfohlen wird eine Entfernung der prä-
2
14' 0
TCMT= 1.42M
6K
RATE=
T/FR= 2405
14
2
PEAK COUNTS
14.
305
Abbildung 4: Penta-DMSA-Szintigraphie bei medullärem Schilddrüsen-Karzinom: leichte
Mehrspeicherung (Pfeil) in der Schilddrüsenregion rechts-kaudal; physiologische Mehranreicherung in Herz, Gefäßen, Leber und Nieren (derselbe Patient wie in Abb. 2 und 3)
Abbildung 5: Operationspräparat. Rechter Schilddrüsenlappen, aufgeschnitten; Histologie:
C-Zell-Karzinom (derselbe Patient wie in den Abbildungen 2, 3 und 4)
tracheal, paratracheal und laryngeal
gelegenen Halslymphknoten sowie
jener im oberen Mediastinum. Nach
Untersuchungen von Tisell und Mitarbeitern (23) kann durch ausgedehnte Re-Operationen bei regionären Lymphknotenmetastasen unter
Umständen eine Dauerheilung mit
Normalisierung von Kalzitonin erreicht werden. Präoperativ ist in diesen Fällen eine umfassende Lokalisationsdiagnostik mit Hilfe der SoA1 46
-
PENTA-DMSA
nographie, des Computertomogramms, der Szintigraphie sowie gegebenenfalls des selektiven Venenkatheters mit Blutentnahme zur Kalzitonin-Bestimmung erforderlich.
Besteht der Verdacht auf verbliebenes Schilddrüsengewebe bei
anhaltend erhöhten Serum-Kalzitoninwerten, besteht die Möglichkeit
der Radiojodtherapie, deren therapeutische Wirksamkeit jedoch nicht
bewiesen ist (19). Da die C-Zellen
(48) Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992
selbst kein Radiojod speichern, wird
durch diese Therapie versucht, eine
Umgebungsbestrahlung der malignen C-Zellen durchzuführen (8).
Die externe Strahlentherapie
befallener Lymphknotenregionen
wird in der letzten Zeit zunehmend
zurückhaltend beurteilt (18), da das
C-Zell-Karzinom wenig strahlensensibel ist, eine durchgeführte Strahlentherapie jedoch einen erneuten
chirurgischen Eingriff zur Entfernung möglicher Lymphknotenmetastasen erschwert oder unmöglich
macht (12). Eine externe Bestrahlung ist allenfalls bei älteren Patienten zu erwägen, bei denen eine erneute Operation mit mediastinaler
Lymphknotenexploration nicht in
Frage kommt.
Die Indikation zur Chemotherapie ist nur bei Zeichen der Tumorprogression nach abgeschlossener chirurgischer Therapie und manifesten,
durch bildgebende Verfahren lokalisierbaren Metastasen gegeben. Erhöhte Tumormarker ohne Metastasennachweis rechtfertigen eine Chemotherapie nicht, da trotz diffuser
Fernmetastasierung ein jahrelanger
Spontanverlauf möglich ist (12). Die
verwendeten zytostatischen Medikamente entsprechen jenen, die in
der Behandlung des differenzierten
Schilddrüsenkarzinoms Anwendung
finden.
DEUTSCHES
ÄRZTEBLATT
Da die C-Zellen der Schilddrüse
kein TSH-abhängiges Wachstum zeigen, ist nach Thyreoidektomie lediglich eine Schilddrüsenhormonsubstitution, jedoch keine TSH-Suppression erforderlich (12).
Prognose
Die
5-Jahres-Überlebensrate
des C-Zell-Karzinoms beträgt etwa
50 bis 80 Prozent (11, 18), abhängig
von der Tumorausbreitung zum Zeitpunkt der Diagnosestellung (14).
Prognostische Relevanz hat die sekretorische Leistung des Tumors
(14). Eine spärliche Sekretion von
Kalzitonin, insbesondere in Relation
zum Tumormarker CEA, und eine
Dissoziation von Serum-Kalzitonin
und CEA im Krankheitsverlauf zu
Gunsten des CEA verschlechtern die
Prognose (25).
Entscheidend ist eine Frühentdeckung des Tumors. Jeder neu aufgetretene Schilddrüsenknoten sollte
durch klinische Untersuchungen, Sonographie und gegebenenfalls Punktion untersucht werden (3). Bei klinisch bestehendem Malignomverdacht ist auch bei unauffälliger Zytologie eine histologische Befundabklärung anzustreben.
Inwieweit eine routinemäßige
Bestimmung des Tumormarkers Kalzitonin in der Dignitätszuordnung
echoarmer Schilddrüsenknoten gerechtfertigt ist, insbesondere unter
Berücksichtigung der schwierigen zytologischen Diagnose des C-ZellKarzinoms, sollte durch weitere Untersuchungen geklärt werden. Bei
diagnostiziertem C-Zell-Karzinom
sind Familienuntersuchungen zur
Früherfassung noch okkulter Tumoren erforderlich.
Die Zahlen in Ktammern beziehen sich
auf das Literaturverzeichnis im Sonderdruck, anzufordern über die Verfasser.
Anschrift für die Verfassen
Dr. med. Heinz-Joachim Langer
Oberarzt an der Medizinischen
Universitätsklinik und Poliklinik
Innere Medizin II
Universität des Saarlandes
W-6650 Homburg/Saar
FÜR SIE REFERIERT
Omeprazol zur
Ulkus-Rezidivprophylaxe
Die Rezidivprophylaxe spielt
beim Ulcus-duodeni Leiden, das sich
durch eine hohe Aggressivität auszeichnet, eine zunehmende Rolle.
Während bislang eine H 2-BlockerDauermedikation, zum Beispiel mit
150 mg Ranitidin zur Nacht aktuell
war, funktioniert, wie zu erwarten,
auch der Einsatz von Protonpumpenhemmern. Die skandinavischen
Autoren haben eine Vergleichsstudie vorgelegt mit 10 mg Omeprazol
täglich versus 20 mg Omeprazol am
Wochenende. Die Rezidivrate lag
nach dreimonatiger Dauertherapie
bei 16 Prozent unter der Wochenendtherapie und bei 21 Prozent unter 10 mg Omeprazol. In der Vergleichsgruppe, die Plazebo erhalten
hatte, lag die Rezidivrate bei 50 Prozent. Die entsprechenden Zahlen
nach sechsmonatiger Dauertherapie
betrugen 23 Prozent, 27 Prozent und
67 Prozent. Nennenswerte Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet,
insbesondere keine Hyperplasie der
argyrophilen Zellen der Korpusschleimhaut und des Serum-Gastrinspiegels. Inwieweit die Patienten eine Therapie akzeptieren, die nur
Freitag, Samstag und Sonntag praktiziert wird, muß noch an einem größeren Kollektiv evaluiert werden.
W
Lauritsen, K., B. N. Andersen, L. S. Laursen et al: Omeprazole 20 mg Three Days a
Week and 10 mg Daily in Prevention of
Duodenal Ulcer Relapse, Double-Blind
Comparative Trial. Gastroenterology 100:
663-669, 1991
Department of Medical Gastroenterology,
Odense University Hospital, DK-5000
Odense C, Denmark.
Medizinische Beurteilung adoptierter Kinder
internationaler Herkunft
In vielen Berichten wird über internistische Erkrankungen von Kindern referiert, die von Eltern in den
USA aus aller Welt adoptiert werden. Dennoch bestehen bis heute
keine anerkannten Richtlinien zur
medizinischen Beurteilung dieser
Kinder.
Die Autoren berichten über die
Ergebnisse ihrer Untersuchungen
bei 293 adoptierten Kindern aus 15
Ländern. 55 Prozent waren Mädchen, das mittlere Alter betrug 14
Monate. Berücksichtigt wurden Anamnese, klinische Untersuchung sowie Screening-Tests auf Hepatitis B,
HIV1 , Tuberkulin-Reaktion, Darmparasiten, Syphilis, Zytomegalie-Virus, Nierenerkrankungen und Anämie. Bis auf vier wurden alle Kinder
innerhalb eines Monats nach dem
Eintreffen in den USA untersucht.
168 Kinder (57 Prozent) wiesen
zumindest einen wichtigen klinischen Befund auf. Dabei wurden 81
Prozent der Diagnosen eher durch
die Screening-Tests gefunden als
durch Anamnese und klinische Untersuchung. An der Spitze standen
infektiöse Erkrankungen (73 Pro-
zent). Der HBs-Test war bei fünf
Prozent der Kinder positiv; hier handelte es sich vornehmlich um Kinder,
die aus Asien kamen oder in ihrem
Herkunftsland eine Bluttransfusion
erhalten hatten. Der TuberkulinTest (Mantoux-Hauttest) war in
zehn Fällen positiv (3 Prozent), vier
dieser Kinder hatten eine aktive pulmonale Tuberkulose. Hier waren es
meist schon ältere oder untergewichtige Kinder. Bei 14 Prozent der Kinder wurden Darmparasiten gefunden.
Die Autoren kommen zu der
Schlußfolgerung, daß gezieltes
Screening bei der medizinischen Beurteilung adoptierter Kinder internationaler Herkunft Routine werden
sollte, ungeachtet des Alters, des
Geschlechts oder des Herkunftslandes. lng
Hostetter, M. K. et al.: Medical evaluation
of internationally adopted children. N.
Engl. Journ. Med. 325 (1991) 479-485.
Dr. Margaret K. Hostetter, UMHC Box
296, University of Minnesota, 420 Delaware St. S. E., Minneapolis, MN 55455,
USA.
Dt. Ärztebl. 89, Heft 1/2, 6. Januar 1992 (49)
A1-47