Topische Therapie von Kondylomen und VIN: Imiquimod, Podophyllin
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Topische Therapie von Kondylomen und VIN: Imiquimod, Podophyllin O. Reich UFK Graz Obergurgl 2010 HPV-Cancer Meeting USA 1968 Sharply demarcated field field CIN VIN – Charakteristik 1 • Präkanzerose des Plattenepithels: Epidermis und Hautanhangsgebilde • HPV-HR assoziiert (75% HPV 16 ) • Selten, Inzidenz steigend • Frühe Sexualität, Promiskuität, Rauchen • Unifokal (1/3, älter) oder Multifokal (2/3 jünger) VIN – Charakteristik 2 • Symptome: Pruritus (60-70%), Schmerzen, Wundgefühl • Weiße, rote oder pigmentierte Effloreszenzen, abgrenzbar • Läsion makulös oder papillar • Jahrelange Latenz zwischen VIN und Ca • Spontanregression selten • Assoziation mit CIN, VAIN, AIN VIN 3 VIN 3 mit Hyperkeratose Teilweise hyperkeratotische VIN 3 Rote Läsionen Erythroplasia Querat Bowenoide Papulose papilläre Läsionen mit Pigmentierung oft junger Frauen VIN- Diagnostik • • • • • Inspektion Kolposkopie der Vulva Essigsäureprobe (3%) Collins Test (Toluidinblau 1%) Biopsie Mittel der Wahl Inspektion Essigsäureprobe 3% (5%) Toluidin 1% - Blau Kolposkopie der Vulva: Leukoplakie und scharf begrenztes Mosaik Histo: VIN 3 Biopsie suspekter Areale Therapie - Grundsätze • So schonend wie möglich • Erhaltung Anatomie • und sexueller Funktion • In Abhängigkeit Lokalisation Optionen • Exzision (Weite lokale Exzision Messer oder Laser) • Destruktion (Laservaporisation, thermisch, photodynamisch) • Zytostatika (lokal: 5-Fluorouracil) • Immuntherapie (Imiqumod, therapeutische Impfung) • Vulvektomie (sehr selten) VIN - Imiquimod • • • • Regression und HPV-Clearance Selbst-Anwendung Nicht invasiv Beeinflusst nicht Körperbild • Effektiv bei einem Teil • Progression zur Invasion Imiquimod Beutner et al. 1997 Imiquimod (Imidazoquinolone) • • • • • Immunmodulator, Toll-like Rezeptor Agonist 1997 externe genitale und perianale Warzen 2004 aktinische Keratose, Basaliom VIN, Molluscum contagiosum, Herpes genitales Bindet an den Toll-like Rezeptor 7 (Membranrezeptor dentritischer Zellen) • Intrazelluläre Signalkaskade • T-Zell vermittelte Immunität • Direkte proapoptotische Aktivität gegen Tumorzellen Imiqimod stimmuliert TLR 7 Imiquimod Beutner et al. 1997 VIN Imiqimod • • • • • • • • 20 Artikel 2 randomisierte Kontrollstudien 8 unkontrollierte Studien/Fallserien 10 Fallberichte Mittlere komplette Remission: 51% Mittlere partielle Remission: 25% Rezidivrate: 16% Rate Progression zu Ca: n=1 Quelle: S. Regauer VIN Imiqimod • Unterschiedliche Wirkung an großen und kleinen Labien (Beutner, Today´s Ther Trends 1997) • Preexistente HPV-spezifische Typ1 T-Zell Antwort verbessert Ansprechen (Van Poelgeest Clin Cancer Res 2005) VIN III – subklinische Invasion • • • • • Collins et al. 4 (9.5%) 41 Woodruff et al. 3 (6.7%) 44 Friedrich et al. 3 (6%) 50 Rettenmaier et al. 3 (7.1%) 42 Van Beurden et al. 4 (9%) 47 • Modesitt et al. 17 (22%) 73 (n.d.) (n.d.) (<1mm) (<1.5mm) (<1mm) (mean 1.7mm) Subklinische Invasion Rezidivrate VIN Chirurgie • • • • Laserdestruktion: 40% Photodynamische Therapie: 48% Lokale Exzision: 42% Vulvektomie: 0% Hillemans P, Gynecol Oncol 2006 VIN – Therapie neu ? • Primärtherapie Imiquimod „Zunächst Messer weg“ • Bei inkompletter Regression oder Persistenz Laser, Exzision etc. Imiquimod + Cidovovir • Imiquimod 5% Creme 3x/Woche, 2 Wochen • Cidovovir 1% Gel 3x/Woche, 2 Wochen • 3 Zyklen (12 Wochen) Orlando G, AIDS 2002;16:447-50 Cidofovir Gel 1% Hydroxyäthylcellulose Gel 50g Aqua bidest. Hydroxyäthylcellulose Propylenglycol Äthanol 96% 27,5 2,5 15,0 5,0 In 37,5g Gel 1 Ampulle Vistide® (375mg/5ml) einarbeiten Immuntherapie VIN 3 therapeutische Impfung 15 (79%) 19 pt. with clinical responses 9 (47%) 19 pt. with complete regression Kenter G et al. N Engl J Med 2009:361:1838 HPV Vakzine HPV Tumor Zelle E7 Epithel-Zelle kill APC L1/E7 E7-spezifische CTL prophylaktische Impfung neutralisierende Antikörper therapeutische Impfung E7-spezifische CTLs Quelle: DKFZ Charakteristik genitale Feigwarzen • Häufigsten benigen Tu äußeres Genitale (HPV 6, 11) • Schleimhaut-Schleimhaut Kontakt • Dissemination u. Multifokalität • Inkubationszeit Wochen bis Monate • Risikofaktor: Anzahl der Sexualpartner • Asymtomatisch • Kindesalter Mißbrauch möglich Charakteristik genitale Feigwarzen • • • • • Prävalenz 1-2%, Lebensrisiko 10% subklinisch Infektionen 10% Häufigkeitsgipfel um das 20. Lebensjahr 15.000 Fälle Österreich pro Jahr Prädisposition: Trauma, Schwangerschaft, Immunsuppression • Regression 50% 5 Jahre (Allen 1998) Diagnostik • • • • • Inspektion, Kolposkopie, Essigsäureprobe Periurethral: Urethroskopie Perianal: Proktoskopie DD: VIN und Mikropaillomatose Eventuell Serologie Syphilis-,HIV-, Hepatitis B,C und Nachweis Chlamydien • Pap-Test Cervix • Untersuchung des Sexualpartners Therapieoptionen • • • • • Imiquimod (Ib) Podophyllotoxin (Ib) Interferon beta-Gel Trichloressigsäure Laserablation, Kryo- Elektrochirurgie, photodynamische Therapie • Scherenschlag Imiquimod • Selbsttherapie • 3x pro Wo bis max. 16 Wo • Creme nach 6-10 Std. mit Wasser abwaschen • Erfolg 70% (Laser 90%) • Geringe Rezidivrate (max. 20%) • Lange Behandlungsdauer Podophyllotoxin (Condylox) • Podophyllin Pflanzenextrakt aus Wurzelstock von Sauerdorngewächsen • Spindelgift (Zytostatikum) • Geringe Effektivität, Toxizität, Mutagenität • Selbsttherapie • 2x tgl. über 3 Tage lokal • Anschließend 4 Tage Pause • Wiederholung bis max. 4 Zyklen Trichloressigsäure (bis 85%) • • • • • • • Zugelassen in Schwangerschaft Zellnekrosen (starke Säure) Neutralisation mit Natriumcarbonat Umgebende Epithel Fettsalbe abdecken Vom Arzt mit Wattetupfer auftragen Wiederholung wöchentlich Brennen und Schmerzen Interferon beta-Gel (0,1 Mio. IE/g adjuvant) • • • • • Adjuvant nach lokaler Abtragung Rezidivierende Genitalwarzen 0,1 Mio. IE/g adjuvant 5x pro Tag auftragen über 4 Wochen < 10 cm2 Extrakte aus Grünem Tee • Verschiedene Dosierungen und Präparate • 3 x tgl lokal bis 16 Wo • 3 Plazebo-kontrollierte Studien n=1200 • Abheilung >50% • Rezidiv ca. 6% • Gutes Sicherheitsprofil Immunprophlaxe Condylome • Australien Durchimpfrate 80% • 50% Rückgang Genitalwarzen junger Frauen nach 1 Jahr • 20% Rückgang heterosexuelle Männer Update Vulva und Zervix Graz 2010 Kolposkopiekurs und Kolposkopiediplom 25. – 26. Juni 2010 Info: [email protected] Laservaporisation Bevorzugt VIN kleine Labien, Introitus, interlabiale Sulci Manschette 5mm 2mm tief Multiple Biopsien Weite Exzision Laser oder Skalpell M. Paget Förderung der Wundheilung • Verhinderung der Wundinfektion • Sitzbäder mit Eichenrinden- oder Kamillenextrakt ab 2 p.o. Tag • Bei nässenden Wundflächen Methylviolettlösung (0,25%) auftupfen • Phönen der Wundflächen • Transurethraler Dauerkatheter VIN - Exzision • • • • • • • Entfernung aller sichtbaren Läsionen Ausschluss subklinische Invasion Positive RR 24% - 68% HPV persistiert Rezidive sind häufig Kann Aussehen Vulva verändern Psychosexuelle Problematik Quelle: DKFZ Vergessen Sie alles außer … • VIN ist vielgestaltig • Weiß, rot, pigmentiert, im Niveau, erhaben, erodiert, uni- multifokal • Biopsie goldene diagnostische Standard • Therapie angepasst der Lokalisation und Ausdehnung • Untersuchung Zervix, Vagina, Perineum, Anus VIN I-II Multiple Portiopapillome Bullöses Zervixkarzinom, Ib2 Kleines Vulvakarzinom mit typisch wallartig erhabenen Rand und Krebsnabel VIN 3 mit Hyperkeratose Invasives Vulvakarzinom am vulvavaginalen Übergang nach Essigsäure Teilweise hyperkeratotische VIN 3 S. Syrjänen, Finland Kreuzprotektion Fall 3 nach Jod VIN und Vulva-Ca (HPV 16 pos.) Histologie der normalen Vulva • Haartragende Haut – Mons pubis, Labium majus Aussenseite • Modifizierte Mukosa (= verhornte Plattenepithelmukosa mit Talgdrüsen aber ohne Haare) – Labium majus Innenseite, Labium minus Aussenseite • Glykogenisierte Plattenepithelmukosa – Labium minus Innenseite, Introitus vaginae Kondylom (HPV 6,11 pos.) Biopsie – ausreichend tief Extramammärer Morbus Paget CK 7 Färbung Koilozyt Verschiedene Felder CIN I, HPV 56 CIN III, HPV 16 HPV Vakzine HPV Tumor Zelle E7 Epithel-Zelle kill APC L1/E7 E7-spezifische CTL prophylaktische Impfung neutralisierende Antikörper therapeutische Impfung E7-spezifische CTLs Quelle: DKFZ Prophylaktische Impfung ist keine Behandlung Imiquimod + Cidovovir • Imiquimod 5% Creme 3x/Woche, 2 Wochen • Cidovovir 1% Gel 3x/Woche, 2 Wochen • 3 Zyklen (12 Wochen) Orlando G, AIDS 2002;16:447-50 Lichen sclerosus M. Paget VIN 3 pigmentiert weiß - rot - pigmentiert Melanoma in situ VIN 3 mit kokadenförmiger Ausprägung und Hyperkeratose Lugol´sche Probe Kolposkopie der Vulva • Definiert Ausdehnung der Läsion • Biopsie im Bereich der klinisch ausgeprägtesten Veränderung • Zeichen der Invasion Invasives Vulvakarzinom am vulvavaginalen Übergang nach Essigsäure Vulvabiopsie LA, 3mm Stanze VIN Exzision • Bevorzugt VIN große Labien • 5mm Manschette • Wenn Laservaporisation große Labien: 3-4mm tief (Wright C 1993: max. Ausdehnung entlang der Haarschäfte 2,7mm)
