VIN I - VIVE e. V.
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VULVÄRE KARZINOGENESE Aktuelle WHO Klassifikation 2014 8. VWS Graz Sigrid Regauer Institute of Pathology, Medical University Graz, Austria [email protected] Vulväre Karzinogenese HPV- induzierte Karzinome (40-50%) - 50% aller anogenitaler Karzinome - HPV 16 >> HPV 18, 33, 45…..HR Genotypen - Langsam progrediente Vorläuferstadien HPV-negative Vulvakarzinome (50-60%) - oft mit Dermatosen assoziiert - oft mit p53 Genmutationen assoziiert - schnell fortschreitende Vorstadien WHO 2014 Vulväre Präkanzerosen HPV-INDUZIERT HPV-NEGATIV Vulväre high-grade squamous intraepithelial lesion (H-SIL) DIfferenzierte vulväre intraepitheliale Neoplasie (d-VIN) Synonyme • VIN 2; VIN 3; VIN usual type; • Moderate und schwere Dysplasie • Karzinoma in-situ • Morbus Bowen • Bowenoide Dysplasie Synonyme • VIN of differentiated type • Karzinoma in-situ, simplex type • Kein Abwarten –Handeln! WHO 2003 HPV-induzierte Präkanzerosen Intraepitheliale Neoplasia Unterteilung nach Ausmaß der Dysplasie Unteres 1/3 des Epithels = geringe IN (VIN I) Untere 2/3 des Epithels = mittelgradige IN (VIN II) (schlechte Reproduzierbarkeit!!) Gesamtes Epithel betroffen = “full-thickness” dysplasia = hochgradige IN (VIN III, AIN III, VAIN III, CIN III) NEUE WHO Klassifikation 2014 HPV-assoziierte Präkanzerosen Low-grade squamous intraepithelial lesion (L-SIL; VIN I) - spontane Remission in über 80% - keine Übertherapie – Abwarten - Kontrollieren High-grade squamous intraepithelial lesion (H-SIL; VIN II und VIN III) - Behandlung oder engmaschige Kontrolle WHO 2014 HPV-induzierte vulväre Präkanzerosen HPV - low risk HPV - high risk Vulvar low-grade squamous intraepithelial lesion (L-SIL) Synonyme • Vulvar intraepithelial neoplasia (VIN I) • Flat condylome • Koilocytic dysplasia • Koilocytic atypia Vulvar high-grade squamous intraepithelial lesion (H-SIL) Synonyme • VIN 2; VIN 3; • VIN usual type; • Moderate und schwere Dysplasie • Karzinoma in-situ • Morbus Bowen • Bowenoide Dysplasie Transformierende HPV - Infektion HPV-HR E6 / E7 Onkogene binden p53 und pRb Inaktivierung von pRb durch E7 Funktionsverlust von pRb Verkürzung oder Wegfall der G1 Zellzyklusphase Unkontrollierter Keratinozytenproliferation mit Ansammlung Tumor suppressor protein p16ink4a Nachweis der p16 Überexpression = indirekter Nachweis für transformierende HPV-HR Infektion ink4a p16 Überexpression Definiert als kontinuierliche Anfärbung aller dysplastischen Zellen beginnend bei den basalen Keratinozyten p16ink4a HPV-HR 16 induzierte intraepitheliale Neoplasia (H-SIL; VIN III ) HPV-induzierte vulväre Karzinogenese • Präkanzerosen: H-SIL oder VIN II / III • langsame Progredienz zu invasivem Karzinom (etwa 7 Jahre ab Infektion) • Therapie: Chirurgie, Laser , Kryo (?) Immunmodulatoren (Imiquimodtherapie) (?Spontanremission Lebesstilmodifiaktion?) • Karzinome sind strahlensensibel • Prävention: HPV-Impfung HPV-negative vulväre Karzinogenese • Präkanzerosen: differenzierte VIN • Assoziiert mit Lichen planus /sklerosus • 60% Mutationen des p53 Gens • Schnelles Fortschreiten zu invasivem Karzinom (5 Monate - 3 Jahre) • d-VIN wird selten vor Entdeckung eines primären invasiven Karzinoms diagnostiziert! Häufig in der Nachsorge! LICHEN SKLEROSUS – ASSOZIIERTE KARZINOME • Kein Karzinomrisiko in extragenitalem LS • Maligne Entartung nur im anogenitalen LS • In fortgeschrittenen, oft unbehandelten LS der modifizierten Mukosa • Inzidenz & Individuelles Risiko unbekannt • Ältere Literatur (4-6%) • Bei regelmäßiger Kontrolle und Behandlung eher geringes Risiko unter 1% LICHEN PLANUS – ASSOZIIERTE KARZINOME • LP - im Gegensatz zu LS – kommt an der Vulva sowohl in der behaarten Haut, der modifizierten haarlosen Mukosa und den Schleimhäute vor • Karzinomrisiko je nach Lokalisation - extragenitaler kutaner LP: sehr gering / negativ - oralen / ösophagealen LP: 0,5 to 5 % - anogenitalen LP: unbekannt LICHEN PLANUS – ASSOZIIERTE VULVAKARZINOME Typische Lokalisation = Unbehaarte VULVA Modifizierte Mukosa Klitoris und Präputium, Labien majus Innenseite, Interlabialer Sulcus Labiun minus Außenseite Vestibulum Peri-urethral, Introitus vaginae, Vagina WHO 2014 HPV-negative vulväre Präkanzerose Differenzierte vulväre intraepitheliale Neoplasie (d-VIN) Synonyme • VIN of differentiated type • Karzinoma in-situ, simplex type Differenzierte vulväre intraepitheliale Neoplasie (d-VIN) Erstbeschreibung 1965 Abell et al 12 Fälle simplex Karzinoma in-situ in LS Histologische Diagnose Basalzellige epitheliale Proliferation Atypien und Mitosen Vorzeitige basale Verhornung Normale oberflächliche Verhornung Oft p53-Positivität in Immunhistochemie 23 Jahre alten Frau: HPV-negatives Vulvakarzinom mit differenzierter VIN im Randbereich des invasiven K. 1965 Abell (12 simplex SCC in-situ in LS) 1990 Leibowitch et al (36 d-VIN in LS ) 2000 Yang & Hart (12 cases, 7 in LS -SCC) HPV-negative Präkanzerose = differentiated VIN (d-VIN) Unterschiedliche (nur z. T. differenzierte) Histologien • • • • • Hyperkeratotische Verrucöse Plaques Flache, atrophe oder Basaloide Läsionen (Keine p16ink4a Überexpression) ! Minimale Atypien ! Mitotische Aktivität Vulväre Präkanzerosen - Ätiologie • HPV - induzierte Präkanzerosen – p16ink4a Überexpression – Langsame Progression zu Invasion p16 • HPV - negative Präkanzerosen – p16ink4a Negativität – Teilweise p53 Positivität – Verschiedenste Histologien – “aggressive Läsion” mit schneller Progression zu invasivem Karzinom p53 IMPLIKATIONEN FÜR THERAPIE UND PROGNOSE
