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Universitätsklinikum Ulm Klinik für diagnostische und interventionelle Radiologie Ärztlicher Direktor: Prof. Dr. med. Hans - Jürgen Brambs Radiologische Diagnostik von zystischen Pankreastumoren Dissertation zur Erlangung des Doktorgrades der Medizin der Medizinischen Fakultät der Universität Ulm Christiane Barthel Stuttgart – Bad Cannstatt 2008 Amtierender Dekan: Prof. Dr. Klaus-Michael Debatin 1. Berichterstatter: Prof. Dr. Hans-Jürgen Brambs 2. Berichterstatter: PD. Dr. Klaus Buttenschoen Tag der Promotion: 20.02.2009 I diese Dissertation widme ich meiner Familie II Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis Inhaltsverzeichnis.............................................................................................. III Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................V Abbildungsverzeichnis.......................................................................................VI Tabellenverzeichnis..........................................................................................VII 1 Einleitung....................................................................................................... 1 1.1 Vorbemerkung.............................................................................................1 1.2 Grundlagen .................................................................................................3 1.2.1 Einteilung der Pankreastumoren ..........................................................4 1.2.1.1 Klassifikation der exokrinen Pankreastumoren..............................4 1.2.2 Zystische Pankreastumoren.................................................................5 1.2.2.1 IPMN.............................................................................................7 1.2.2.2 Seröses Zystadenom ..................................................................11 1.2.2.3 Muzinöses Zystadenom ..............................................................13 1.2.2.4 Solid-pseudopapillärer Tumor .....................................................15 1.2.3 Diagnostik ..........................................................................................16 2 Patienten, Material und Methoden............................................................... 20 2.1 Datenerfassung.........................................................................................20 2.2 Patientenkollektiv ......................................................................................20 2.2.1 Anamnese..........................................................................................21 2.2.2 Diagnostik ..........................................................................................21 2.2.3 Operative Therapie ............................................................................21 2.2.4 Histologie ...........................................................................................22 2.3 Statistische Auswertung ............................................................................23 3 Ergebnisse .................................................................................................. 24 3.1 Patientenkollektiv ......................................................................................24 3.2 Anamnese.................................................................................................26 3.3 Diagnostik .................................................................................................29 3.3.1 Labordiagnostik..................................................................................29 3.3.2 Bildgebende Diagnostik......................................................................31 3.4 Operative Therapie ...................................................................................37 3.5 Histologie ..................................................................................................42 4 Diskussion ................................................................................................... 48 4.1 Diskussion der Literatur.............................................................................48 4.1.1 IPMN..................................................................................................48 4.1.2 Seröses Zystadenom .........................................................................54 4.1.3 Muzinöses Zystadenom/Zystadenokarzinom......................................58 4.1.4 Solid-pseudopapillärer Tumor ............................................................62 4.2 Beantwortung der Eingangs gestellten Fragen..........................................65 5 Zusammenfassung...................................................................................... 68 6 Literatur ....................................................................................................... 70 III Danksagung ..................................................................................................... 87 Index ................................................................................................................ 88 Lebenslauf........................................................................................................ 93 Eidesstattliche Erklärung .................................................................................. 95 IV Abkürzungsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis ABB Abbildung AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. CA Carcinomassoziiertes Antigen CEA Carcinoembryonales Antigen CT Computertomographie CTP cystic tumors of the pancreas DEPKR Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion ENDOSONO Endosonographische Sonographie ERCP Endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie et. al. und andere EUS Endoskopischer Ultraschall FNP Feinnadelpunktion IDC Invasive ductal carcinoma IPMN intraductal papillary mucinous neoplasie KM Kontrastmittel MCA Muzin-ähnliches karzinom-assoziiertes Antigen MCN Muzinös zystische Neoplasie MDCT Multidetektor – Computertomographie MnDPDP Mangafodipir Trisodium (Kontrastmittel) MRCP magnetic resonance cholangiopancreatography MRI bzw. MRT Magnetresonanztomographie MS-CT Mehrschicht-Spiral-Computertomographie MUC-1 membrane-bound type mucin MUC-2 intestinal type secretory mucin PanIN pancreatic intraepithelial neoplasia PET Positronen – Emissions – Tomographie PL Probelaparotomie pp-Whipple Pyloruserhaltende partielle Duodenopancreatektomie RF Raumforderung SPTP Solid-pseudopapillärer Tumor des Pankreas US Ultraschall WHO World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation) V Abbildungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Abbildung 1: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 1.............................................. 8 Abbildung 2: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 2.............................................. 8 Abbildung 3: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 3.............................................. 9 Abbildung 4: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 4.............................................. 9 Abbildung 5: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 5.............................................10 Abbildung 6: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 6.............................................10 Abbildung 7: Seröses Zystadenom - 1 .........................................................................11 Abbildung 8: Seröses Zystadenom - 2 .........................................................................12 Abbildung 9: Seröses Zystadenom - 3 .........................................................................12 Abbildung 10: Muzinöses Zystadenom - 1 .....................................................................13 Abbildung 11: Muzinöses Zystadenom - 2 .....................................................................14 Abbildung 12: Muzinöses Zystadenom - 3 .....................................................................14 Abbildung 13: Solid-pseudopapillärer Tumor - 1 ............................................................15 Abbildung 14: Solid-pseudopapillärer Tumor - 2 ............................................................16 Abbildung 15: Häufigkeitsverteilung der Beschwerdesymptomatik bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) .............................27 Abbildung 16: Häufigkeitsverteilung von Tumormarkern bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) .......................................................29 Abbildung 17: Tumormarkerveränderungen bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) ........................................................................30 Abbildung 18: Häufigkeitsverteilung diagnostischer Verfahren zur Erkennung zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) .............................................................32 Abbildung 19: Häufigkeitsverteilung gestellter Verdachtsdiagnosen (n=89) ...................33 Abbildung 20: Häufigkeitsverteilung operativer Verfahren zur Therapie zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) .............................................................37 Abbildung 21: Häufigkeitsverteilung der jeweiligen Tumorlokalisation zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) .............................................................39 Abbildung 22: Häufigkeitsverteilung der Histologien bei „zystischen Pankreastumoren“ in Ulm (n=89) ..............................................................................................42 Abbildung 23: Häufigkeitsverteilung diagnostisch gestellter Verdachtsdiagnosen – histologisch gesicherter Diagnosen zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) .....................................................................................................43 VI Tabellenverzeichnis Tabellenverzeichnis Tabelle 1: Klassifikation Exokriner Pankreastumoren................................................... 4 Tabelle 2: Häufigkeit exokriner Pankreastumoren ........................................................ 5 Tabelle 3: Zystische Pankreastumoren ........................................................................ 7 Tabelle 4: Tumormarker in der Differentialdiagnose zystischer Pankreastumoren.......17 Tabelle 5: radiologische und nuklearmedizinische Untersuchungen: Pankreasparenchymveränderungen ...........................................................19 Tabelle 6: Geschlechterverteilung bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) ............................................................................25 Tabelle 7: Altersverteilung bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren ..26 Tabelle 8: Anamnesedaten der Patienten mit in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) ............................................................................28 Tabelle 9 Anamnesedaten der unterschiedlichen Verlaufsformen in Ulm diagnostizierter zystischer Pankreastumoren (n=89) ..................................28 Tabelle 10: Tumormarker der in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89).........................................................................................................31 Tabelle 11: Diagnostik der unterschiedlichen zystischen Pankreastumoren in ..............34 Tabelle 12: Kombinationen von diagnostischen Verfahren bei unterschiedlichen..........36 Tabelle 13: Operative Therapieverfahren bei der Verdachtsdiagnose „zystischer Pankreastumor“ in Ulm (n=89)....................................................................38 Tabelle 14: Pankreaslokalisation der unterschiedlichen zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89)..................................................................................................40 Tabelle 15: Operative Therapiemöglichkeiten in Bezug auf die jeweilige Pankreaslokalisation bei zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89).........41 Tabelle 16: Vergleich Verdachtsdiagnose – Histologie bei zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89)..............................................................................................45 Tabelle 17: Histologisch gesicherte Verdachtsdiagnosen und deren Diagnostik bei zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89)................................................47 VII 1 Einleitung 1 Einleitung 1.1 Vorbemerkung In Deutschland wird die Zahl der jährlichen Neuerkrankungen an Pankreaskarzinomen bei Männern auf ca. 6.300 und bei Frauen auf etwa 6.600 geschätzt. Pankreaskarzinome machen etwa 3 Prozent aller Krebserkrankungen aus und sind für ca. 6 Prozent aller Krebstodesfälle verantwortlich. Pankreaskarzinome sind die vierthäufigste Krebstodesursache bei Frauen und fünfthäufigste bei Männern. Das mittlere Erkrankungsalter liegt für Männer bei etwa 69 Jahren und für Frauen bei etwa 76 Jahren. Pankreastumoren im Allgemeinen haben in den vergangenen 60 Jahren deutlich an Häufigkeit zugenommen, auf sie entfällt ca. ein Drittel aller Pankreaserkrankungen. Die Zunahme an neoplastischen Pankreaskrankheiten hat mehrere Ursachen: Zum einen ist sie auf die längere Lebenserwartung der Menschen zurückzuführen zum anderen liegt es an der verbesserten Schnittbilddiagnostik, mit der immer mehr pathologische Veränderungen der Bauchspeicheldrüse aufgespürt werden können. Der häufigste Pankreastumor ist das duktale Adenokarzinom des Pankreas (~80 Prozent der Neoplasien). Nach der WHOKlassifikation werden Pankreastumoren in benigne und maligne eingeteilt, wobei hier wiederum unterschieden wird, ob die Tumoren vom exokrinen oder endokrinen Anteil ausgehen. [11] Zystische Pankreastumoren wurden bisher eher als seltene Tumoren eingeschätzt, werden aber durch die verfeinerte Diagnostik zunehmend als Zufallsbefund entdeckt. Sie können in allen Teilen der Bauchspeicheldrüse auftreten, sind aber bevorzugt in Pankreaskörper und –schwanz lokalisiert. Das Alter bei Erstdiagnose liegt meist zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Klinisch gekennzeichnet sind die zystischen Pankreastumoren durch uncharakteristische Oberbauchbeschwerden, die zum Teil in den Rücken ausstrahlen können. Erklärt wird die uncharakteristische Symptomatik durch den langsamen Verlauf sowie die durch stetige Größenzunahme des Tumorgewebes zunehmende Raumforderung. Auch 1 1 Einleitung bei den malignen Formen dieser Erkrankung ist wie beim duktalen Adenokarzinom die Klinik zu Beginn weitgehend unspezifisch. [11] Im Gegensatz zur ungünstigen Prognose des duktalen Pankreaskarzinoms kann die chirurgische Therapie in der Gruppe der nicht-duktalen Pankreaskarzinome (ca. 15 Prozent aller Pankreastumoren) eine gute Heilungschance versprechen [30]. Es ist allerdings schwierig, ausschließlich anhand der Bildgebung Neoplasien von „nicht-tumorösen“ zystischen Veränderungen zu unterscheiden, und so steigt die Gefahr einer Fehldiagnose und damit einer falschen Therapie [8,66]. Da die zystischen Pankreastumoren aufgrund der unspezifischen Symptomatik und anhand der Bildgebung schwer zu charakterisieren sind, ist es Ziel dieser Arbeit, die spezifischen Merkmale der einzelnen zystischen Tumoren herauszuarbeiten und zu analysieren. Folgende Fragen gilt es dabei zu klären: 1. Welche Beschwerden liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vor? 2. Wie ist die Geschlechtsverteilung bei zystischen Pankreastumoren und welche Altersgruppen sind am häufigsten betroffen? 3. Welche Diagnostik ist zur Tumorerkennung sinnvoll? Treten bei zystischen Pankreastumoren spezifische Tumormarkerveränderungen auf und wie oft werden radiologische Verdachtsdiagnosen histologisch gesichert? 4. Sind bestimmte zystische Tumorarten vorzugsweise in einem Pankreasteil (Pankreaskopf, Pankreaskorpus, Pankreasschwanz) lokalisiert? 5. Welche operativen Therapien werden jeweils angewendet? 2 1 Einleitung 1.2 Grundlagen Die Pankreastumoren lassen sich abhängig von ihrer zellulären Abstammung in duktale, azinäre und endokrine Phänotypen einteilen. Die meisten Neoplasien zeigen einen duktalen Phänotyp und zählen zu den duktalen Adenokarzinomen. Nur ein kleiner Teil wird den anderen malignen Tumorformen, wie z.B. der intraduktal-papillär muzinösen Neoplasie (IPMN) oder der muzinös-zystischen Neoplasie (MCN) zugeschrieben [50,62]. Zystische Tumoren und zystische tumorartige Läsionen des Pankreas sind relativ selten, haben aber dennoch erhebliche Bedeutung erlangt, da sie mit den neuen radiologischen Verfahren leicht zu entdecken sind und im Gegensatz zum duktalen Adenokarzinom zumeist kurativ reseziert werden können. Durch die zunehmende Resektionsquote hat sich in den letzten Jahrzehnten auch der Wissenstand auf dem Gebiet der zystischen Pankreastumoren erheblich erweitert. Bekannte Neoplasien, Entitäten wurden besser intraduktal-papillär-muzinöse charakterisiert Neoplasien) (solid-pseudopapilläre und neue Entitäten beschrieben. [8,56] 3 1 Einleitung 1.2.1 Einteilung der Pankreastumoren 1.2.1.1 Klassifikation der exokrinen Pankreastumoren Eine histologische Klassifizierung exokriner Tumoren erfolgte 1996 durch Günter Klöppel [51]. Tabelle 1: Klassifikation Exokriner Pankreastumoren Benigne Tumore Muzinöses Zystadenom Seröses Zystadenom Intraduktal papillär muzinöses Adenom Teratom Borderline-Tumore Muzinös-zystischer Tumor mit mässiger Dysplasie Intraduktal papillär muzinöser Tumor mit mässiger Dysplasie Solid-pseudopapillärer Tumor Maligne Tumore Schwere duktale Dysplasie – carcinoma in situ Duktales Adenokarzinom Muzinöses nicht-zystisches Karzinom Siegelringzellkarzinom Adenosquamöses Karzinom Undifferenziertes anaplastisches Karzinom Gemischt duktal-endokrines Karzinom Osteoklastenartiger Riesenzelltumor Seröses Zystadenokarzinom Muzinöses Zystadenokarzinom Intraduktal papillär muzinöses Karzinom Azinuszellkarzinom Azinuszellzystadenokarzinom Gemischt- azinär- endokrines Karzinom Pankreatoblastom Solid pseudopapilläres Karzinom Andere Die wichtigsten exokrinen Pankreastumoren und ihre relative Häufigkeit sind in Tabelle 2 wiedergegeben und zeigen, dass das duktale Adenokarzinom 4 1 Einleitung („Pankreaskarzinom“) mit seinen Varianten, den häufigste Tumor des Pankreas darstellt, während die weiter genannten eher selten auftreten [6]. Tabelle 2: Häufigkeit exokriner Pankreastumoren Tumortypen Häufigkeiten benigne Tumoren seröses Zystadenom 1% maligne Tumoren duktales Adenokarzinom mit Varianten 92% intraduktale papillär-muzinöse Neoplasie 2% muzinös-zystischer Tumor (muzinöses Zystadenokarzinom) 1% Azinuszellkarzinom 1% andere Tumore 3% 1.2.2 Zystische Pankreastumoren Zystische Pankreastumoren sind selten und machen nur ca. 5 Prozent aller Pankreas-Neoplasien aus [69,76]. Zu den zystischen Pankreastumoren zählen u.a. die muzinösen Zystadenome und Zystadenokarzinome, die serösen Zystadenome und die intraduktal-papillär muzinöse Neoplasie (IPMN), die mehr als 90 Prozent der zystischen Tumoren ausmacht [8,84]. 90 Prozent aller zystischen Pankreastumoren sind epithelialer Herkunft und lassen sich nach der WHO-Klassifikation in drei Untergruppen einteilen: 1. in benigne Tumoren ohne Entartungsrisiko (seröse Zystadenome), 2. in Tumoren mit gewissem Entartungsrisiko, sogenannten Borderline-Tumoren (muzinöse Zystadenome, IPMT, solid pseudopapilläre Tumoren) und 3. in maligne Tumoren (Zystadenokarzinome, entartete IPMT) [9,51,59,66,69]. Prädispositionsfaktoren bzw. Prädiktoren für eine maligne zystische Pankreasneoplasie sind u.a. männliches Geschlecht, erhöhter Bauchumfang, Gewichtsverlust, enorme Tumorgröße und ein erhöhtes CA 19-9 [42]. Zystische Veränderungen werden in der Regel zufällig diagnostiziert, da sie relativ klein sind und keine klinischen Symptome aufweisen [8,45,66]. Während IPMN und Pankreaspseudozysten noch eher mit klinischen Beschwerden assoziiert sein können, ist die Verlaufsform bei serösen und 5 1 Einleitung muzinösen Tumoren dagegen fast immer asymptomatisch [4,8,45]. Treten jedoch Beschwerden auf, so handelt es sich meist um chronische Bauchschmerzen, Gelbsucht oder Zeichen einer chronischen Pankreatitis. Diese Symptomatik ist häufig durch eine Obstruktion des Pankreas- bzw. der Gallengänge bedingt. Patienten mit einer fortgeschrittenen Neoplasie weisen ein ähnlich klinisches Bild auf, wie Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom, z.B. Schmerzen, Gewichtsverlust und Gelbsucht. [45] Es ist schwierig, ausschließlich anhand der Bildgebung Neoplasien von „nichttumorösen“ zystischen Veränderungen zu unterscheiden. Die Gefahr einer Fehldiagnose und damit einer falschen Therapie steigt somit an. Die mutmaßliche Diagnose einer Pseudozyste, die allein anhand der Bildgebung und aufgrund eines ähnlichen klinischen Erscheinungsbildes gestellt wurde kann sich als Irrtum herausstellen [8,66,97] und die Behandlung einer evtl. vorhandenen zystischen Pankreasneoplasie verzögern, sodass bei diesen meist prognostisch günstigen Tumoren durch Zeitverlust letztendlich maligne Transformationen und metastatische Aussaat auftreten können. Die hohe Heilungsrate nach frühzeitiger Resektion kann aufgrund dessen Einbußen erleiden. [8,66] Umgekehrt können entdifferenzierte Pankreaskarzinome durch ausgedehnte Nekrosen zystisch imponieren und mit zystischen Tumorformen verwechselt werden. Ca. 10 Prozent der endokrinen Tumoren neigen ebenfalls durch ausgedehnte Nekrosen zur Zystenbildung [8]. 6 1 Einleitung Tabelle 3: Zystische Pankreastumoren seröses Zystadenom muzinöses Zystadenom / Zystadenokarzinom IPMN solid pseudopapillärer Tumor 30 - 40% 10 - 45% 20 - 35% < 10% keine bevorzugt Häufigkeit zystischer Tumore Lokalisation Schwanz Corpus und Cauda Hauptgangs-Typ Seitenast-Typ: Proc. uncinatus gemischter Typ Alter bei Erstdiagnose 50.-70. Lebensjahr 40.-80. Lebensjahr 60.-80. Lebensjahr 24.-40. Lebensjahr w>m w>>m m>w w>>m häufig asymptomatisch Schmerzen, Inappetenz, Gewichtsabnahme kleine Tumore: asymptomatisch; große Tumoren: klinische Zeichen einer Pankreatitis durch Lokalisation, Größe bestimmt 6-11 cm 6-10 cm Geschlechterverteilung Symptomatik Durchmesser Tumormarker in CEA: nicht erhöht, der zystischen Amylase: nicht erhöht Läsion CEA: erhöht, Amylase: nicht erhöht 9-12 cm CEA: erhöht; Amylase: erhöht Amylsae: erhöht; CEA: erniedrigt IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; CEA: Carcinoembryonales Antigen 1.2.2.1 IPMN Bei der IPMN wird zwischen gutartigen Tumoren (Intraductal papillär-muzinöse Adenome), Borderline-Formen (Intraductal papillär-muzinöse Tumoren mit unsicherem malignem Wachstum) und malignen Tumoren (Intraductal papillärmuzinösem Karzinom) unterschieden [8,70]. Histologisch liegt dem Krankheitsbild eine intraduktale epitheliale Proliferation von Zellen zugrunde [8,74], die polypenartig oder in flachen Rasen wachsen [8]. Sie gehen in der Regel mit einer übermäßigen Produktion von Schleim sowie einer Dilatation der Gangstrukturen einher [74]. Die kommunizierende zystische Gangerweiterung einer IPMN unterscheidet sich eindeutig vom traubenartigen Wachstum der serösen Zystadenome [8]. Endoskopisch erkennt man eine stark prominente Papille, über die sich spontan oder nach Manipulation mit einer Sonde reichlich zähflüssiger Schleim entleert. Bei der Kontrastierung stellen sich befallene Gangabschnitte zystisch erweitert 7 1 Einleitung dar, und es kommt aufgrund des zähen Schleims zu länglichen oder nodulären Kontrastmittelaussparungen. [8] Abbildung 1: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 1 Abbildung 2: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 2 8 1 Einleitung Abbildung 3: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 3 Abbildung 4: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 4 9 1 Einleitung Abbildung 5: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 5 Abbildung 6: Intraductal papillär-muzinöse Neoplasie - 6 10 1 Einleitung 1.2.2.2 Seröses Zystadenom Seröse Zystadenome sind in der Regel benigne, kleinzystische Tumoren [8]. Sie können bis zu 25 cm groß werden und bestehen makroskopisch aus zahllosen kleinen Zysten (1-20 mm Durchmesser) [2,64], die mit einer klaren (serösen) Flüssigkeit gefüllt sind und sich häufig um eine zentrale sternförmige Narbe gruppieren, welche Verkalkungen aufweisen kann [6,8,21,46,51]. Die Zysten sind durch dünne Septen voneinander getrennt, so dass die Schnittfläche an eine Honigwabe erinnert [8,13,77]. Diese zentrale sternförmige Narbe lässt sich gut anhand von Computertomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) darstellen und ist bei ca. 20 Prozent aller serösen Zystadenome zu finden [13,77]. Abbildung 7: Seröses Zystadenom - 1 11 1 Einleitung Abbildung 8: Seröses Zystadenom - 2 Abbildung 9: Seröses Zystadenom - 3 12 1 Einleitung 1.2.2.3 Muzinöses Zystadenom Diese Tumorart hat im Gegensatz zu serösen Zystadenomen eine Neigung zur malignen Entartung [8,33,51]. Der Nachweis einer Hämorrhagie ist dabei ein starkes Indiz für muzinöse Zystadenome [8]. Kernspintomographisch führt der Mucingehalt muzinöser Zystadenome bzw. Zystadenokarzinome häufig zu einer hyperintensen Darstellung sowohl in T1w und T2w Sequenzen. Verkalkungen werden ebenso wie bei den serösen Zystadenomen auch bei muzinösen Zystadenomen/-adenokarzinomen mit der Computertomographie am besten erfasst. Während allerdings bei serös-zystischen Veränderungen nach Kontrastmittel-Gabe auch die Kontrastierung der Septen und das oft sternförmig angeordnete Bindegewebe gut zu erkennen sind, bestehen bei muzinöszystischen Veränderungen meist nur wenige Septierungen und das Kontrastmittel reichert sich in den dünnen Zystenwänden an [8]. Abbildung 10: Muzinöses Zystadenom - 1 13 1 Einleitung Abbildung 11: Muzinöses Zystadenom - 2 Abbildung 12: Muzinöses Zystadenom - 3 14 1 Einleitung 1.2.2.4 Solid-pseudopapillärer Tumor Solid pseudopapilläre Tumoren haben ein niedrig malignes Potential und die Prognose nach vollständiger Resektion ist entsprechend gut [76,87]. Der durchschnittliche Durchmesser beträgt bei Diagnosestellung 9-12 cm. Zu einer Aufweitung der Gallenwege oder des Pankreashauptgangs kommt es selbst bei sehr großer Ausdehnung nicht, da der Tumor weich ist. Die Tumoren zeigen makroskopisch eine solide periphere Zone und bestehen aus zystischen, soliden und hämorrhagischen Anteilen. Es können sowohl die zystischen als auch die soliden Komponenten überwiegen. Die Abgrenzung zu anderen zystischen Raumforderungen wird durch Einblutungen erleichtert, die relativ häufig auftreten. [8] Während sich bei solid pseudopapillären Tumoen kernspintomographisch in den T1-gewichteten Sequenzen Areale hoher Signalintensität zeigen, die hämorrhagischen Nekrosen entsprechen, bieten diese Zonen im T2-gewichteten Bild ein niedriges Signal, was durch Hämoglobinmetaboliten bedingt ist. Da nicht alle Tumoren in T1-gewichteten Serien Material mit hoher Signalintensität aufweisen, dient es nicht zum Ausschluss der Diagnose [14]. In fast allen Fällen dominieren auf T2-gewichteten Sequenzen hyperintense Areale, wobei die Tumoren meist heterogen sind [8]. Abbildung 13: Solid-pseudopapillärer Tumor - 1 15 1 Einleitung Abbildung 14: Solid-pseudopapillärer Tumor - 2 1.2.3 Diagnostik In der präoperativen Diagnostik spielen Tumormarker und bildgebende Verfahren eine wichtige Rolle. Der Tumormarker CA 19-9 ist assoziiert mit dem duktalen Adenokarzinom des Pankreas, aber dient nicht als sinnvoller Indikator zur Differenzierung zwischen muzinösen und nicht-muzinösen zystischen Tumoren [27]. Studien haben jedoch ergeben, dass sowohl ein erhöhtes CEA und CA 72-4 [10], als auch das Vorkommen von MCA (muzin-ähnliches karzinom-assoziiertes Antigen) für ein muzinöses Geschehen sprechen [91]. In weiteren Untersuchungen hat sich gezeigt, dass ein positiver CEA-Status und/oder der Nachweis von mindestens zwei positiven Serummarkern (CEA, CA 19-9, CA 125) für das Vorliegen eines muzinös-zystischen Tumors spricht bzw. sprechen [3]. Einen Tumormarker, den man als Indikator für ein seröses Zystadenom nehmen kann, ist bisher allerdings nicht bekannt [3]. Erhöhte CA 19-9 Spiegel deuten meist auf ein malignes Geschehen hin [90], bei dem muzinösen Zystadenokarzinom steht es allerdings nicht in einer direkten Verbindung zu einem aggressiven klinischen Verlauf [40]. Safi et. al. haben den Verlauf von CA 19-9 an 309 Tumor-Patienten beobachtet und folgende Feststellung gemacht [81]: 16 1 Einleitung Eine Normalisierung der prä-operativ erhöhten CA 19-9 Werte spricht für eine radikale Resektion der Neoplasie. Eine dauerhaft erhöhte Serumkonzentration zeigt sich sowohl nach einer palliativen Operation als auch bei dem Vorliegen eines inoperablen Karzinoms. Tabelle 4 fasst die Tumormarkerveränderungen der jeweiligen Pankreastumoren zusammen [9]. Tabelle 4: Tumormarker in der Differentialdiagnose zystischer Pankreastumoren IPMN: Intraductal-papillär muzinöse Neoplasie; CEA: Carcinoembryonales Antigen; CA: Carcinomassoziiertes Antigen Aufgrund des breiten Einsatzbereiches spezifischer bildgebender Verfahren werden immer mehr zystische Veränderungen des Pankreas erkannt [9]. Die Computertomographie ist nicht nur eine geeignete Methode zur Erkennung, sondern auch zur Charakterisierung der zystischen Pankreastumoren. Es können z.B. Verkalkungen von Wand und Septen einer Zyste sowie Anzeichen einer Pankreatitis zur Darstellung kommen [23,64]. Die aktuellen Mehrschicht-Spiral-CT (MS-CT) Systeme erlauben die simultane Akquisition von mehreren Schichten pro Röhrenrotation und die Abbildung der abdominellen Organe kann im Zusammenhang mit den schnellen 360° Röhrenrotationszeiten in höherer örtlicher und zeitlicher Auflösung erfolgen [5]. In der Detektion von Pankreastumoren und in der Beurteilung deren Resektabilität bei der Verdachtsdiagnose Pankreastumor werden die Ergebnisse von CT und MRT als nahezu identisch beschrieben und es besteht keinerlei Notwendigkeit die 17 1 Einleitung MRT-Untersuchung der CT-Untersuchung vorzuziehen [34]. Im Nachweis und insbesondere in der Gesamtdarstellung der Pankreasveränderungen allerdings ist die MRT inklusive Magnetresonanzcholangiopankreatographie (MRCP) der Computertomographie und der endoskopischen retrograden Cholangio- pankreaticographie (ERCP) überlegen [75]. Die Kernspintomographie bietet den Vorteil, morphologische Eigenschaften der Zyste und eventuell eine Verbindung zum Pankreasgangsystem besser darstellen zu können [54]. Zur Beurteilung des Pankreas ist das MnDPDP ein alternatives MRT-Kontrastmittel, mit dem die Beurteilbarkeit des Pankreas hinsichtlich Präsenz und Abgrenzbarkeit einer fokalen Läsion wie auch die Sicherheit in der Diagnosestellung verbessert werden kann [25,31]. Auch der transabdominelle Ultraschall kann zur Differenzierung zwischen soliden und zystischen Veränderungen beitragen, allerdings ist eine vollständige Darstellung des Pankreas aufgrund von Luftüberlagerungen oft schwierig [9]. Der Einsatz der Positronen-Emissions-Tomographie (PET) mit 18 F- Fluorodeoxyglucose hat sich in der Beurteilung zystischer Tumoren nicht bewährt [92]. Endoskopie und EUS werden zur Diagnostik, sowie zur Durchführung der Feinnadelpunktionen (FNP) verwendet [9] und werden oft zur Erkennung der IPMN genutzt [35]. Dennoch steht die Pankreasbiopsie als invasives und technisch schwieriges Verfahren am Ende des diagnostischen Weges zur Abklärung einer Pankreasläsion [60]. 18 1 Einleitung In Tabelle 5 werden die gängigen bildgebenden Verfahren (Spalte 1), sowie die entsprechenden Pankreasparenchymveränderungen (Spalte 2) zusammen- gefasst [36]. Tabelle 5: radiologische und nuklearmedizinische Untersuchungen: Pankreasparenchymveränderungen 19 2 Patienten, Material und Methoden 2 Patienten, Material und Methoden Diese retrospektive Studie entstand in Zusammenarbeit der Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie am Universitätsklinikum Ulm (Prof. Dr. med. H-J Brambs), der Chirurgischen Klinik am Safranberg (Prof. Dr. med. D. Henne-Bruns), sowie dem Institut für Pathologie (Prof. Dr. med. P. Möller). 2.1 Datenerfassung Anhand archivierter Krankenakten der Patienten wurden die relevanten Informationen erfasst und in einer Datenbank hinterlegt. Das Erstellen einer Datenbank hatte den Vorteil, dass zu jedem Zeitpunkt der Arbeit eine Übersicht und eine Ergänzung bzw. eine Erweiterung der bisher gesammelten Informationen möglich war. Folgende Informationen sind in der Tabelle enthalten: 2.2 Patientenkollektiv In der Dissertation wurden retrospektiv die Daten von 89 Patienten mit Verdacht auf zystische Pankreastumoren erhoben und analysiert. Die Patienten (46 Frauen, 43 Männer) waren im Zeitraum von 1995 – 2005 zur Diagnostik und Therapie in der Universitätsklinik am Safranberg in Ulm. Das Alter bei Erstdiagnose lag zwischen 27 und 88 Jahren. Das Durchschnittsalter betrug 62 Jahre. Einschlusskriterien für diese Studie sind: die Erstdiagnose zwischen 1995 – 2005 die Diagnostik und Therapie am Universitätsklinikum in Ulm die Diagnostik unter anderem anhand von CT und NMR die radiologische Verdachtsdiagnose eines zystischen Pankreastumors, die durch die Histologie entweder bestätigt oder „verworfen“ wird und/oder die Histologie eines zystischen Pankreastumors, der evtl. bereits in der radiologischen Verdachtsdiagnose vermutet wurde 20 2 Patienten, Material und Methoden 2.2.1 Anamnese Die Anamneseerhebung umfasst die Art der Symptomatik, wie z.B. Schmerzen, Gewichtsverlust, Übelkeit und Erbrechen. 2.2.2 Diagnostik Bei dem Patientenkollektiv wurde mindestens eine der folgenden Untersuchungen durchgeführt: Magnetresonanztomographie Computertomographie Sonographie EUS ERCP MRCP Anhand der Anamnese, der Symptomatik und der apparativen Bildgebung wurden folgende Verdachtsdiagnosen gestellt: seröses Zystadenom muzinöses Zystadenom muzinöses Zystadenokarzinom intraduktal papillär muzinöser Tumor solid-pseudopapillärer Tumor zystische Raumforderung (ohne weitere Präzision) Zystadenom/Zystadenokarzinom Pseudozyste 2.2.3 Operative Therapie Die Patienten wurden mit folgenden operativen Methoden in der chirurgischen Abteilung der Universitätsklinik am Safranberg behandelt: 21 2 Patienten, Material und Methoden pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie (pp-Whipple) subtotale/partielle Duodenopankreatektomie (Kausch-Whipple) duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion (DEPKR) Pankreaslinksresektion subtotale Pankreaslinksresektion totale Pankreatektomie Pankreassegmentresektion Pankreasrevision Tumorexstirpation Probelaparotomie Feinnadelpunktion Cystojejunostomie keine chirurgische Therapie Therapie abgelehnt 2.2.4 Histologie Bei den oben genannten Operationstechniken wurden Gewebeproben des Pankreas entnommen und es zeigten sich histologisch folgende Tumoren: seröses Zystadenom muzinöses Zystadenom muzinöses Zystadenokarzinom intraduktal papillär muzinöse Neoplasie solid pseudopapillärer Tumor duktales Adenokarzinom anaplastisches Karzinom Pankreaspseudozyste chronische Pankreatitis (Hauptdiagnose) chronische Pankreatitis (Zusatzdiagnose) keine histologische Sicherung, da OP nicht stattfand 22 2 Patienten, Material und Methoden 2.3 Statistische Auswertung Bei dieser Arbeit handelt es sich um eine retrospektive Analyse bereits vorhandener Patientendaten. Ziel ist es, einen Überblick über die Zusammenhänge und Unterschiede seltener zystischer Pankreastumoren, u.a. im Hinblick auf die Geschlechter-, Alters-, und Häufigkeitsverteilung, die jeweilige Beschwerdesymptomatik, Diagnostik und chirurgische Therapie, sowie die histologische Sicherung gestellter Verdachtsdiagnosen, zu gewinnen. Da es sich somit um eine explorative Analyse des vorhandenen Datenmaterials handelt, werden ausschließlich deskriptive statistische Methoden zur Analyse verwendet. Angegeben werden absolute und relative Häufigkeiten für kategorielle Variablen sowie Median (inklusive Range) und Mittelwert / Standardabweichung für stetige Merkmale. Die Ergebnisse werden tabellarisch und durch entsprechende Abbildungen (Säulendiagramme der relativen Häufigkeiten) dargestellt. Weitergehende Analysen in Bezug auf Diagnostik (z.B. die Berechnung von Sensitivität und Spezifität) sind auf Grund der relativ geringen Fallzahl und der vielen verschiedenen Diagnosen nicht aussagekräftig und werden deshalb nicht angegeben. 23 3 Ergebnisse 3 Ergebnisse 3.1 Patientenkollektiv In dem Universitätsklinikum Ulm am Safranberg wurde in dem Zeitraum von 1995 – 2005 bei 89 Patienten die Verdachtsdiagnose eines zystischen Pankreastumors gestellt. Das Krankheitsbild eines zystischen Pankreastumors konnte letztendlich bei 71 der 89 Patienten (~80 Prozent) histologisch diagnostiziert werden. Unter den 71 Patienten befanden sich 17 Patienten mit einer IPMN, 14 mit einem serösen Zystadenom, sechs Patienten waren an einem muzinösen Zystadenom, sieben an einem muzinösen Zystadenokarzinom und zwei Patienten an einem solidpseudopapillärem Tumor erkrankt. Sieben mal wurde die Diagnose einer Pseudozyste, zweimal einer chronischen Pankreatitis gestellt und bei insgesamt 16 Patienten konnte kein zystischer Pankreastumor, sondern ein Tumor anderer Genese gefunden werden. Bei 18 Patienten (neun Frauen und neun Männern) wurde aufgrund eines inoperablen Zustands bzw. fehlender Notwendigkeit oder auf Wunsch des Patienten keine Operation durchgeführt und somit keine Pathologie bestimmt. In unserem Patientenkollektiv erkrankten insgesamt 37 Frauen (52 Prozent) und 34 Männer (48 Prozent) an einem zystischen Pankreastumor. (Tabelle 6) Bei den muzinösen Pankreastumoren wurden 100 Prozent aller diagnostizierten Zystadenome, und Zystadenokarzinome bei Frauen entdeckt. Eine ähnliche Gewichtung spiegelte sich auch bei den serösen Tumoren des Pankreas wieder: auch hier war das weibliche Geschlecht deutlich häufiger (w: 64 Prozent; m:36 Prozent) betroffen. Solid-pseudopapilläre Tumoren treten insgesamt sehr selten auf; in unserem Kollektiv wurde diese Entität lediglich bei zwei Frauen diagnostiziert. Bei der intraduktal-papillär muzinösen Neoplasie dominierte das männliche Geschlecht mit 59 Prozent. Auch Pseudozysten (m: 86 Prozent; w: 14 Prozent) und andere Tumoren (wie das duktale Adenokarzinom und das anaplastische 24 3 Ergebnisse Karzinom: m:75 Prozent; w:25 Prozent) sind häufiger bei Männern aufgetreten. Die Hauptdiagnose einer chronischen Pankreatitis wurde Geschlechtergleich (m: 50 Prozent; w: 50 Prozent), die Zusatzdiagnose allerdings häufiger beim Mann gestellt (m:58 Prozent; w:42 Prozent). Tabelle 6: Geschlechterverteilung bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie Der Altersmedian bei Erstdiagnose beträgt 62 (27-83 Jahre). (Tabelle 7) Den höchsten Altersmedian wiesen Patienten mit einem serösen Zystadenom (68,5) auf, gefolgt von dem muzinösen Zystadenokarzinom mit 66,0. IPMN wurden bei Patienten zwischen dem 33. und 74. Lebensjahr diagnostiziert (Median 62). Bei muzinösen Zystadenomen lag der Median mit 48,5 etwas niedriger. Der Altersmedian bei einem solid-pseudopapillärem Tumor betrug 37,5. Andere Tumoren (wie das duktale Adenokarzinom oder das anaplastische Karzinom) sind im Alter von 50 bis 82 Jahre aufgetreten (Altersmedian 63). Bei 18 Patienten, im Alter von 38 bis 88 Jahren, wurde keine Histologie bestimmt. 25 3 Ergebnisse Tabelle 7: Altersverteilung bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie 3.2 Anamnese Das häufigste Symptom der zystischen Pankreastumoren waren Oberbauchbeschwerden mit 62 Prozent, nur drei Patienten erwähnten eine Ausstrahlung der Schmerzen in den Rücken. (Abbildung 15) Das zweithäufigste Symptom war Gewichtsverlust, dies gaben 35 Prozent der Patienten an. Über Übelkeit und Erbrechen klagten jeweils acht Patienten. Auch Nachtschweiß und Inappetenz traten vereinzelt auf. 28 der Erkrankten waren völlig beschwerdefrei. 26 3 Ergebnisse Häufigkeitsverteilung Beschwerdesymptomatik 70,00% 62%(55) 60,00% 50,00% 35%(31) 40,00% 32%(28) 30,00% 8%(7) 3%(3) 2%(2) Abbildung 15: Die meisten Inappetenz Erbrechen Nausea Beschwerdefreiheit Gewichtsverlust Oberbauchbeschwerden 0,00% 0%(0) Fieber 9%(8) Nachtschweiß 9%(8) 10,00% Oberbauchbeschwerden mit Ausstrahlung in den Rücken 20,00% Häufigkeitsverteilung der Beschwerdesymptomatik bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) Patienten mit einem zystischen Pankreastumor litten an Oberbauchbeschwerden. So gaben u.a. 86 Prozent der Patienten mit einem muzinösen Zystadenokarzinom, 67 Prozent mit einem muzinösen Zystadenom und 65 Prozent der Patienten mit einer intraduktal–papillär muzinösen Neoplasie dies als Hauptsymptom an. Seltener war dieses Beschwerdebild allerdings bei serösen Zystadenomen. (Tabelle 8) An Gewichtsverlust litt ein Großteil der Erkrankten, wohingegen Inappetenz, Nausea und Erbrechen nicht so häufig auftraten. Bei benignen Formen der zystischen Pankreastumoren waren auch viele Patienten beschwerdefrei. 50 Prozent der Patienten mit einem serösen und 33 Prozent mit einem muzinösen Zystadenom sowie 57 Prozent mit einer Pseudozyste waren symptomlos. Die Beschwerdesymptomatik bei anderen Tumoren (d.h. dem duktalen Adenokarzinom und dem anaplastischen Tumor) beschränkt sich meist auf Oberbauchschmerzen und Gewichtsverlust. Bei einem der Patienten strahlten die Schmerzen allerdings auch in den Rücken aus, und drei weitere waren beschwerdefrei. Bei 18 Patienten wurde trotz aufgetretener Schmerzen (44 Prozent), Gewichtsreduktion (28 Prozent), sowie Übelkeit und Erbrechen (17 Prozent) keine Histologie bestimmt. 27 3 Ergebnisse Tabelle 8: Anamnesedaten der Patienten mit in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie Die nächste Tabelle zeigt, dass Patienten, unabhängig von der Verlaufsform der Tumoren, am meisten über Oberbauchbeschwerden und Gewichtsverlust klagen. 70 Prozent der Patienten mit einem benignen zystischen Pankreastumor waren beschwerdefrei. (Tabelle 9) Tabelle 9 Anamnesedaten der unterschiedlichen Verlaufsformen in Ulm diagnostizierter zystischer Pankreastumoren (n=89) 28 3 Ergebnisse 3.3 Diagnostik Die präoperative Diagnostik umfasst sowohl die Tumormarkerbestimmung von CEA und CA 19-9 sowie die bildgebenden Verfahren CT, NMR, MRCP, ERCP, Sono-, und Endosonographie. 3.3.1 Labordiagnostik Labordiagnostisch wurden in 64 Prozent die Tumormarker CEA und CA 19-9 bestimmt. (Abbildung 16) Bei 16 der 89 Patienten kam es ausschließlich zu einem CA 19-9 Anstieg, bei zwei war nur das CEA erhöht. Bei 17 Patienten dagegen waren beide Tumormarker angestiegen, und bei 22 Erkrankten lagen diese Laborparameter im Normbereich. Häufigkeitsverteilung Tumormarker 40,00% 36%(32) 35,00% 30,00% 25%(22) 25,00% 19%(17) 20,00% 18%(16) 15,00% 10,00% 5,00% 2%(2) 0,00% keine Tumormarkerbestimmung Normbereich CEA+CA 19-9 CA 19-9 CEA CA: Carcinomassoziiertes Antigen; CEA: Carcinoembryonales Antigen Abbildung 16: Häufigkeitsverteilung von Tumormarkern bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) Bei Patienten mit einer IPMN wurden in 41 Prozent der Fälle keine Tumormarker bestimmt, bei 29 Prozent lagen sie im Normbereich, bei 24 Prozent kam es zu einer CA 19-9 Erhöhung und nur bei 6 Prozent sind sowohl CA 19-9 als auch das CEA angestiegen. (Abbildung 17) 29 3 Ergebnisse Eine ähnliche Verteilung ist auch bei den Patienten sichtbar, die zwar als Verdachtsdiagnose einen zystischen Pankreastumor hatten, der allerdings histologisch nicht gesichert wurde. Bei anderen benignen Tumoren (wie z.B. bei einem serösen und muzinösen Zystadenom, Pseudozysten oder auch einer chronischen Pankreatitis) wurden meist auch keine Tumormarker bestimmt, oder keine Veränderungen der Werte deutlich; nur selten kam es zu einer Erhöhung von CEA und/oder CA 19-9. Maligne Entartungen führen häufig zu einem Anstieg von CA 19-9- und CEA. CA 19-9 kann allerdings auch alleine erhöht sein. Bei dem solid-pseudopapillären Tumor kann man keine Aussage über eine Assoziation mit Tumormarkerveränderungen treffen, da nur bei einem der beiden Patienten Tumormarker bestimmt wurden und diese im Normbereich lagen. Tumormarkerveränderungen bei zystischen Pankreastumoren 80,00% CEA n=2 70,00% 60,00% CA 19-9 n=16 50,00% CEA + CA 19-9 n=17 40,00% 30,00% Normbereich n=22 20,00% keine Tumormarkerbestimmung n=32 10,00% keine Histologie n=18 chron. Pankreatitis (Hauptdiagnose) n=2 andere Tumore n=16 Pseudozyste n=7 solidpseudopapillärer Tumor n=2 muzinöses Zystadenokarzinom n=7 muzinöses Zystadenom n=6 seröses Zystadenom n=14 IPMN n=17 0,00% IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; CA: Carcinomassoziertes Antigen; CEA:Carcinoembryonales Antigen Abbildung 17: Tumormarkerveränderungen bei in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) Wie sich in dieser Arbeit gezeigt hat ist eine eindeutige Differenzierung der zystischen Pankreastumoren anhand der Tumormarkerbestimmung nicht möglich. Es wird allerdings deutlich, dass bei benignen zystischen Pankreastumoren die Tumormarker meist nicht bestimmt wurden bzw. sich im Normbereich befanden, während bei den malignen Formen es häufig zu einem Anstieg der Tumormarker kam. (Tabelle 10) 30 3 Ergebnisse Tabelle 10: Tumormarker der in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; CA: Carcinomassoziiertes Antigen; CEA: Carcinoembryonales Antigen 3.3.2 Bildgebende Diagnostik Die am häufigsten durchgeführte Untersuchung war das CT mit 85 Prozent, gefolgt von der ERCP mit 40 Prozent und der Sonographie mit 39 Prozent. (Abbildung 18) Das MRT wurde nur in 35 Prozent der Fälle angewendet. MRCP und Endosonographie wurden wesentlich seltener als Untersuchungsmethode genutzt. 31 3 Ergebnisse Häufigkeitsverteilung Diagnostik 90% 85%(76) 80% 70% 60% 50% 40%(36) 40% 39%(35) 35%(31) 30% 19%(17) 20% 16%(14) 10% Endosonographie MRCP MRT Sonographie ERCP CT 0% CT: Computertomographie; ERCP: Endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie; MRT: Magnetresonanztomographie; MRCP: Magnetresonanzcholangiopancreaticographie Abbildung 18: Häufigkeitsverteilung diagnostischer Verfahren zur Erkennung zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) Anhand der Bildgebung wurden folgende Verdachtsdiagnosen gestellt: In 16 Fällen lautete sie IPMN, 17 Mal wurde ein seröses Zystadenom vermutet, in 18 Prozent der Fälle wurde das Bild einem muzinösen Zystadenom zugeordnet und in 10 Prozent einem muzinösen Zystadenokarzinom. (Abbildung 19) Laut bildgebender Diagnostik lautete bei einem Patienten die Verdachtsdiagnose solid-pseudopapillärer Tumor und bei drei Patienten Pseudozyste. In vier Fällen konnten keine genauen Angaben über die Malignität des Tumors getroffen werden, und es wurde die Diagnose eines Zystadenoms/Zystadenokarzinoms gestellt. In 26 Prozent konnte keine Zuordnung zu einem der zystischen Pankreastumoren erfolgen, der Befund lautete allgemein gefasst „zystische Raumforderung“. 32 3 Ergebnisse Häufigkeitsverteilung Verdachtsdiagnose 30% 26%(23) 25% 19%(17) 20% 18%(16) 18%(16) 15% 10%(9) 10% 5%(4) 5% 3%(3) 1%(1) solid-pseudopapillärer Tumor Pseudozyste Zystadenom/Zystadenokarzinom muzinöses Zystadenokarzinom muzinöses Zystadenom IPMN seröses Zystadenom zystische Raumforderung 0% IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie Abbildung 19: Häufigkeitsverteilung gestellter Verdachtsdiagnosen (n=89) Die nächsten beiden Tabellen zeigen nun die jeweiligen Untersuchungsmethoden der einzelnen zystischen Pankreastumoren auf. Es wird deutlich, dass das CT als häufigste Methode genutzt wurde. Allein bei der IPMN und dem serösen Zystadenom wurde die Computertomographie in 94 Prozent, bei dem muzinösen Zystadenokarzinom sogar in 100 Prozent der Fälle verwendet. (Tabelle 11) Weitere diagnostische Verfahren, die zu der Verdachtsdiagnose einer IPMN führten, waren in 38 Prozent eine MRT-, in 44 Prozent eine ERCP-, in 38 Prozent eine MRCP-, und in 31 Prozent der Fälle eine Sonographie-Untersuchung. Die Endosonographie wurde nur dreimal verwendet. Bei serösen und muzinösen Zystadenomen sowie zystischen Raumforderungen gab es eine ähnliche Verteilung: die am häufigsten angewendete Methode war das CT, gefolgt von Sonographie, ERCP, MRT und MRCP, auch hier wurde die Endosonographie seltener genutzt. Alle weiteren Verdachtsdiagnosen und deren bildgebenden Verfahren sind in Tabelle 11 dargestellt. 33 3 Ergebnisse Tabelle 11: Diagnostik der unterschiedlichen zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; CT: Computertomographie; ERCP: Endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie; MRT: Magnetresonanztomographie; MRCP: Magnetresonanzcholangiopancreaticographie Viele Untersuchungsmethoden wurden kombiniert, um eine sichere Verdachtsdiagnose stellen zu können. Die am meisten angewendete Methode bei diesem Patientenkollektiv stellt die Computertomographie dar. (Tabelle 12) So wurden fünf der 16 Patienten mit einer IPMN, vier der 17 mit einem serösen Zystadenom, einer von 16 mit einem muzinösen Zystadenom, vier von neun mit einem muzinösen Zystadenokarzinom und sechs von 23 mit einer zystischen Raumforderung alleine anhand des CT diagnostiziert. Das MRT kam als alleinige Untersuchungsmethode sehr selten zum Einsatz: so wurde z.B. nur eine der 16 Verdachtsdiagnosen eines muzinösen Zystadenoms, eine der vier eines Zystadenoms/Zystadenokarzinoms, sowie eine von 23 zystischen Raumforderungen anhand der Kernspintomographie gestellt. Auch die Sonographie wurde eher in Kombinations-Untersuchungen verwendet, und es wurde nur in jeweils einem Fall die Verdachtsdiagnose eines serösen 34 3 Ergebnisse Zystadenoms bzw. einer Pseudozyste ausschließlich mit diesem Verfahren geäußert. Häufig angewendet wurde CT und Sonographie, CT und ERCP bzw. CT, ERCP und Sonographie: vor allem bei serösen, muzinösen und zystischen Pankreastumoren. Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist es sehr schwierig, spezifische bildgebende Verfahren für die einzelnen zystischen Pankreastumoren zu finden. Es ist oft „arztabhängig“, welche Diagnostik durchgeführt wird. 35 3 Ergebnisse Tabelle 12: Kombinationen von diagnostischen Verfahren bei unterschiedlichen in Ulm diagnostizierten zystischen Pankreastumoren (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; CT: Computertomographie; ERCP: Endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie; MRT: Magnetresonanztomographie; MRCP: Magnetresonanzcholangiopancreaticographie 36 3 Ergebnisse 3.4 Operative Therapie Abhängig von Größe und Lokalisation gibt es eine Vielzahl von operativen Möglichkeiten, mit denen man zystische Pankreastumoren therapieren kann. In 28 Prozent der Fälle wurde allerdings aufgrund eines inoperablen Zustands bzw. fehlender Notwendigkeit oder auf Wunsch des Patienten keine Operation durchgeführt. (Abbildung 20) Zwei Patienten lehnten einen operativen Eingriff ab. In 20 Prozent der Fälle wurde die pyloruserhaltende partielle Duodenopancreatektomie durchgeführt, in 19 Prozent die Pankreaslinksresektion. Die verwendeten Verfahren sind in angeführter Abbildung aufgelistet. Häufigkeitsverteilung operative Therapie 30% 28%(25) 25% 20%(18)19%(17) 20% 14%(12) 15% 10% 6%(5) 6%(5) 5%(4) 5% 3%(3) 2%(2) 2%(2) 2%(2) 2%(2) 1%(1) 1%(1) 1%(1) Probelaparotomie Pankreasrevision totale Pankreatektomie Tumorextirpation Patientin hat OP abgeleht Feinnadelpunktion DEPKR Cystojejunostomie Kausch - Whipple Pankreassegmentresektion subtotale Pankreaslinksresektion Cholecystektomie Pankreaslinksresektion pp - Whipple keine operative Therapie 0% pp-Whipple: Pyloruserhaltende partielle Duodenopancreatektomie; DEPKR: Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion Abbildung 20: Häufigkeitsverteilung operativer Verfahren zur Therapie zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) Aus Tabelle 13 geht hervor, mit welchen operativen Verfahren die jeweiligen zystischen Pankreastumoren therapiert wurden. Die am häufigsten durchgeführte Operationsmethode ist die pp-Whipple-OP, gefolgt von der Pankreaslinksresektion, das zeigt sich z.B. auch bei Patienten mit einer IPMN, serösen oder muzinösen Zystadenomen. Weitere Verfahren, wie z.B. die DEPKR, die subtotale Pankreaslinksresektion, die Pankreasrevision bzw. eine totale 37 3 Ergebnisse Pankreatektomie, ebenso wie die diagnostischen Methoden einer Tumorextirpation, FNP und der Probelaparotomie wurden wesentlich seltener angewendet. Bei einigen der Patienten wurde zusätzlich noch eine Cholecystektomie bzw. Cystjejunostomie durchgeführt. Allein fünf der 16 an einer IPMN Erkrankten erhielten zusätzlich eine Cholecystektomie. 27 Patienten lehnten einen chirurgischen Eingriff ab, oder es war keine Operation indiziert. Die Verdachtsdiagnosen und ihre operative Behandlungsmöglichkeiten sind in Tabelle 13 aufgeführt. Tabelle 13: Operative Therapieverfahren bei der Verdachtsdiagnose „zystischer Pankreastumor“ in Ulm (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; pp-Whipple: Pyloruserhaltende partielle Duodenopancreatektomie; DEPKR: Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion 38 3 Ergebnisse Besonderes Augenmerk galt der jeweiligen Lokalisation der Tumoren. Entgegen der in der Literatur beschriebenen bevorzugten Lokalisation der seltenen zystischen Pankreastumoren im Pankreaskörper, befanden sich hier nun 44 Prozent der Tumoren im Pankreaskopf und nur 11 Prozent im Pankreaskorpus. (Abbildung 21) 17 der tumorösen Veränderungen wurden im Pankreaschwanz entdeckt. Bei fünf Patienten lag der Tumor im Bereich des Überganges von Pankreaskopf zu Pankreaskorpus, bei 13 zwischen Pankreaskorpus und –schwanz. Häufigkeitsverteilung Pankreaslokalisation 60% 50% 49%(44) 40% 30% 19%(17) 20% 15%(13) 11%(10) 10% 6%(5) 0% Pankreaskopf Abbildung 21: Pankreasschwanz Pankreaskorpus/schwanzübergang Pankreaskorpus Pankreaskopf/korpusübergang Häufigkeitsverteilung der jeweiligen Tumorlokalisation zystischer Pankreastumoren in Ulm (n=89) Von den 17 histologisch diagnostizierten intraduktal-papillären Neoplasien befanden sich 14 im Pankreaskopf, einer im Pankreasschwanz und nur zwei am Übergang vom Pankreaskorpus zum –schwanz. (Tabelle 14) Eine ähnliche Verteilung zeigte sich auch bei den serösen Zystadenomen und den Pseudozysten. Auch die meisten tumorösen Veränderungen, die nicht histologisch gesichert wurden, waren im Bereich des Pankreaskopfes lokalisiert. Ein Großteil der muzinösen Tumoren wurde im Pankreasschwanz entdeckt. Die Lage des duktalen Adenokarzinoms und des anaplastischen Karzinoms variierte: sie traten sowohl im Pankreaskopf (31 Prozent), im Pankreaskorpus (13 Prozent), im Pankreasschwanz (25 Prozent), als auch an den jeweiligen Übergängen auf. Die Lokalisationen der Tumoren sind in Tabelle 14 zusammengefasst. 39 3 Ergebnisse Tabelle 14: Pankreaslokalisation der unterschiedlichen zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie Es ist nicht nur von Bedeutung, einen Zusammenhang zwischen Verdachtsdiagnose und operativen Möglichkeiten, sondern auch zwischen Pankreaslokalisation und chirurgischen Therapieverfahren darzustellen. Aus Tabelle 15 geht hervor, dass die meisten Tumoren (54) im Pankreaskopf lokalisiert waren, 18 wurden im Pankreasschwanz und nur zehn im Korpus gefunden. Ca. 18 befanden sich an den Übergängen der Pankreasabschnitte. Bei allen Patienten, die mit einer partiellen pyloruserhaltenden-Whipple-OP, DEPKR, Pankreasrevision bzw. einer totalen Pankreatektomie therapiert wurden, war der Tumor im Pankreaskopf lokalisiert. Eine Kausch-Whipple-OP wurde ebenso bei tumorösen Veränderungen im Pankreaskopf, als auch bei Veränderungen im Übergang von Korpus und Schwanz angewendet. Die Pankreaslinksresektion konnte als operative Therapie bei Tumoren in fast jedem Bereich (mit Ausnahme des Pankreaskopf/-korpus) genutzt werden, jedoch kam sie gehäuft bei Veränderungen im Pankreasschwanz zum Einsatz. Die subtotale Pankreaslinksresektion war das einzige therapeutische chirurgische Verfahren, das nicht bei Tumoren im Pankreaskopf angewendet wurde. Während die Cholecystektomie meist bei Erkrankungen im Kopf des Pankreas durchgeführt wurde, lagen die Tumoren bei einer Cystojejunostomie meist im Bereich von Korpus und Schwanz. 40 3 Ergebnisse Die diagnostischen Verfahren wie FNP, Probelaparotomie und Tumorextirpation wurden bei RF im Pankreaskopf (4 Prozent), Pankreaskorpus (10 Prozent) und im Übergang von Pankreaskorpus und –schwanz (8 Prozent) angewendet. Unabhängig von der Lokalisation der Tumoren, wurde bei 27 der Patienten kein operativer Eingriff durchgeführt. (Tabelle 15) Tabelle 15: Operative Therapiemöglichkeiten in Bezug auf die jeweilige Pankreaslokalisation bei zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89) Pankreaskopf Pankreaskorpus Pankreasschwanz Pankreaskopf/korpusübergang Pankreaskorpus/schwanzübergang 3 (7%) − − − 1 (8%) 18 (41%) − − − − DEPKR 2 (5%) − − − − Pankreaslinksresektion 3 (9%) 1 (10%) 9 (53%) − 4 (31%) subtotale Pankreaslinksresektion − 2 (20%) 2 (12%) − 1 (8%) totale Pankreatektomie 1 (2%) − − − − Pankreassegmentresektion 1 (2%) 1 (10%) 1 (6%) 1 (20%) 1 (8%) Pankreasrevision 1 (2%) − − − − Tumorextirpation 1 (2%) 1 (10%) − − − Probelaparotomie − − − − 1 (8%) 1 (2%) 1 (10%) − − − Cholecystektomie 11 (25%) − 1 (6%) − − Cystojejunostomie 1 (2%) − − − 2 (40%) 10 (23%) 4 (40%) 5 (29%) 3 (23%) 3 (60%) 1 (2%) − − 1 (8%) − Kausch-Whipple pp-Whipple FNP keine chir. Therapie Patientin hat OP abgelehnt pp-Whipple: Pyloruserhaltende partielle Duodenopancreatektomie; DEPKR: Duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion; FNP: Feinnadelpunktion 41 3 Ergebnisse 3.5 Histologie Die am häufigsten histologisch gesicherte Diagnose ist die der IPMN mit 19 Prozent (unter den 17 Patienten: elf mal: benigne IPMN; drei mal: BorderlineForm; drei mal: maligne IPMN), gefolgt von dem duktalen Adenokarzinom mit 17 Prozent und dem serösen Zystadenom mit 16 Prozent. Der solid-pseudopapilläre Tumor gehörte bei diesem Kollektiv zu den selten auftretenden Tumoren. (Abbildung 22). Das maligne muzinöse Zystadenokarzinom wurde mit 8 Prozent häufiger diagnostiziert als das muzinöse Zystadenom. In 15 Fällen wurde die Verdachtsdiagnose eines zystischen Tumors nicht bestätigt, sondern histologisch die Diagnose eines nicht-zystischen duktalen Adenokarzinoms gestellt. Bei zwei Patienten wurde ausschließlich eine chronische Pankreatitis festgestellt. Häufigkeitsverteilung Histologie 25% 20% 20%(18) 19%(17) 17%(15) 16%(14) 15% 10% 8%(7) 8%(7) 7%(6) 2%(2) 2%(2) chron. Pankreatitis (Hauptdiagnose) solidpseudopapillärer Tumor 5% 1%(1) anaplastisches Karzinom muzinöses Zystadenom Pseudozyste muzinöses Zystadenokarzinom seröses Zystadenom duktales Adenokarzinom IPMN keine Histologie bestimmt 0% IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie Abbildung 22: Häufigkeitsverteilung der Histologien bei „zystischen Pankreastumoren“ in Ulm (n=89) Wichtiger als die Häufigkeitsverteilung der histologisch gestellten Diagnose ist die Frage, wie viele Verdachtsdiagnosen histologisch bestätigt wurden. Abbildung 23 vergleicht ausschließlich die Häufigkeitsverteilung der Verdachtsdiagnosen mit der Histologie. Aus diesem Schaubild geht hervor, dass z.B. das seröse Zystadenom 42 3 Ergebnisse in 19 Prozent, das muzinöse Zystadenom in 18 Prozent und das muzinöse Zystadenokarzinom in 10 Prozent der Fälle als Verdachtsdiagnose gestellt wurde, aber das seröse Zystadenom in der Histologie am häufigsten wieder aufgetaucht ist. (Abbildung 23) Mit der IPMN und den Pseudozysten verhält es sich umgekehrt, sie wurden diagnostisch weniger häufig entdeckt, als sie histologisch letztendlich gesichert wurden. Häufigkeitsverteilung Verdachtsdiagnose - Histologie 25% 20% 19%(17) 19%(17) 18%(16) 18%(16) 16%(14) 15% Verdachtsdiagnose 10% 7%(6) 10%(9) 8%(7) 5% Histologie 8%(7) 3%(3) 2%(2) 1%(1) solidpseudopapillärer Tumor Pseudozyste muzinöses Zystadenokarzinom muzinöses Zystadenom IPMN seröses Zystadenom 0% IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie Abbildung 23: Häufigkeitsverteilung diagnostisch gestellter Verdachtsdiagnosen – histologisch gesicherter Diagnosen zystischer Pankreastumoren im Universitätsklinikum Ulm (n=89) Folgende Tabelle zeigt nun, in wie vielen Fällen die präoperativ gestellte Verdachtsdiagnose auch histologisch gesichert wurde. So wird deutlich, dass die intraduktal-papilläre muzinöse Neoplasie am häufigsten richtig erkannt wurde (63 Prozent), gefolgt von dem serösen Zystadenom (59 Prozent). (Tabelle 16) Das muzinöse Zystadenokarzinom ist in 22 Prozent bestätigt worden. In 100 Prozent richtig diagnostiziert wurde der solid-pseudopapilläre Tumor, allerdings bei einer Anzahl von einem, da zwar zweimal sich histologisch das Bild eines solid-pseudopapillären Tumors zeigte, aber nur einmal die Verdachtsdiagnose gestellt wurde. Ein schlechteres Ergebnis hatte das muzinöse Zystadenom, es wurde nur dreimal (19 Prozent) die Verdachtsdiagnose histologisch gesichert. Bei 43 3 Ergebnisse 23 Patienten wurde keine konkrete Verdachtsdiagnose gestellt, sondern nur allgemein „zystische Raumforderung“ bzw. Zystadenom/Zystadenokarzinom angegeben. Histologisch stellten sich u.a. acht duktale Adenokarzinome und fünf muzinöse Zystadenokarzinome heraus. 44 3 Ergebnisse Tabelle 16: Vergleich Verdachtsdiagnose – Histologie bei zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89) 45 3 Ergebnisse Tabelle 17 macht deutlich mit welchen bildgebenden Verfahren die histologisch gesicherten Verdachtsdiagnosen gestellt wurden. Ingesamt wurde in zehn Fällen die Verdachtsdiagnose einer intraduktal-papillär muzinösen Neoplasie auch histologisch bestätigt; vier ausschließlich anhand der Computertomographie, sowie zweimal durch CT und ERCP (Tabelle 17). Der solid-pseudopapilläre Tumor wurde anhand von MRT, MRCP, ERCP und Sonographie und die Pseudozysten in 50 Prozent anhand eines Ultraschalls und in 50 Prozent anhand von CT und ERCP diagnostiziert. Bei den zwei muzinösen Zystadenokarzinomen wurden das CT bzw. eine Kombination aus CT, Sono- und Endosonographie genutzt. Auch bei den muzinösen Zystadenomen führte alleine die CT- Untersuchung in 33 Prozent zur richtigen Diagnosestellung. Die serösen Zystadenome wurden in jeweils 20 Prozent der Fälle durch Computertomographie und Ultraschall bzw. durch CT, Sonographie und ERCP diagnostiziert. In jeweils weiteren 10 Prozent wurden ausschließlich die Computertomographie, die Sonographie, oder beide Verfahren in Kombinationen mit der MRT oder MRCP verwendet. (Tabelle 17) 46 3 Ergebnisse Tabelle 17: Histologisch gesicherte Verdachtsdiagnosen und deren Diagnostik bei zystischen Pankreastumoren in Ulm (n=89) IPMN: Intraductale papillär-muzinöse Neoplasie; CT: Computertomographie; ERCP: Endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie; MRT: Magnetresonanztomographie; MRCP: Magnetresonanzcholangiopancreaticographie 47 4 Diskussion 4 Diskussion 4.1 Diskussion der Literatur 4.1.1 IPMN Über die intraductal papilläre-muzinöse Neoplasie wurde erstmals im Jahre 1982 berichtet. Ob sich seit diesem Zeitpunkt die Prävalenz bzw. Inzidenz verändert hat, ist bis dato nicht bekannt [94]. Bei der IPMN wird zwischen gutartigen Tumoren (Intraductal papillär-muzinösem Adenom), Borderline-Formen (Intraductal papillär-muzinöser Tumoren mit unsicherem malignem Wachstum) und malignen Tumoren (Intraductal papillärmuzinösem Karzinom) unterschieden [8,70]. In dieser Arbeit erkrankten 17 Patienten an dieser Neoplasie. Bei elf Patienten handelte es sich um eine benige, bei drei um eine maligne Form und bei drei der 17 Patienten war es ein Tumor vom Borderline-Typ. Die IPMN lässt sich je nach Lokalisation und Wuchsform in Seitenast-Typen, Hauptasttypen und kombinierte bzw. Borderline-Typen unterteilen [8,9]. Der Hauptgangs-Typ kann sich segmental oder diffus ausbreiten, der Seitenast-Typ kann entweder ein eher mikrozystisches oder ein eher makrozystisches Aussehen annehmen [78]. Da in den histologischen Befunden auf diese Einteilung meist nicht präzise eingegangen wurde, war eine Differenzierung in Hauptgangstyp, Seitenast-Typ bzw. kombinierten Typ in dieser Arbeit nicht möglich. Histologisch liegt dem Krankheitsbild eine intraduktale epitheliale Proliferation von Zellen zugrunde [8,74], die polypenartig oder in flachen Rasen wachsen [8]. Das normale Gangepithel wird durch hochzylindrische neoplastische Zelle ersetzt, die sowohl papilläre Proliferationen als auch viskösen Schleim bilden können. Dadurch kommt es zur zystischen Dilatation (3-4 cm) des betroffenen Gangabschnitts, der makroskopisch mit weichem papillärem Tumorgewebe und/oder Schleim gefüllt ist [6]. Meist bildet sich ein kommunizierendes System von zystisch erweiterten Gängen aus, die in der Schnittbildung wie Zysten aussehen können, sich aber vom Bild der enggepackten Zysten beim serösen Zystadenom deutlich unterscheiden. Wenn nur ein Seitenast befallen ist, imponiert der Tumor als einzelne Zyste. Die Tumoren sind klein und flach und die 48 4 Diskussion eigentliche Tumormasse meist nicht zu erkennen. Lediglich die papillären Wucherungen können wie kleine Polypen erscheinen und ab einer Größe von ca. 3 mm, insbesondere nach Kontrastmittelgabe, als solche zu differenzieren sein. Der Seitenast-Typ befindet sich meist im Processus uncinatus des Pankreaskopfes, kann aber auch seltener im Corpus- und Cauda-Bereich vorkommen. [8]. Des Weiteren scheint er nicht mit so aggressiven histologischen Veränderungen vergesellschaftet zu sein und tritt häufiger bei jüngeren Patienten auf [19]. Neuere Arbeiten haben gezeigt, dass sowohl für invasive, als auch für nicht-invasive intraduktale papilläre-muzinöse Neoplasien eine Resektion notwendig ist, wenn es sich um einen Hauptgangs- bzw. kombinierten Typ handelt. Für Seitenast-Typen mit einem Durchmesser von >/= 3 cm bzw. < 3 cm mit schnellem Wachstum, eignet sich diese therapeutische Methode allerdings auch [86]. Das Alter bei Erstdiagnose liegt in der Regel zwischen dem 60. und 80. Lebensjahr und Männer sind durchschnittlich häufiger betroffen als Frauen [1,49]. An einer intraduktal-papillären muzinösen Neoplasie sind in dieser Studie ca. 59 Prozent Männer und 41 Prozent Frauen, im Alter zwischen 33 und 74 Jahren, erkrankt. IPMN bleiben häufig lange Zeit unentdeckt oder werden fehldiagnostiziert [74,76]. Die kommunizierende zystische Gangerweiterung einer IPMN unterscheidet sich deutlich vom traubenartigen Wachstum der serösen Zystadenome. Aufgrund der meist vorhandenen, mehr oder weniger ausgeprägten chronisch entzündlichen bzw. fibrosierenden Veränderungen bei der IPMN (vor allem beim HauptgangsTyp), kann eine Unterscheidung von der chronischen Pankreatitis anderer Genese allein aufgrund morphologischer Charakteristika sehr schwierig sein [8,28]. Es ist nicht unwahrscheinlich, dass sich hinter einem Teil von chronisch rezidivierenden Pankreatitiden, die nicht durch Alkohol oder die seltene heriditäre Pankreatitis verursacht sind, Fälle von bislang nicht diagnostizierten IPMN verbergen [8,78]. Ebenso wurde fälschlicherweise bislang diese Tumorform oft als muzinöses Zystadenom fehlgedeutet [8], denn muzinöse Zystadenome und intraduktalpapilläre muzinöse Neoplasien weisen nahezu identische histopathologische Besonderheiten auf [100]. Auch in dieser Arbeit stellten sich zwei der neun Verdachtsdiagnosen eines muzinösen Zystadenoms letztendlich histologisch als 49 4 Diskussion IPMN dar. Brugge et al. beschrieben 2004 folgende Differenzierungsmerkmale: Eine Verbindung zum Pankreasgangsystem besteht bei zystischen Pankreastumoren ausschließlich bei der IPMN. Mesenchymale ovarienähnliche Veränderungen geben Hinweis auf ein muzinöses Zystadenom [29,67,100]. Früherkennung [84,93] und die genaue Differenzierung von anderen Tumoren sind von großer Bedeutung, da die Prognose der IPMN deutlich besser ist als bei anderen Pankreasneoplasien [74]. Trotz des günstigeren Verlaufs bei der IPMN im Vergleich zur IDC wird vermutet, dass diese Patienten ein erhöhtes Risiko haben, an extrapankreatischen Karzinomen zu erkranken [19]. So haben neuste Studien gezeigt, dass IPMN-Patienten sowohl prä- als auch postoperativ ein höheres Karzinom (z.B. Kolon-CA)-Risiko aufweisen als IDC-Patienten und somit Vorsorge- und Kontrolluntersuchungen unabdingbar sind. [25,74] Ein Carcinoma in situ wird in bis zu 27 Prozent, ein invasives Karzinom in bis zu 40 Prozent der Fälle gefunden [49]. Eine eindeutige Differenzierung benigner von malignen IPMN erweist sich allein anhand der Bildgebung als äußerst schwierig [68]. Auch in dieser Arbeit wurde nur bei einem der drei malignen IPMN radiologisch der Verdacht auf ein bösartiges Geschehen geäußert. Nach neuster Erkenntnis allerdings sprechen sowohl eine Tumorgröße von mehr als 30 mm, eine Wanddicke von mehr als 5 mm sowie ein erhöhtes CEA (carcinoembryonic antigen) von mehr als 110 ng/mL (im Pankreassekret) für ein malignes IPMN [43]. Während bei den drei Patienten mit einer malignen IPMN in dieser Arbeit zwar eine Tumorgröße von über 30 mm gefunden wurde, lag das CEA stets im Normbereich und es kam ausschließlich zu einem Anstieg von CA 19-9. Stark vorwölbende Polypen, eine hochgradige Erweiterung des Pankreasganges und papilläre Projektionen deuten eher auf ein malignes Geschehen hin [38]. Da die Aktivität von Telomerasen im Pankreassekret bisher fast ausschließlich in malignen Tumoren gefunden wurde, kann auch sie eine Differenzierung zwischen benignen und malignen Tumoren erleichtern [68]. Kleine Tumoren machen nahezu keine Symptome, während mit zunehmender Obstruktion die klinischen Zeichen einer Pankreatitis, die häufig auch in akuten Schüben verlaufen kann, in den Vordergrund treten [1,49]. In dieser Arbeit hat sich 50 4 Diskussion gezeigt, dass nur drei der 17 Patienten (18 Prozent) mit einer IPMN völlig beschwerdefrei waren, unabhängig von der Größe der Tumoren. Insgesamt gaben 65 Prozent der Patienten Oberbauchbeschwerden als Frühsymptom an, bei 6 Prozent strahlten die Schmerzen in den Rücken aus. 53 Prozent klagten über Gewichtsverlust und nur 18 Prozent waren völlig beschwerdefrei. Weitere 24 Prozent klagten über Inappetenz, 18 Prozent über Nausea und bei 12 Prozent trat Erbrechen auf. 6 Prozent der Patienten gaben Nachtschweiß an. Unabhängig von der Verlaufsform der IPMN sind die häufigsten Beschwerden der Patienten Oberbauchbeschwerden und Gewichtsabnahme. Wie bereits erwähnt, wurden in dieser Studie nur bei 64 Prozent der Patienten die Tumormarker bestimmt. Davon kam es in 19 Prozent der Fälle zu einer CEA und CA 19-9-, in 18 Prozent zu einer alleinigen CA 19-9 und in 2 Prozent zu einer CEA – Erhöhung. Bei acht der 16 Patienten mit einem Anstieg von CA 19-9 war der Tumor im Pankreaskopf lokalisiert, was dieses Ergebnis erklären könnte, da auch durch Druck des Tumors auf den Gallengang eine Erhöhung des Tumormarkers möglich ist. Bei Patienten mit einer IPMN wurden sogar bei 32 Prozent keine Tumormarker bestimmt (in 86 Prozent bei Patienten mit einer benignen Form der IPMN), bei 29 Prozent lagen die Werte im Normbereich, bei 24 Prozent kam es zur alleinigen Erhöhung von CA 19-9 (bei Patienten mit einer malignen IPMN) und nur bei 6 Prozent gab es eine Veränderung von CEA und CA 19-9 (beim Borderline-Typ). Untersuchungen haben ergeben, dass bei der intraduktal-papillär muzinösen Neoplasie das carcionembryonale Antigen (CEA) sowie CA 72-4 und Amylase meist erhöht ist, und der Tumormarker CA 19-9 variieren kann [9]. CA 125 und CA 15-3 liegen eher in niedrigeren Konzentrationen vor [9]. Entgegen der Literatur ist ein alleiniger Anstieg von CEA bei der IPMN in dieser Studie nicht zu beobachten gewesen. Die Verdachtsdiagnose eines IPMN kann mittels ERCP, Dünnschnitt-CT und MRT einschließlich MRCP gesichert werden [8]. Pathognomonisch für das Vorliegen einer IPMN ist der endoskopische Blick auf eine aufgeweitete Papille, aus der sich schleimige Massen entleeren. Ob man aber in allen Fällen eine ERCP benötigt, um diese Erkrankung zu diagnostizieren, ist umstritten [8]. So hat sich gezeigt, dass während anfänglich die ERCP als Mittel der Wahl galt, nun alle genannten Methoden diagnostischen Stellenwert erlangt haben. Der transabdominelle 51 4 Diskussion Ultraschall allerdings gilt im Gegensatz zum endoskopischen Ultraschall als wenig aussagekräftig, um diese Tumoren zu entdecken und gegen eine chronische Pankreatitis bzw. andersartige zystische Tumoren des Pankreas abzugrenzen. Der endoskopische Ultraschall ist in dieser Hinsicht deutlich überlegen. [9] Die MRCP kann das Maß der Pankreasgangerweiterung, die Größe der Wandknötchen, sowie eine Verbindung zwischen der zystischen Läsion und dem Pankreasgangsystem deutlich machen [38,41,54]. Endoskopisch erkennt man eine stark prominente Papille, über die sich spontan oder nach Manipulation mit einer Sonde reichlich zähflüssiger Schleim entleert. Bei der Kontrastierung stellen sich befallene Gangabschnitte zystisch erweitert dar, und es kommt aufgrund des zähen Schleims zu länglichen oder nodulären Kontrastmittelaussparungen. Das Ausmaß der Erkrankung lässt sich nicht immer darstellen, da es wegen der ausgedehnten Schleimpfröpfe gelegentlich nicht möglich ist, den kompletten Gang zu füllen. [8] Die Verdachtsdiagnose einer intraduktal-papillären Neoplasie wurde bei diesem Patientenkollektiv 16 Mal, anhand von CT, MRT, MRCP, ERCP, Sonographie und Endosonographie gestellt und in 63 Prozent auch histologisch bestätigt. Die am häufigsten bei einer IPMN durchgeführte Methode war die Computertomographie (94 Prozent), gefolgt von der ERCP (44 Prozent), dem MRT (38 Prozent) und der MRCP (38 Prozent). Die Sonographie (31 Prozent) und die Endosonographie (19 Prozent) wurden wesentlich seltener genutzt. Das MRCP ist nach Dupas und le Borgne als nicht-invasive Untersuchungsmethode zu empfehlen und kann als sinnvolle Alternative der Endosonographie als präoperative Diagnostik bei zystischen Pankreastumoren genutzt werden. Die Endosonographie kann dabei helfen, den malignen Verlauf der IPMN zu entdecken, indem sie einen Befall der Wand aufzeigt. Ebenso wird sie zur Führung einer FNP verwendet. [7,35] Es gibt viele Verfahren, mit denen man eine IPMN operieren kann; bei dieser Studie wurde die pp-Whipple-OP mit 44 Prozent am häufigsten durchgeführt, jeweils 6 Prozent wurden mit einer Kausch-Whipple-OP, Pankreaslinksresektion, Pankreasrevision bzw. eine Feinnadelpunktion therapiert. Ca 31 Prozent erhielten (zusätzlich) eine Cholecystektomie. Bei 31 Prozent war keine chirurgische 52 4 Diskussion Therapie indiziert bzw. lehnten die Patienten einen operativen Eingriff ab. Für das jeweilige Operationsverfahren ist neben der Erfahrung des Operateurs und der Größe und Ausbreitung des Tumors auch deren Lokalisation von größter Bedeutung. Nach AWMF-Leitlinien (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V.) richtet sich das Ausmaß der Operation nach der Lokalisation des Tumors. Bei Resektionen ist ein makroskopischer Sicherheitsabstand des Pankreasparenchyms von mindestens 2 cm anzustreben, die Tumorfreiheit der Pankreasresektionsfläche ist im Schnellschnitt zu überprüfen, und bei Tumorbefall erfolgt situationsabhängig entweder eine Nachresektion oder die totale Pankreatektomie. In dieser Studie waren insgesamt 49 Prozent der Tumoren im Pankreaskopf, 11 Prozent im Pankreaskorpus, 19 Prozent im Schwanz des Pankreas, nur 6 Prozent am Übergang von Pankreaskopf und –korpus und 15 Prozent im PankreaskorpusSchwanz-Übergang lokalisiert. Bei der IPMN befanden sich die meisten Tumoren im Pankreaskopf und nur wenige im Bereich des Pankreaskorpus-SchwanzÜbergangs, was auch den Angaben in der Literatur entspricht [67]. Die Tumoren des Pankreaskopfes wurden, entsprechend den AWMF-Leitlinien, in 41 Prozent mit einer pp-Whipple-OP therapiert, gefolgt von der Cholecystektomie mit 25 Prozent. 25 Prozent der Patienten erhielten keinen chirurgischen Eingriff. Die weiteren Patienten wurden mit Pankreaslinksresektion (9 Prozent), KauschWhipple-OP (7 Prozent), DEPKR (5 Prozent), totalen Pankreatektomie (2 Prozent), Pankreassegmentresektion (2 Prozent), Pankreasrevision (2 Prozent), Tumorextirpation (2 Prozent), Probelaparotomie (2 Prozent) und einer Cystjejunostomie (2 Prozent) behandelt. Bei Tumoren, die im Pankreaskorpus lokalisiert waren, wurde in 40 Prozent der Fälle kein chirurgischer Eingriff durchgeführt. Die Operation 1. Wahl war die subtotale Pankreaslinksresektion (20 Prozent), weitere Methoden waren: Pankreaslinksresektion (10 Prozent), Pankreassegmentresektion (10 Prozent), FNP (10 Prozent) und die Tumorextirpation (10 Prozent). Von den 17 tumorösen Veränderungen, die im Pankreasschwanz aufgetreten sind, wurden 53 Prozent mit einer Pankreaslinksresektion, 12 Prozent mit einer subtotalen Pankreaslinksresektion, jeweils 6 Prozent mit einer Pankreassegmentresektion und 29 Prozent mit keinem chirurgischen Eingriff 53 4 Diskussion therapiert. Nach AWMF-Leitlinien ist hier die Therapie der Wahl die Hemipankreatektomie links. Auch die Tumoren an den Übergängen von Kopf und Korpus bzw. Korpus und Cauda wurden meist nicht-operativ behandelt. Tumoren im Pankreaskopf, -korpus-Bereich sollten, wenn notwendig, mit einer subtotalen Duodenopankreatektomie behandelt werden, sofern ein Sicherheitsabstand von 2 cm möglich und die Pankreas-Resektionsfläche im Schnellschnitt tumorfrei ist, ansonsten wird eine (totale) Pankreatektomie empfohlen. Ist der Bereich Pankreaskorpus, -schwanz betroffen, sollte eine subtotale Pankreaslinksresektion angestrebt werden. Ist allerdings das gesamte Pankreas befallen, muss eine totale Pankreatektomie durchgeführt werden. Patienten mit einem nicht-invasiven IPMN haben nach Resektion eine günstige Prognose [8,33,44,70,93]. Die Art der Resektion ist von der Größe bzw. dem Ausmaß des Pankreasgangbefalls abhängig. So ist z.B. die Pankreatektomie die Therapie, die bei einem Befall des Hauptgangs angewendet wird [84]. Bei der Resektion der IPMN ist es, nicht nur bei invasiven Adenokarzinomen, wichtig, eine negative operative Begrenzung des Gangsystems zu erlangen, um eine weitere Ausbreitung des Tumors zu verhindern [72]. Allerdings kann dieser Tumor auch bösartig sein und somit eine schlechtere Prognose aufweisen, wenn sich aus dem IPMN ein invasives Karzinom entwickelt [33,47,70,93]. Eine bedeutende Rolle in dieser Transformation scheint die K-ras Gen-Mutation auf Codon 12 zu spielen [102]. Die Lebenserwartung bei Patienten mit malignen Tumoren und Lymphknotenmetastasen scheint dennoch deutlich besser zu sein als bei Patienten mit einem duktalen Adenokarzinom des Pankreas (5-JÜR des duktalen Adenokarzinoms: 1-2 Prozent) [8]. 4.1.2 Seröses Zystadenom Seröse Zystadenome sind in der Regel benigne, kleinzystische Tumoren, die ab einer bestimmten Größe unspezifische abdominelle Beschwerden hervorrufen können [8], in den meisten Fällen aber als Zufallsbefund entdeckt werden [6,8]. Die Geschlechterverteilung sieht bei einem serösen Zystadenom anders aus als bei einer IPMN, denn es erkranken häufiger Frauen als Männer [6,53,61,104]. Diese Häufigkeitsverteilung wird durch die vorliegende Arbeit bestätigt, da hier in 54 4 Diskussion 64 Prozent der Fälle Frauen und in lediglich 36 Prozent Männer betroffen waren. Der Tumor tritt in der Regel bei älteren Frauen [6] in der sechsten Lebensdekade auf [8,76]. In dieser Arbeit lag das Alter bei Erstdiagnose zwischen dem 34. und 83. Lebensjahr. Wiederholt wurde eine Assoziation mit einem von Hippel-Lindau-Syndrom beschrieben [65,71,76,95]. Die zystischen Veränderungen imponieren dann diffus oder mulifokal [71]. Seröse Zystadenome werden meist mittels Sonographie, CT oder MRT diagnostiziert [8,77]. Die bildmorphologische Darstellung hängt allerdings von mehreren Faktoren, wie z.B. der räumlichen Auflösung der verwendeten Technik, sowie der Größe der einzelnen Zysten ab. Die Zysten können nur aufgrund ihrer kleinen und zarten Septen bei hoher Auflösung hinreichend abgebildet werden, bei schlechter räumlicher Auflösung können diese Tumoren durchaus einen soliden Aspekt gewinnen. Sonographisch imponieren die Zysten größer 5 mm als polyzystische Raumforderung. [8] Bei serösen Zystadenomen erkennt man sowohl in der MRT, als auch in dem CT nach KM-Gabe die Kontrastierung der Septen, und das oft sternförmig angeordnete Bindegewebe. Während allerdings die traubenartig angeordnete zystische Struktur der Tumoren und deren glatte Abgrenzung am schärfsten in den T2-gewichteten Sequenzen des MRT zu erkennen sind, werden diskrete Verkalkungen mit der Computertomographie am besten erfasst. [8] Der scharf abgrenzbare Tumor infiltriert nicht die Umgebung. Er stellt sich in der T1-Wichtung signalarm und in der T2-Wichtung signalreich dar. Nach einer Kontrastmittelgabe kommt es ausschließlich zu einer zarten Anreicherung der Zystenwände. [80] Die 17 Verdachtsdiagnosen eines serösen Zystadenoms wurden u.a. anhand von CT, CT und ERCP, CT und Sonographie bzw. MRT und MRCP gestellt. Bei serösen Zystadenomen kann man zwischen einer mikrozystischen und einer makrozystischen Form unterscheiden. Die Tumoren der mikrozystischen Form können bis zu 25 cm groß werden und bestehen makroskopisch aus zahllosen kleinen Zysten (1-20 mm Durchmesser), die mit einer klaren (serösen) Flüssigkeit gefüllt sind und sich häufig um eine zentrale sternförmige Narbe gruppieren, die Verkalkungen aufweisen können [6,8,51]. Die Zysten sind durch dünne Septen voneinander getrennt, so dass die Schnittfläche an eine Honigwabe erinnert 55 4 Diskussion [8,13,77]. Diese zentrale sternförmige Narbe lässt sich gut anhand von CT und MRT darstellen und ist bei ca. 20 Prozent aller serösen Zystadenome zu finden [13,77]. Bei dem makrozystischen bzw. oligozytischen Typ, der neuerdings differenziert wird, besteht der Tumor aus einer einzigen oder aus wenigen großen Zysten [2,64], die eine Größe von bis zu 10-15 cm annehmen können. Bei dieser Variante fehlen (im Gegensatz zur mikrozytischen Form) die zentrale Narbe und die Verkalkungen. Nur in seltenen Fällen kommen gemischte Formen vor. [21,46] Die meisten Patienten mit einem serösen Zystadenom weisen keine typischen klinischen Zeichen oder Symptome auf [4,45]. Weitere Untersuchungen beschreiben allerdings die Oberbauchbeschwerden als „Hauptsymptom“ [17,22,57]. In dieser Arbeit waren 50 Prozent beschwerdefrei, 43 Prozent klagten über Oberbauchbeschwerden, 7 Prozent gaben Übelkeit als Symptom an und jeweils 14 Prozent litten unter Erbrechen und Gewichtsverlust. Bei 58 Prozent der 14 Patienten mit einem serösen Zystadenom wurden die Tumormarker CEA und CA 19-9 bestimmt, davon lagen 42 Prozent im Normbereich. Bei jeweils 8 Prozent der Patienten kam es zum alleinigen Anstieg von CEA bzw. zu einer Erhöhung von CEA und CA 19-9. Le Borgne beschreibt in seiner Studie von 1999, dass es bei einem serösen Zystadenom zu keinem Anstieg des CEA-Tumormarkers kommt. Auch Brugge et al. beschrieben die Tumormarkerveränderungen bei einem serösen Zystadenom wie folgt: Es kommt zu keiner Erhöhung einzelner Marker: während allerdings CA 19-9 im Ausmaß variieren kann, liegen CEA, CA 72-4, CA 125, CA 15-3 und die Amylase in niedrigeren Konzentrationen vor [9]. In dieser Studie trat bei zehn von 81 Untersuchten ein erhöhter CA 19-9- Wert auf. In 47 Prozent der Fälle wurde dieser Tumor ohne chirurgischen Eingriff behandelt, bei jeweils 18 Prozent wurde eine pp-Whipple-OP bzw. eine Pankreaslinksresektion, bei 12 Prozent eine Pankreassegmentresektion und bei jeweils 6 Prozent eine DPKR, Pankreassegmentresektion oder Cholecystektomie durchgeführt. Eine Tumorresektion ist erst indiziert, wenn Symptome auftreten [33], da eine maligne Entartung extrem selten ist [8,79]. 56 4 Diskussion Da bisher insgesamt nur neunmal von einem serösen Zystadenokarzinom berichtet wurde, kann bei kleinen serösen Zystadenomen, deren sichere Diagnose bereits anhand der Bildgebung gestellt wurde, auf einen chirurgischen Eingriff verzichtet werden. Ist eine eindeutige Zuordnung allerdings nicht möglich, sollte der Tumor reseziert werden. [37] Laut einer Studie von Wenk et. al. im Jahre 2003 kann aufgrund radiologischer Schnittbilddiagnostik, explorativer Laparotomie und intraoperativer Sonographie die Diagnose eines serösen Zystadenoms auch soweit gesichert werden, dass auf eine Duodenopankreatektomie zugunsten einer duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektion verzichtet werden kann. [98] In der Literatur gehen die Meinungen über die Lokalisation seröser Zystadenome auseinander. Laut einer Studie von le Borgne et al. 1999 treten ca. 50 Prozent der Tumoren im Pankreaskopf auf [57]. Trotz des Pankreaskopf-Befalls kommt es dennoch nur in sehr seltenen Fällen zu einem Ikterus [8]. Andere Autoren beschreiben, dass der Tumor meist im Pankreasschwanz lokalisiert ist, allerdings auch den Korpus betreffen kann [6,8]. In dieser Arbeit wurde insgesamt 14mal die Diagnose eines serösen Zystadenoms histologisch gestellt; acht waren im Pankreaskopf, zwei im Pankreasschwanz, eines im Übergang von Pankreaskopf und –korpus, zwei im Übergang von Pankreaskorpus und –schwanz und eines im Bereich des Pankreaskorpus lokalisiert. Seröse und muzinöse zystische Tumoren des Pankreas haben keine Verbindung zu den Pankreasgängen, sondern verdrängen sie oder engen sie bei größeren Ausmaßen ein. Fließende morphologische Übergänge zwischen serösen und muzinösen Tumoren können eine sichere Differenzierung unmöglich machen. In dieser Arbeit wurde dies bestätigt, denn bei 25 Prozent der muzinösen Zystadenome, zeigte sich letztendlich histologisch ein seröses Zystadenom. Muzinöse Zystadenome hingegen wurden radiologisch nie als seröses Zystadenome interpretiert. 57 4 Diskussion 4.1.3 Muzinöses Zystadenom/Zystadenokarzinom Die muzinös zystischen Tumoren machen ca. 2 Prozent der exokrinen Pankreastumoren aus [8]. Die Inzidenz muzinöser Zystadenokazinome liegt bei 13 Prozent aller Pankreastumoren [76]. Überwiegend finden sich die Zystadenome bei Frauen höheren Alters [51,53,57,100,104], bevorzugt im 40. – 60. Lebensjahr [6,100]. Das zeigt sich auch in dieser Arbeit. Der Altersmedian bei muzinösen Zystadenomen lag bei 48,5 Jahren. Bei muzinösen Zystadenokarzinomen lag das Alter bei Erstdiagnose zwischen 58 und 79 Jahren, was auch weiteren Untersuchungen entspricht [53,61,104]. Entgegen der Literatur ist in dieser Arbeit sowohl die benigne also auch die maligne Form dieser tumorösen Veränderung in 100 Prozent bei Frauen aufgetreten. Muzinöse Zystadenome haben im Gegensatz zu serösen Zystadenomen eine Neigung zur malignen Entartung [8,33,51], was in ca. 2/3 der Fälle zum Zeitpunkt der Erstdiagnostik bereits der Fall ist [8]. Dabei ist ein deutlicher Anstieg der Tumormarker (CEA und CA 19-9) zu verzeichnen [8,76]. Das hat sich auch in dieser Arbeit gezeigt, denn bei drei der sieben Patienten mit einem muzinösen Zystadenokarzinom kam es zu einem Anstieg von CA 19-9. Bei zwei Patienten wurde eine Erhöhung beider Tumormarker festgestellt und nur zweimal lagen die Werte im Normbereich. Es wird vermutet, dass ein Großteil der bisher bei Männern diagnostizierten muzinös zystischen Tumoren ein Fehlbefund war und diese Veränderungen eher den intraduktalen papillären muzinösen Tumoren zuzurechnen sind [8]. Diesbezüglich ist eine Aussage hier nicht möglich, da das Patientengut ausschließlich aus Frauen bestand. Kleine Tumoren werden meist zufällig entdeckt, können aber, da sie häufig voluminös sind, Symptome durch Druck auf benachbarte Strukturen verursachen [8]. In dieser Arbeit gaben 67 Prozent der Patienten mit einem muzinösen Zystadenom Oberbauchbeschwerden als Hauptsymptom an. Dies entspricht auch der Literatur [17,22,57]. Während 33 Prozent der Patienten beschwerdefrei waren, litten weitere 33 Prozent unter deutlichem Gewichtsverlust. 86 Prozent der Patienten mit einem muzinösen Zystadenokarzinom klagten über Oberbauchbeschwerden, 14 Prozent mit Ausstrahlung in den Rücken, 43 Prozent über Gewichtsverlust und 14 Prozent über Inappetenz. Nur 14 Prozent der 58 4 Diskussion Patienten waren beschwerdefrei. Auch die Literatur bestätigt, dass das häufigste Symptom bei Patienten mit einem muzinösen Zystadenokarzinom Oberbauchbeschwerden sind, evtl. mit Ausstrahlung der Schmerzen in den Rücken [17,22,57]. Ebenso treten vermehrt Gewichtsverlust, Übelkeit, Völlegefühl und Erbrechen auf [22], wobei auch einige Patienten Appetitlosigkeit und Stuhlunregelmäßigkeiten angeben [17]. Verschlussikterus und Fettresorptionsstörungen sind Symptome, die eher im fortgeschrittenen Stadium vorkommen [17]. In der Arbeit von Wilentz et. al. fand sich bei 61 Patienten mit muzinöser zystischer Neoplasie in 44 Prozent der Fälle ein Adenom, in 8 Prozent ein Borderline-Tumor, in 15 Prozent ein Carcinoma-in-situ und in 33 Prozent ein invasives Karzinom [99]. Bei Sarr et. al. betrug die Anzahl an invasiven Karzinomen lediglich 8 Prozent [82]. Die Diskrepanz der Inzidenz ist am ehesten auf die kleine Fallzahl der Studien zurückzuführen. Bei vier der sechs histologisch gesicherten muzinösen Zystadenome wurde der Tumormarker bestimmt. In zwei Fällen lagen die Werte im Normbereich. Bei einem Patient zeigte sich ein Anstieg des CEA (> 300 ng/mL) und bei einem weiteren Patienten eine zusätzliche Erhöhung des CA 19-9. Ein erhöhtes CEA spricht für eine muzinöse Neoplasie [9,88]. Ergänzend zeigen sich dazu folgende Konstellationen der Tumormarker: erhöhtes CA 72-4 und CA 15-3, erniedrigte Amylase und ein variabler Ca 19-9- und CA 125- Wert [9]. Bei allen Patienten mit einem muzinösen Zystadenokarzinom wurden die Tumormarker CEA und CA 19-9 bestimmt und es hat sich gezeigt, dass es in 43 Prozent der Fälle zu einem Anstieg von CEA und CA 19-9 kommt. In 29 Prozent war nur das CA 19-9 erhöht und bei 29 Prozent lagen die Werte im Normbereich. In dieser Arbeit konnten die Tumormarkerveränderungen nicht eindeutig als Indiz für ein muzinöses Zystadenom bzw. Zystadenokarzinom genutzt werden. Diagnostiziert wird dieser Tumortyp meist mit Hilfe von CT und MRT. Die Bildgebung ist allerdings sehr stark von der Architektur der Tumoren und dem Zysteninhalt abhängig. Der Nachweis einer Hämorrhagie ist dabei ein starkes Indiz für muzinöse Zystadenome. [8]. Auch das Vorkommen von eierschalenartigen Kalzifizierungen im CT-Bild deutet auf ein muzinöses Zystadenom hin, wobei diese Veränderung für ein erhöhtes malignes Potential 59 4 Diskussion spricht [23,99]. Zystadenome Kernspintomographisch bzw. Zystadenokarzinome führt der häufig Mucingehalt zu einer muzinöser hyperintensen Darstellung sowohl in T1w und T2w Sequenzen. Während in T1-gewichteten Sequenzen eine hohe Signalintensität auffällt, die durch Einblutungen und proteinreichen Schleim verursacht ist, heben sich im T2-gewichteten Bild der Zysteninhalt hyperintens und selbst dünne Zystenwände scharf von der Flüssigkeit ab. Kontrastmittel wird von dicken Zystenwänden und Septen sichtbar aufgenommen. [8] Es wurden mehrere Versuche unternommen, anhand der bildgebenden Verfahren zwischen serösem und muzinösem Zystadenomen zu unterscheiden. [39,61,89] Es zeigt sich, dass z.B. diskrete Verkalkungen sowohl bei den serösen Zystadenomen als auch bei den muzinösen Zystadenomen/-adenokarzinomen mit der Computertomographie am besten erfasst werden. Während allerdings bei serös-zystischen Veränderungen nach Kontrastmittel-Gabe auch die Kontrastierung der Septen und das oft sternförmig angeordnete Bindegewebe gut zu erkennen sind, sind bei muzinös-zystischen Veränderungen Septierungen meist nicht ausreichend abzugrenzen, und das Kontrastmittel reichert sich in den verdickten Zystenwänden an [8]. Die 16 Verdachtsdiagnosen eines muzinösen Zystadenoms wurden u.a. in 81 Prozent anhand von CT, in 50 Prozent anhand von Ultraschall, in 44 Prozent anhand von MRT, in 38 Prozent durch ERCP, in durch 25 Prozent MRCP und in 19 Prozent durch die Endosonographie gestellt. Diagnostiziert wurde das muzinöse Zystadenokarzinom durch eine CT-Untersuchung (100 Prozent), gefolgt von der ERCP (33 Prozent), MRT (22 Prozent), Sonographie (22 Prozent) und Endosonographie (22 Prozent). Das MRCP wurde nur in 11 Prozent der Fälle als Untersuchungsmethode genutzt. Auch wenn der Tumor nur in 22 Prozent anhand der Sonographie diagnostiziert wurde, ist der abdominelle Ultraschall ein kostengünstiges, nicht invasives Verfahren, das meist als Eingangsuntersuchung indiziert ist [58]. Bei diesem Tumor ist bekannt, dass nach langem Verlauf oder unvollständiger Resektion Übergänge von muzinösen Zystadenomen zu Zystadenokarzinomen möglich sind, die sich dann in Ausbreitung und Prognose wie duktale 60 4 Diskussion Adenokarzinome verhalten. Bei totaler Resektion des Tumors ist die Prognose gut [6,33,82,96]. Auch nach Le Borgne et al. ist die Entfernung von muzinösen Zystadenomen sinnvoll, da eine maligne Entartung nicht auszuschließen ist [57]. Die am häufigsten durchgeführte Operationsmethode zur Therapie des muzinösen Zystadenoms war die Pankreassegmentresektion, gefolgt von der KauschWhipple-OP und der Pankreaslinksresektion. Bei einigen Patienten wurde eine Cystojejunostomie durchgeführt. 2 Patienten haben einen operativen Eingriff abgelehnt. Die Verdachtsdiagnose eines muzinösen Zystadenokarzinoms wurde insgesamt neunmal gestellt, zweimal histologisch bestätigt und in 44 Prozent der Fälle ohne chirurgische Therapie, in 33 Prozent mit einer Pankreaslinksresektion und in 11 Prozent mit einer pp-Whipple-OP therapiert. Zusätzlich wurden noch bei jeweils 11 Prozent eine Cholecystektomie und/oder eine Cystojejunostomie durchgeführt. Bei muzinösen Zystadenokarzinomen ist die Tumorresektion die Therapie der Wahl [57], da sich hier eine gute Prognose zeigt [33,82,96]. Laut Le Borgne und Mitarbeitern liegt bei vollständiger Pankreasresektion die fünf-JahresÜberlebensrate bei etwa 60 Prozent [57]. Am häufigsten war das muzinöse Zystadenom im Pankreasschwanz lokalisiert. Nur jeweils ein Tumor der sechs wurde im Pankreaskorpus, bzw. im Bereich des Übergangs von Pankreaskorpus/-schwanz entdeckt. Der Übergang von Pankreaskopf zu Pankreaskorpus war stets tumorfrei. Das häufige Auftreten des Tumors im Pankreasschwanz bzw. –körper entspricht der Literatur. Verbindungen mit den Pankreasgängen bestehen dabei nicht [8,51,100]. Lokalisiert ist das muzinöse Zystadenokarzinom meist im Pankreasschwanz, gefolgt vom Kopf und Korpus, was sich in der Literatur bestätigt [8,51,76]. Die fünf-JahresÜberlebensrate liegt im Mittel bei 60-70 Prozent [53,57,61,104]. Eine Differenzierung zwischen benignen und malignen muzinösen Tumoren ist unmöglich, wenn eindeutige Zeichen einer Infiltration benachbarter Strukturen fehlen. Sowohl eine dicke Zystenwand und Verkalkungen, als auch gekammerte Zysten, sind ein Zeichen für eine maligne Entartung [8]. Bestehen Tumoren aus nur einer einzelnen Zyste, ist eine Abgrenzung von Pseudozysten schwierig [8]. Sogar intraoperativ besteht die Gefahr, dass diese zystischen Tumoren fehlgedeutet werden und eine Zystojejeunostomie anstatt einer radikalen 61 4 Diskussion Resektion durchgeführt wird. Der maligne Charakter wird so erst viel später entdeckt. [8,83,85] 4.1.4 Solid-pseudopapillärer Tumor Dieser Tumor wurde erstmals im Jahre 1959 von Virginia K. Frantz als „papillärer Tumor des Pankreas“ beschrieben [8,87], gelegentlich trägt dieser Tumor auch den Namen Frantz-Tumor [8]. Man geht davon aus, dass die Tumoren wahrscheinlich pluripotenten Stammzellen entstammen, da sich immun- histochemisch und ultrastrukturell Hinweise sowohl auf eine neuroendokrine als auch eine azinär-duktale Differenzierung finden [8]. Die Pathogenese scheint dennoch nicht vollständig geklärt, obwohl dieser Tumor seit ca. 40 Jahren bekannt ist [73]. Die Inzidenz dieses Tumors liegt bei 1-2 Prozent aller exokrinen Pankreastumoren [76]. An einem solid-pseudopapillären Tumor sind in dieser Studie zwei Frauen im Alter von 31 und 44 Jahren erkrankt. Dies entspricht auch der Literatur, die besagt, dass der solid-pseudopapilläre Tumor selten, vor allem bei jungen Frauen auftritt [6,8,14,15,18,32,48,51,73,87], aber auch vereinzelt bei Kindern beobachtet wird [14,20]. Das Erkrankungsalter der solid pseudopapillären Tumoren liegt zwischen dem 24. und 39. Lebensjahr [14]. Solid pseudopapilläre Tumoren haben ein niedrig malignes Potential, und die Prognose nach vollständiger Resektion ist entsprechend gut [76,87]. Eine Metastasierung ist äußerst selten [6,8,48,84,77]. Tritt der Tumor allerdings bei älteren Patienten auf, so scheint er ein höheres malignes Potential zu haben [8]. Das Auftreten von Rezidiven wurde bisher nur in wenigen Fällen beschrieben [24]. Der durchschnittliche Durchmesser beträgt bei Diagnosestellung 9–12 cm und führt auf Grund der Größe zu entsprechenden klinischen Symptomen [8,32]. In dieser Arbeit war die Tumorgröße bei Diagnosestellung 6 cm bzw. 7 cm. Die am häufigsten angegebenen Symptome sind abdominelle Beschwerden [18,32]. In dieser Arbeit klagten beide betroffenen Patientinnen über Oberbauchbeschwerden, eine gab zusätzlich Gewichtsverlust an. 62 4 Diskussion Zu einer Aufweitung der Gallenwege oder des Pankreashauptgangs kommt es selbst bei sehr großer Ausdehnung nicht, da der Tumor weich ist. Die Tumoren zeigen makroskopisch eine solide periphere Zone und bestehen aus zystischen, soliden und hämorrhagischen Anteilen. Es können sowohl die zystischen als auch die soliden Komponenten deutlich überwiegen. Die Abgrenzung zu anderen zystischen Raumforderungen wird durch Einblutungen erleichtert, die relativ zuverlässig auftreten. [8] Amylase und Tumormarker liegen laut einer in China durchgeführten Studie bei soliden pseudopapillären Tumoren im Normbereich [103]. Weitere Autoren haben herausgefunden, dass es zu keinem Anstieg von CEA und Amylase kommt und weitere Tumormarker beim solid-pseudopapillären Tumor nicht untersucht wurden [9]. Die Tumormarker CEA und CA 19-9 wurden lediglich bei einer Patientin bestimmt, lagen aber im Normbereich. Der sonographische Aspekt ist von der Zusammensetzung der Tumoren abhängig, zystische Anteile lassen sich gut darstellen. Gelegentlich kann es auch zu Einblutungen kommen, die dann echoreich imponieren [12]. Da der Tumor selten und wenig bekannt ist, kommt es häufig zu Fehldeutungen. Dabei wird er als traumatische Pseudozyste, (seröses oder muzinöses) Zystadenom, zystischer Inselzelltumor und bei Kindern als Pankreatoblastom fehlinterpretiert [8]. Während sich bei solid pseudopapillären Tumoren kernspintomographisch in den T1-gewichteten Sequenzen Areale hoher Signalintensität zeigen, die hämorrhagischen Nekrosen entsprechen, bieten diese Zonen im T2-gewichteten Bild ein niedriges Signal bedingt durch Hämoglobinmetaboliten. Da nicht alle Tumoren in T1-gewichteten Serien Material mit hoher Signalintensität aufweisen, dient dies nicht zum Ausschluss der Diagnose [14]. In fast allen Fällen dominieren auf T2-gewichteten lymphoepithelialen Sequenzen Zysten), wobei hyperintense die Tumoren Areale meist (so auch heterogen bei sind. Gelegentlich treten Schichtungsphänomene auf [63]. Nach Kontrastmittelgabe kommt es zu einer frühen, peripheren und inhomogenen Aufnahme in der arteriellen Phase. Es folgt eine zunehmende Kontrastierung in späteren Phasen. Insgesamt ist die Kontrastierung allerdings schwächer als im umgebenden Pankreasgewebe. [8] 63 4 Diskussion Im CT sind solid-pseudopapilläre Tumoren des Pankreas gut abgrenzbar und können abhängig von ihrer Architektur ein sehr gemischtes Bild bieten. In der Regel lässt sich eine dicke mit Kontrastmittel angereicherte Kapsel erkennen. Verkalkungen finden sich vorwiegend in der Peripherie und werden bei bis zu 30 Prozent der Tumoren gefunden. Die zystischen Anteile beinhalten meist hämorrhagisches Material und liegen in ihrer Dichte aufgrund dessen um 40 bis 50 HE. [8] Die Therapie der Wahl des Primärtumors sowie dessen Metastasen ist die vollständige Pankreasresektion; sie verspricht eine gute Prognose [18,87,103]. Die Verdachtsdiagnose eines solid-pseudopapillären Tumors wurde in dieser Arbeit nur einmal anhand von MRT, ERCP, MRCP und Sonographie gestellt und mit einer pp-Whipple-Operation, sowie einer Cholecystektomie therapiert. Histologisch wurden allerdings zwei dieser Tumoren gesichert, die beide im Pankreaskopf lokalisiert waren. Eine bevorzugte Lokalisation der Tumoren ist in der Literatur nicht beschrieben [8]. 64 4 Diskussion 4.2 Beantwortung der Eingangs gestellten Fragen 1. Welche Beschwerden liegen zum Zeitpunkt der Diagnosestellung vor? Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung klagten 55 (62 Prozent) der 89 Patienten über Oberbauchbeschwerden. 31 (35 Prozent) berichteten über einen deutlichen Gewichtsverlust und 28 (32 Prozent) waren beschwerdefrei. Nur bei wenigen Patienten waren Nausea, Erbrechen, Inappetenz, sowie eine Ausstrahlung der Schmerzen in den Rücken oder Nachtschweiß aufgetreten. Eine eindeutige Differenzierung der Tumoren anhand der Klinik war nicht möglich. Es hat sich gezeigt, dass unabhängig von der Schwere der Verlaufsform am häufigsten Oberbauchbeschwerden und Gewichtsverlust angegeben wurden. 14 der Patienten mit einem benignen zystischen Pankreastumor waren symptomfrei. 2. Wie ist die Geschlechtsverteilung bei zystischen Pankreastumoren und welche Altersgruppen sind am häufigsten betroffen? In dieser Studie erkrankten 36 (49 Prozent) Männer und 37 (51 Prozent) Frauen an einem zystischen Pankreastumor. Der Altersmedian lag bei 62 (27 – 88 Jahren). Die Geschlechterverteilung und Altersverteilung der IPMN sah wie folgt aus: es erkrankten insgesamt 17 Patienten im Alter von 33 bis 74 Jahren (Altersmedian: 62), darunter zehn Männer und sieben Frauen. Eine ähnliche Verteilung zeigt sich bei anderen malignen Pankreastumoren (wie z.B. dem duktalen Pankreaskarzinom), auch hier dominierte das männliche Geschlecht. Der Altersmedian lag bei 63. Muzinös-zystische Neoplasien und solid-pseudopapilläre Tumoren sind in dieser Arbeit ausschließlich bei Frauen aufgetreten. Auch seröse Zystadenome wurde in neun Fällen bei Frauen entdeckt, nur fünf Männer waren von dieser Tumorform betroffen. Der Altersmedian zystischer Pankreastumore lag meist zwischen 58 und 68, nur muzinöse Zystadenome und solidpseudopapillärer Tumoren sind vermehrt bei Patienten jüngerer Altersgruppen aufgetreten. 65 4 Diskussion 3. Welche Diagnostik ist zur Tumorerkennung sinnvoll: treten bei zystischen Pankreastumoren spezifische Tumormarkerveränderungen auf und wie oft werden radiologische Verdachtsdiagnosen histologisch gesichert? Labordiagnostisch wurden bei 57 (64 Prozent) Patienten keine Tumormarker bestimmt. Bei 16 (18 Prozent) der 89 Patienten kam es zu einer CA 19-9 – und bei zwei zu einer CEA – Erhöhung. In 19 Prozent der Fälle sind beide Tumormarker angestiegen und bei 22 (25 Prozent) der Erkrankten lagen diese Laborparameter im Normbereich. Wie sich in dieser Arbeit gezeigt hat ist eine eindeutige Differenzierung der zystischen Pankreastumoren anhand der Tumormarkerbestimmung nicht möglich. Es wird allerdings deutlich, dass bei benignen zystischen Pankreastumoren die Tumormarker meist nicht bestimmt wurden bzw. sich im Normbereich befanden, während bei den malignen Formen es häufig zu einem Anstieg der Tumormarker kam. Zehn der radiologisch gestellten Verdachtsdiagnosen eines IPMN wurden histologisch bestätigt. (63 Prozent). Das seröse Zystadenom wurde zehnmal (59 Prozent), das muzinöse Zystadenom dreimal (19 Prozent) richtig erkannt. Ein schlechteres Ergebnis erzielte das muzinöse Zystadenokarzinom, denn nur 22 Prozent der Verdachtsdiagnosen wurden auch histologisch gesichert. Der solid-pseudopapilläre Tumor wurde einmal (100 Prozent) richtig diagnostiziert 4. Sind bestimmte Pankreasteil zystische (Pankreaskopf, Tumorarten vorzugsweise Pankreaskorpus, in einem Pankreasschwanz) lokalisiert? Die zystischen Pankreastumoren waren mit 49 Prozent (44mal) bevorzugt im Pankreaskopf lokalisiert. 17 (19 Prozent) der Tumoren befanden sich im Pankreasschwanz und zehn (11 Prozent) im Korpus des Pankreas. Bei 13 (15 Prozent) lag der Tumor im Bereich des Übergangs von Pankreaskorpus zu Pankreasschwanz, bei fünf (6 Prozent) zwischen Pankreaskopf und – korpus. 66 4 Diskussion 5. Welche operativen Therapien werden jeweils angewendet Die am häufigsten durchgeführte operative Therapie bei dieser seltenen Tumorform war die pp-Whipple-Operation (20 Prozent), gefolgt von der Pankreaslinksresektion (19 Prozent). Zusätzlich wurde zwölfmal (in 14 Prozent der Fälle) eine Cholecystektomie durchgeführt. 25 (28 Prozent) der Patienten erhielten keinen chirurgischen Eingriff. 67 5 Zusammenfassung 5 Zusammenfassung Im Zeitraum von 1995 bis 2005 waren 89 Patienten mit einem zystischen Pankreastumor zur Behandlung an der Klinik für Viszeralchirurgie der Universitätsklinik Ulm. Zystische Pankreastumoren zählen zu den selten auftretenden exokrinen Tumoren des Pankreas. Aufgabe und Ziel dieser Arbeit war die Analyse von Symptomatik, Diagnostik, Therapie und Pathologie dieser seltenen Tumorform. Das Kollektiv umfasste 46 Frauen und 43 Männer im Alter zwischen 27 und 88 Jahren. Insgesamt erkrankten 15 (~17 Prozent) an einer intraduktalen papillärmuzinösen Neoplasie (IPMN), 14 (~16 Prozent) an einem serösen Zystadenom, zehn (~11 Prozent) an einem muzinösen Zystadenokarzinom, acht (~9 Prozent) an einem muzinösen Zystadenom und zwei (~2 Prozent) an einem solidpseudopapillären Tumor. Bei 40 Patienten (~45 Prozent) wurde die Verdachtsdiagnose histologisch nicht bestätigt. 16mal (~18 Prozent) aufgrund einer nicht-durchgeführten Histologie, 24mal (~27 Prozent) aufgrund einem nichtpräzisen bzw. falschen radiologischem Befund. Die Symptomatik der zystischen Tumoren war unspezifisch: 62 Prozent der Patienten gaben Oberbauchbeschwerden an, 32 Prozent waren völlig beschwerdefrei. Eine exakte präoperative Differenzierung der einzelnen Tumorentitäten gelang nur in wenigen Fällen. So wurden zwar in 100 Prozent der Fälle der solid-pseudopapilläre Tumor und in 63 Prozent die Verdachtsdiagnose einer IPMN histologisch bestätigt, allerdings lag der Wert bei den übrigen zystischen Tumoren bei bzw. unter 10 Prozent. Nicht nur die Bildgebung, sondern auch eine Tumormarkerbestimmung kann bei der Differenzierung zystischer Pankreastumoren helfen. Bei 36 Prozent der Patienten wurden keine Tumormarker bestimmt, bei 25 Prozent lagen sie im Normbereich. Bei dem muzinösen Zystadenokarzinom und der IPMN kam es häufig zu einem deutlichen Anstieg von CA (carcinomassoziiertes Antigen) 19-9, zudem war auch das CEA (carcioembryonale Antigen) bei muzinösen Zystadenokarzinomen oftmals erhöht. Die am häufigsten durchgeführte und sensitivste diagnostische Methode ist die Computertomographie, gefolgt von der endoskopisch retrograden Cholangiopancreaticographie (ERCP). 68 5 Zusammenfassung Die zystischen Pankreastumoren können meist in kurativer Absicht operativ angegangen werden. Auch bei scheinbar benignen, aber symptomatischen Tumoren sollte eine Tumorextirpation angestrebt werden. Jedoch wurden in dieser Arbeit 28 Prozent der Patienten nicht-operativ therapiert. Die am meisten verwendeten Operationsverfahren waren die pp-Whipple (pylorus-erhaltende partielle Duodenopancreatektomie), sowie die Pankreaslinksresektion. Die häufigste Lokalisation der zystischen Pankreastumoren war der Pankreaskopf (49 Prozent), gefolgt vom Pankreasschwanz (19 Prozent). Nur 11 Prozent lagen im Korpusbereich. Es hat sich gezeigt, dass 100 Prozent der solid-pseudopapillären Tumoren, ~87 Prozent der IPMN und ~57 Prozent der serösen Zystadenome im Pankreaskopf, dagegen ~50 Prozent der muzinös-zystischen Neoplasien im Pankreasschwanz lokalisiert waren. Die zystischen Tumoren des Pankreas stellen ein seltenes Krankheitsbild dar, das oftmals nicht, oder aufgrund uncharakteristischer Beschwerdesymptomatik zu spät diagnostiziert wird. Durch diesen Zeitverlust kann bereits eine maligne Transformation stattfinden, welche die eigentlich gute Prognose der zystischen Pankreastumoren verschlechtert. Obwohl sich die diagnostischen Verfahren in den letzten Jahren deutlich verbessert haben, ist es schwierig, ausschließlich anhand der Bildgebung Neoplasien von „nicht-tumorösen“ zystischen Veränderungen zu unterscheiden. Dadurch steigt die Gefahr einer Fehldiagnose und einer falschen Therapie. Durch präzise Diagnostik und anschließender Tumorresektion ist es bei zystischen Tumoren, im Gegensatz zu den duktalen Adenokarzinomen des Pankreas, oft möglich, eine dauerhafte Heilung zu erzielen. Daher ist es wichtig, auch in Zukunft trotz der niedrigen Inzidenz dieser Tumoren die diagnostischen Möglichkeiten weiter voranzutreiben. Gegenstand einer Weiterführung dieser Dissertation in Form einer prospektiven, kontrollierten Studie könnte die Ermittlung von Sensitivität, Spezifität sowie positivem und negativem prädiktivem Wert der unterschiedlichen bildgebenden Verfahren innerhalb der Diagnostik zystischer Pankreastumoren sein. 69 6 Literatur 6 Literatur 1 Azar, C. ; Van de Stadt, J. ; Rickaert, F. ; Deviere, M. ; Baize, M. ; Kloppel, G. ; Gelin, M. ; Cremer, M.: Intraductal papillary mucinous tumours of the pancreas. 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Hans-Jürgen Brambs, Ärztlicher Direktor der Abteilung für diagnostische und interventionelle Radiologie an der Universitätsklinik am Safranberg in Ulm für die Bereitstellung des interessanten Themas und für die sehr hilfreiche Unterstützung während meiner Dissertation. Der chirurgischen Abteilung (PD. Dr. med K. Buttenschoen), der pathologischen Abteilung (Dr. med C. Hasel), sowie dem Tumorzentrum (W. Voigt, C. Welke) und der EDV (U. Zimmer, B. Schmidt) gilt ein großer Dank für die Bereitstellung der Daten und Informationen. Des Weiteren möchte ich mich bei Herrn PD. Dr. med. K. Buttenschoen für die Betreuung während meiner Dissertation herzlich bedanken. Ebenfalls einen besonderen Dank möchte ich der Abteilung von Prof. Dr. biol. hum. Dipl.-Stat. R. Muche, für die Unterstützung bei der statistischen Auswertung meiner Arbeit aussprechen. Weiterhin gilt mein Dank Dr. med J. Gülke und PD. Dr. med N. Wachter für stets hilfreiche Ratschläge und organisatorische Unterstützung Für jegliche Hilfestellung, wie gute Ratschläge und Gespräche, möchte ich all meinen Freunden und Studienkollegen, besonders meiner ehemaligen Mitbewohnerin Antonia Jakob sehr danken. Mein größter Dank gilt meinen Eltern und Brüdern, sowie meinem Freund Dennis, für Ihre stets liebevolle Unterstützung und Ihr Verständnis, mit der sie mich durch das gesamte Studium und bei der Erstellung der Arbeit begleitet haben. 87 Index Index A Adenokarzinom 1, 3, 5, 6, 16, 22, 24, 25, 27, 42, 53 Altersmedian 25, 57, 64 Altersverteilung 26, 64 B Bauchspeicheldrüse 1 beschwerdefrei 26, 27, 28, 49, 50, 55, 58, 64, 67 Beschwerdesymptomatik 23, 27, 68 Bildgebung 2, 6, 21, 32, 49, 56, 59, 67, 68 C CA 19-9 5, 16, 17, 29, 30, 49, 50, 55, 57, 58, 62, 65, 75, 81 CEA 16, 29, 30, 49, 50, 55, 57, 58, 62, 65, 67, 69 Cholecystektomie 37, 38, 40, 52, 56, 60, 63, 66 Computertomographie 11, 13, 17, 18, 21, 33, 34, 45, 51, 54, 59, 67 CT 11, 17, 20, 29, 31, 33, 34, 35, 45, 50, 51, 54, 55, 59, 63, 69, 72, 73, 74, 76, 77, 80, 83 Cystjejunostomie 37, 52 88 Index D DEPKR 22, 37, 40, 52 duktales Adenokarzinom 5, 22, 42 Duodenopankreatektomie 68 duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion 22 E endoskopische retrograde Cholangiopancreaticographie 18 Endosonographie 19, 31, 33, 45, 51, 59 Erbrechen 21, 26, 27, 50, 55, 58, 64 ERCP 18, 21, 29, 31, 33, 35, 45, 50, 51, 55, 59, 63, 67 Erkrankungsalter 1, 61 EUS 18, 21 F Feinnadelpunktion 22, 52 FNP 18, 37, 41, 52, 53 Fünf-Jahres-Überlebensrate 60, 61 G Geschlechterverteilung 25, 54, 57, 64 Gewichtsverlust 5, 6, 21, 26, 27, 28, 50, 55, 58, 62, 64 H Hippel-Lindau-Syndrom 54 histologische Klassifizierung 4 I Ikterus 56 Inappetenz 26, 27, 50, 58, 64 89 Index Intraduktal papillär-muzinöse Neoplasie 3, 21, 22, 27, 68 Inzidenz 47, 57, 58, 61, 68 IPMN 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 18, 24, 25, 29, 31, 32, 33, 34, 38, 42, 43, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 64, 65, 67, 68 K Kausch-Whipple 40, 52, 60 Kernspintomographie 18, 34 Klassifikation • histologische 4 • WHO 1, 5 L Lebenserwartung 1, 53 M Magnetresonanzcholangiopancreatography 18 Magnetresonanztomographie 11, 21 Metastasen 11, 64 Metastasierung 61 MRCP 17, 21, 29, 31, 33, 45, 50, 51, 55, 59, 63 MRT 11, 17, 31, 33, 34, 35, 45, 50, 51, 54, 55, 59, 63, 74 N Nachtschweiß 26, 50, 64 Nausea 27, 50, 64 Neoplasie 1, 3, 5, 6, 17, 22, 24, 90 Index 27, 43, 45, 47, 48, 50, 51, 58, 67 O Oberbauchbeschwerden 28, 50, 55, 58, 62, 64, 67 Operationsverfahren 52, 68 P Pankreas 1, 3, 5, 6, 16, 17, 18, 22, 24, 40, 51, 52, 53, 56, 59, 61, 63, 65, 67, 68, 74 Pankreaskarzinom 1, 5, 64, 81 Pankreasläsion 18 Pankreaslinksresektion 22, 37, 38, 40, 52, 53, 56, 60, 66, 68 Pankreaspseudozyste 6, 22, Pankreasrevision 22, 37, 40, 52 Pankreassegmentresektion 22, 41, 53, 56, 60 Pankreatitis 6, 17, 22, 24, 25, 30, 42, 48, 49, 51 partielle/subtotale Duodenopankreatektomie 21, 22 PET 18 Positronen-Emissions-Tomographie 18 pp-Whipple 21, 37, 38, 52, 56, 60, 63, 66, 68 Probelaparotomie 22, 37, 41, 52 pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie 21 R Resektion 6, 15, 47, 53, 60, 61 S solid-pseudopapillärer Tumor 21, 32 91 Index Sonographie 21, 31, 33, 34, 35, 45, 51, 54, 55, 56, 60, 63 T totale Pankreatektomie 22, 37, 52, 53 Tumor o endokriner 6 o exokriner 67 Tumorextirpation 37, 41, 52, 53, 68 Tumormarker 2, 16, 17, 29, 30, 31, 50, 55, 57, 58, 62, 65, 67 Tumorresektion 56, 60, 68 V Verschlussikterus 58 W WHO-Klassifikation 1, 5 Z Zystadenokarzinom • muzinöses 16, 24, 25, 27, 32, 33, 34, 57, 58, 67 • seröses 56 Zystadenom • muzinöses 5, 13, , 48, 59, 64 • seröses 11, 54 zystischer Pankreastumor 17, 23, 24, 38 92 Lebenslauf Lebenslauf Persönliche Daten Geburtsdatum & -ort 22.10.1981 in Stuttgart Staatsangehörigkeit deutsch Familienstand ledig Ausbildungsdaten 11-2008 2. Staatsexamen 08-2007 bis 11-2008 Technische Universität München Studium der Humanmedizin: Praktisches Jahr 09-2004 Physikum 10-2002 bis 07-2007 Universität Ulm Studium der Humanmedizin: Vorklinik & Klinik 08-1992 bis 06-2002 Gymnasium Korntal-Münchingen Abschluss: Abitur Praxiserfahrungen 04-2008 bis 07-2008 Spital Rorschach, Schweiz (PJ – Innere Medizin) 12-2007 bis 04-2008 Spital Rorschach, Schweiz (PJ - Orthopädische Chirurgie) 08- bis 12-2007 Universitätsklinikum Rechts der Isar, München (PJ Gynäkologie) 03-2007 12-2006 Beth Israel Hospital, New York, USA (Emergency Room) Robert-Bosch-Krankenhaus (Innere Medizin) 08- bis 09-2006 Praxis Dres. Barthel (Allgemeinmedizin) 03-2006 Klinikum Ludwigsburg (Gynäkologie) 08-2005 03-2005 Klinikum Feuerbach (Chirurgie) Preyer´sches Kinderspital, Wien, Österreich (Pädiatrie) 93 Lebenslauf Dissertation Thema „Radiologische Diagnostik von zystischen Pankreastumoren“ Doktorvater Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Brambs, Ärztlicher Direktor der Klinik für Diagnostische und interventionelle Radiologie am Universitätsklinikum Ulm Rigorosum Februar 2009 Sprachkenntnisse Deutsch Muttersprache Englisch Gute Kenntnisse Französisch Gute Kenntnisse Verschiedenes Außeruniversitäres Engagement Kinderbetreuung, Tätigkeit bei der DLRG Hobbies Reisen, Lesen, Kino & Theater Sport Jogging, Schwimmen, Snowboarding, Tennis, Squash Münchingen, 02.03.2009 den ----------------------------------------------------------------------------Christiane Barthel 94 Eidesstattliche Erklärung Eidesstattliche Erklärung Name, Vorname: Barthel, Christiane Stefanie Eidesstattliche Erklärung Ich versichere hiermit, dass ich die Arbeit selbständig angefertigt habe und keine anderen als die angegebenen Quellen und Hilfsmittel benutzt sowie die wörtlich oder inhaltlich übernommenen Stellen als solche kenntlich gemacht habe. Ich habe keine Promotionsversuche an anderen Universitäten unternommen. Es laufen keine Strafverfahren gegen mich. Ulm, den 10.05.2008 Ort, Datum Unterschrift 95
