Therapie
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GV III, WS11/12 Teil Virologie Prof. Ralf Bartenschlager Department Infektiologie, Molekulare Virologie, Med. Fakultät Heidelberg www.klinikum.uni-heidelberg.de/Molecular-Virology R.B. Mi 18.1.12 Geschichte der Virologie, Virusaufbau, Klassifizierung, Nachweis von Viren R.B. Do 19.1.12 Virale Replikationsstrategien R.B. Fr 20.1.12 Verlaufsformen von Virusinfektionen Virologie R.B. Mo 23.1.12 Pathogenese viraler Infektionen R.B. Di 24.1.12 Antivirale Therapie und Impfung Probleme der antiviralen Therapie • Wenige virus-spezifische Angriffsziele (obligat intrazelluläre Parasiten) keine ‚Breitband-Virostatika‘, sondern erregerspezifisch • Hohe Replikations- und häufig auch Mutationsrate schnelle Resistenzentwicklung • Fehlende in vitro und in vivo Vermehrungssysteme keine Testung der antiviralen Potenz eines Wirkstoffs • Symptome häufig nach Höhepunkt der Virämie zu spät, um Virämie zu reduzieren Angriffspunkte antiviraler Medikamente X X Viruseintritt Bindungs-, Eintrittsinhibitoren: Maraviroc, Enfuvirtide Reifungsinhibitoren: z.B. Lopinavir, Darunavir Amantadin Uncoating X Freisetzung des Genoms X Replikation des Genoms Proteinsynthese X Polymeraseinhibitoren: z.B. AZT, Acyclovir, Lamivudin, Efavirenz Virusaustritt durch Knospung oder Lyse der Zelle Freisetzungsinhibitoren: Oseltamivir, Zanamivir Antivirale Therapiestrategien PolymeraseInhibitoren Reverse Transkriptase Inhibitoren, DNA Polymerase Inhibitoren HIV, HBV Herpesviren Ribavirin Unbekannter Wirkmechanismus RNA-Viren HCV, RSV, Lassa, Hanta Protease-Inhibitoren HIV, HCV (SarsCoV, Picorna) Inhibitoren des Viruseintritts Fusionsinhibitoren Korezeptor-Antagonisten Amantadin, Rimantadin HIV HIV Influenza Inhibitoren der Virusfreisetzung Zanamivir, Oseltamivir Influenza Integrase-Inhibitoren Raltegravir HIV Antivirale Therapiestrategien PolymeraseInhibitoren Reverse Transkriptase Inhibitoren, DNA Polymerase Inhibitoren HIV, HBV Herpesviren Ribavirin Unbekannter Wirkmechanismus RNA-Viren HCV, RSV, Lassa, Hanta Protease-Inhibitoren HIV, HCV (SarsCoV, Picorna) Inhibitoren des Viruseintritts Fusionsinhibitoren Korezeptor-Antagonisten Amantadin, Rimantadin HIV HIV Influenza Inhibitoren der Virusfreisetzung Zanamivir, Oseltamivir Influenza Integrase-Inhibitoren Raltegravir HIV Antivirale Klassiker: Kettenterminatoren A ...... P U C P OH G T OH P A Virale Polymerase C OH P zB. AZT G T P OH A Keine 3‘ OH-Gruppe Weiterer Einbau ist blockiert NNN G PP P C OH Beispiele für antiviral wirksame Nukleosidanaloga (RT-Inhibitoren gegen HIV bzw. HBV) T Zidovudine (AZT) A C T Didanosine (ddI) Zalcitabine (ddC) Stavudine (d4T) 3‘ OH-Gruppe fehlt C Lamivudine (3TC) Nicht-nukleosidische Inhibitoren der HIV RT (NNRTI) Efavirenz, Nevirapin,Etravirin NNRTI Reverse Transkriptase • Bindung an die Reverse Transkriptase (RT) außerhalb des aktiven Zentrums • Kein Einbau bei der Nukleinsäure-Synthese • Allosterische Hemmung durch Blockierung der RT-Strukturänderungen Flint et al., 3rd edition, 2009 Antivirale Therapiestrategien PolymeraseInhibitoren Reverse Transkriptase Inhibitoren, DNA Polymerase Inhibitoren HIV, HBV Herpesviren Ribavirin Unbekannter Wirkmechanismus RNA-Viren HCV, RSV, Lassa, Hanta Protease-Inhibitoren HIV, HCV (SarsCoV, Picorna) Inhibitoren des Viruseintritts Fusionsinhibitoren Korezeptor-Antagonisten Amantadin, Rimantadin HIV HIV Influenza Inhibitoren der Virusfreisetzung Zanamivir, Oseltamivir Influenza Integrase-Inhibitoren Raltegravir HIV Rolle der HIV-1 Protease bei der Virusreifung Assembly und Freisetzung Proteolytische Prozessierung Von Gag X Proteaseinhibitoren Unreif Stabiles Kapsid Nicht infektiös Reif metastabiles Kapsid infektiös HIV-1 Protease-Inhibitoren verhindern die Virusreifung Amprenavir im aktiven Zentrum der HIV Protease Blundell et al, 2002 Proteaseinhibitoren binden an das aktive Zentrum und blockieren die Enzymaktivität Ö Keine Prozessierung der viralen Strukturproteine Ö Keine Virusreifung, Partikel sind nicht infektiös PR-Inhibitoren in der HIV-Therapie (Peptidomimetika) Ritonavir Saquinavir Indinavir Antivirale Therapiestrategien PolymeraseInhibitoren Reverse Transkriptase Inhibitoren, DNA Polymerase Inhibitoren HIV, HBV Herpesviren Ribavirin Unbekannter Wirkmechanismus RNA-Viren HCV, RSV, Lassa, Hanta Protease-Inhibitoren HIV, HCV (SarsCoV, Picorna) Inhibitoren des Viruseintritts Fusionsinhibitoren Korezeptor-Antagonisten Amantadin, Rimantadin HIV HIV Influenza Inhibitoren der Virusfreisetzung Zanamivir, Oseltamivir Influenza Integrase-Inhibitoren Raltegravir HIV Inhibitoren des Viruseintritts: HIV Ko-Rezeptor Antagonisten HIV Rezeptor Zelle X Chemokin-Rezeptoren (CXCR4 oder CCR5) fungieren als Ko-Rezeptor für HIV Ko-Rezeptor Ko-Rezeptor-Antagonist Maraviroc (Celsentri) blockiert die Bindung des Virus an CCR5 Inhibitoren des Viruseintritts: HIV Fusions-Inhibitor Enfuvirtid (T20, FuzeonTM) HIV Rezeptor Zelle Enfuvirtid Ko-Rezeptor Antivirale Therapiestrategien PolymeraseInhibitoren Reverse Transkriptase Inhibitoren, DNA Polymerase Inhibitoren HIV, HBV Herpesviren Ribavirin Unbekannter Wirkmechanismus RNA-Viren HCV, RSV, Lassa, Hanta Protease-Inhibitoren HIV, HCV (SarsCoV, Picorna) Inhibitoren des Viruseintritts Fusionsinhibitoren Korezeptor-Antagonisten Amantadin, Rimantadin HIV HIV Influenza Inhibitoren der Virusfreisetzung Zanamivir, Oseltamivir Influenza Integrase-Inhibitoren Raltegravir HIV Neuraminidase-Inhibitoren blockieren die Freisetzung von Influenzaviren Oberflächenproteine Hämagglutinin Neuraminidase Neuraminidase löst Viren von der Wirtszelle Oseltamivir Zanamivir Hämagglutinin bindet an Sialinsäure auf der Wirtszelle Neuraminidase spaltet Sialinsäure Viren verkleben mit der Zelle und miteinander Neuraminidase-Inhibitoren imitieren die Sialinsäure Hämagglutinin (HA) bindet an Sialinsäure auf der Zelle N Virushülle von der Zellmembran abgeleitet => Sialinsäure auf der Virus-Oberfläche => Aggregation miteinander und mit der freisetzenden Zelle HA Neuraminidase (N) spaltet Sialinsäure => Virus-Freisetzung natürliches Substrat Sialinsäure Aktives Zentrum der Neuraminidase Inhibitor Zanamivir (Relenza) muss inhaliert werden Inhibitor Oseltamivir (Tamiflu) oral verfügbar Problem (Antivirale) Resistenz Antivirale Resistenzentwicklung Klinische Resistenz Anstieg der Viruslast unter Therapie, klinische Verschlechterung Bestehende Resistenz Zu geringe Dosierung unzureichende ‚Compliance‘ X X X Therapie-Erfolg Viruspopulation im Patienten (Quasispezies) X X Selektion Zusätzliche Mutationen: Erhöhte Fitness Therapieversagen Antivirale Resistenz • Resistenzentwicklung korreliert mit viraler Replikation • Resistenzentwicklung verläuft in der Regel in mehreren Schritten • Resistenzvarianten gegen jeden Inhibitor möglich • Kreuzresistenz und multiple Resistenz ist möglich • Resistenzvarianten sind übertragbar 10% aller HIV-Neuinfektionen in Europa werden von resistenten Virusvarianten verursacht (SPREAD, 2003) … Impfung Passiv = Transfer von Antikörper Aktiv = Transfer von Antigen Herstellung von Impfstoffen Lebendvakzine Flint et al., 3rd edition, 2009 Totvakzine Spaltvakzine Attenuierung von Viren mehrfache Passage in nicht-homologen Zellen Flint et al., 3rd edition, 2009 Attenuierte Poliovirus Vakzine Orale Gabe (Schluckimpfung) Bessere Immunantwort als gegen Polio-Totvakzine Aber höheres Impfrisiko (wenige Mutationen bestimmen die Attenuierung) 5‘ UTR bestimmt Tropismus (RNA Translation) Papillomvirus-Impfung • In Deutschland ~1700 Todesfälle/Jahr durch Cervixkarzinom • Cervix-Carcinom >90% mit bestimmten Papillomviren assoziiert. • Effektive Früherkennung durch Zellabstrich nach Papanicolaou • HPV-16 und -18 sind mit ~70% aller Cervixkarzinome assoziiert • Impfstoff: leere, rekombinant hergestellte Viruskapside • 3 Injektionen erforderlich; gut verträglich, hohe Serokonversion • Seit 2007 vom RKI für Mädchen 12-17 Jahre empfohlen Lebend- und Totimpfstoffe Immunantwort Humoral (IgG) Schleimhaut (IgA) Zellulär (CTL) Schutzdauer Eigenschaften Applikation Kosten Wiederholungen Adjuvans Hitzestabilität Nebenwirkung Interferenz Reversion zur Virulenz Lebendimpfstoff Totimpfstoff +++ +++ +++ (lebens)lang +++ (+) begrenzt oral/parenteral niedrig 1 (+) gering (Virämie) parenteral relativ hoch 2-3 + (+) gering (lokal) + + -
