Relevanz für das Blutspendewesen
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Hepatits E Virus: Relevanz für das Blutspendewesen ? PD Dr. phil. nat. Christoph Niederhauser Interregionale Blutspende SRK | page 1 Inhalt • Geschichte / Epidemiologie • Das Virus • Übertragungswege • Klinische Verläufe • Prävalenzen und Inzidenzen bei Blutspendern • Transfusionsbedingte HEV Infektionen • Viruslasten / Infektiöse Dosis • Übertragungsrisiken im Vergleich Lebensmittel / Blutprodukte • Mögliche Optionen um Patienten möglichst vor HEV Infektionen zu schützen • Konklusion Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 2 Geschichte • Kasmir Indien 1978; Postulation eines fäkal-oral übertragenen Virus, welches nicht Hepatits A ist. Ca. 52’000 Patienten mit ikterischer Hepatitis; 1’700 Todesfälle (Khuroo et Am J Med); vorwiegend junge Menschen betroffen; fulminante Verläufe bei schwangeren Frauen • Ausbruch in einem sowjetischen Militärcamp in Afghanistan 1983, Stuhlproben werden elektronenmikroskopisch untersucht, Nachweis des Hepatitis E Virus (Balayan et al 1983) • Identifikation mittels Sequenzierung des Hepatitis E Virus im Jahr 1990 (Reyes et al. 1990) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 3 Epidemiologie • ~20 Millionen Hepatitis E Infektionen weltweit/Jahr; davon ca. 3 Millionen symptomatisch • ~70’000 Todesfälle /Jahr • «Endemie» in den Industrienationen erst ca. 10 Jahren bekannt Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 4 Das Hepatitis E Virus • (s) +RNA Virus, 7.5 kb, Familie Hepeviridae, keine Hülle, 27-34 nm ORF1 Polyprotein (Methlytransferase, Protease, Helikase, Polymerase) ORF2 virales Kapsid ORF3 Protein für Virionfreisetzung aus den infizierten Zellen • Virus selbst nicht zytotoxisch, humorale und zelluläre Immunantwort für Hepatitis verantwortlich (Suneetha et al. 2012) • 4 Genotypen Genotypen 1 & 2 Erkrankung beim Menschen Genotypen 3 & 4 Erkrankung beim Menschen und bei Tieren, i.d.R. aber asymptomatisch (Hausschwein, Wildschwein, Hirsch, Hase, Ratte, Fledermäuse, Forelle, Schalentiere etc.) • Epidemiologie und die klinischen Symptomatik differieren zwischen Entwicklungsländern und den Industrienationen, bzw. sind abhängig von den 4 Genotypen Kamar et al. Hepatitis E. Lancet. 2012 Jun 30;379(9835):2477-88 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 5 Hepatitis E Virus weltweit GT 3 GT 2 GT 3 GT 1,2 GT 1 GT 2 GT 1 GT 4 Vorkommen der 4 HEV Genotypen weltweit, grundsätzlich alle 4 Genotypen praktisch weltweit, aber gewisse Genotypen zeigen verschiedene Präferenzen Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 6 HEV Genotypen 1 und 2 • Hepatitis E Virus Genotypen 1 und 2 durch fäkal-orale Übertragung in Entwicklungsländern weit verbreitet (kontaminiertes Trinkwasser/Schmierinfektion) • Hohe Mortalitäten bei schwangeren Frauen (25%) und bei Patienten mit vorexistierenden Leberschäden (70%) • GT 1 und 2 werden oftmals als «Reisesouvenir» von Afrika oder Asien nach Europa mitgebracht Kamar et al. Hepatitis E. Lancet. 2012 Jun 30;379(9835):2477-88 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 7 HEV Genotyp 3 • Meistens asymptomatischer Verlauf oder dann aber milde selbstlimitierende Symptomatik (0.1 – 1.0%) • Genotyp 3 kann eine Gefahr für Immunsupprimierte Patienten und solche mit vorgeschädigter Leber darstellen • Chronische Infektion bei Transplantatempfängern und immunsupprimierten Patienten Ca. 60% können die Infektion nicht spontan eliminieren Risiko einer schnellen progressiven Zirrhose (10% in 2 Jahren) falls unbehandelt (Kumar et al. 2012) Dalton et al. 2014 • Patienten mit existierenden Leberschäden entwickeln oftmals eine akutes Leberversagen • HEV Infektionen werden mit grosser Wahrscheinlichkeit unterdiagnostiziert • Aktuell nimmt das Wissen über die Symptomatik von HEV Infektionen immer noch zu Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 8 Differenzierung GT 1 / 2 resp. 3/4 Charakteristik Gentoyp 1 und 2 Genotyp 3 und 4 Rate an ikterischer Erkrankung Hoch Tief Altersverteilung Erkrankungen am höchsten bei Adoleszenten und jungen Erwachsenen Erkrankungen am höchsten bei älteren Erwachsenen Geschlechtsverteilung Gleichverteilung Frau / Mann Mehr Männer betroffen Mortalität Hoch bei Frauen in der SS Hoch bei älteren und immunsupprimierten Erwachsenen Extrahepatische Symptomatik Kaum Neurologische Komplikationen Chronische Infektion Keine Bei Immunsupprimierten Menschen Aus Hoofnagle et al. 2012 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 9 Infektionsrouten (GT3 und GT 4) • In Europa vorwiegend eine zoonotische Erkrankung Dalton et al. 2014 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 10 HEV Genotyp 3 und Lebensmittel • GB: 85% der Hausschweine betroffen, dazu auch Schinken und Würste • NL: Fäkalien von 97 Schweinefarmen: 53% HEV RNA positiv, Mastschweine bei bis zu 73% HEV im Stuhl nachgewiesen • FR: Produkte aus Schweinefleisch wie Figatelli 30%; Leberwurst 29%; Quenelles 25%, getrocknete Leber 3% sind HEV RNA positiv • SR, GR, PL: Grünes Gemüse 3.4%, Erdbeeren HEV RNA positiv • HEV benötigt 20 Minuten bei 72°C um inaktiviert zu werden H. Dalton personal communication; Said et al. Epid Inf 2013; Rutjes et al. Em Inf Dis 2009; Pavio eta, Em.Inf.Dis. 2014; Kokkinos ea, Food Env.Vir. 2012 ; Backer et al. Epidemics 2012 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 11 Nachweismethoden • Kultur möglich aber nicht routinetauglich • Transaminasen ALT/AST (unspezifisch und nicht empfindlich) • Serologie IgG und IgM (Achtung Sensitivität und Spezifität) • NAT (PCR oder TMA) Kamar et al. Lancet. 2012 • Diagnostische Tools wurden verbessert bzw. PCR oder neue EIAs was zu einer verändert Ansicht in Bezug auf HEV geführt hat • Virämie dauert i.d.R. 2 – 6 Wochen Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 12 Klinische Verläufe 1: der Unkomplizierte • Inkubationszeit 3 – 8 Wochen • Akute Hepatitis • Meistens milde Symptomatik und selbstlimitierend • Unspezifische prodromale Symptome, danach Übelkeit, Ikterus (häufig in Entwicklungsländern) • Der oben beschriebene Verlauf ist bei allen Genotypen möglich Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 13 Klinische Verläufe : die Komplizierten • Schwangere (2 & 3 Trimenon), Bei GT 1 sind Infektionen mit fulminanten Verläufen beschrieben (25% Mortalität) • Patienten mit chronischer Lebererkrankung (bei allen GT möglich aber vorwiegend bei 3 und 4), Leberversagen und Enzephalopathie, Mortalität bis zu 70% • Bei älteren Männern bei GT 3, schwere Erkrankung bei akuten Verläufen • Extrahepatische Manifestationen insbesondere neurologische Komplikationen wie GBS, Polyradikulopathie, aplastische Anämie (GT 3 und 4), nach dem Abklingen der Hepatopathie sind diese meist rückläufig Hoofnagle et al. 2012; Kamar et al. 2011; Bhatia et al. 2008, Peron et al. 2007 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 14 Klinische Verläufe : der Chronische • Immunsupprimierte (Patienten nach Organtransplantationen, Patienten unter Chemotherapie, HIV-Patienten), Gefahr der Entwicklung einer chronischen Hepatitis E (nur GT 3 und ganz selten GT 4) • Bei 2/3 der infizierten immunsupprimierten Patienten wird eine autochton erworbene Hepatitis E chronisch Das kann zu einer raschen progressiven Fibrosierung der Leber oder der Entwicklung einer Leberzirrhose führen Kamar et al. 2011; Dalton et al. 2009 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 15 Differentialdiagnose • Mögliche Differentialdiagnosen sind: virale Hepatitis A, B, C Medikamenten bedingte toxische Hepatitis andere Lebererkrankungen (bzw. Autoimmunhepatitis, ischämische Hepathopathie) hepatische GvHD nach HSZT Abstossung nach Lebertransplantation Chirurgische Komplikationen nach Lebertransplantation Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 16 Prävalenzen • In Bezug auf die HEV Prävalenzen sind in Europa grosse Differenzen zwischen Ländern und sogar Regionen festgestellt worden Land Prävalenzen Deutschland 5.5% – 50.7% Frankreich 16.6 – 52.5% GB 4.7% – 12% Niederlande 0.4% – 46.6% Dänemark 19.8% Italien 1% – 46% Spanien 4.7% – 20% Schweiz 4.2% – 24.5% Petrik et al. 2015 und weitere • Gründe für diese grossen Differenzen sind: Länder / Regionen Essgewohnheiten/ Herstellung von Lebensmitteln Eingesetzte Tests Jahr der Erhebung getestete Population (bzw. Alter, Geschlecht, etc.) Exposition zu Tieren Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 17 Regionale Unterschiede am Beispiel Frankreich • Kollaborative Studie im EFS und CNR VHE, CHU Toulouse • Alle Untersuchungen mit dem gleichen Test (Wantai) durchgeführt Mansuy et al 2011; Gallian et al 2014 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 18 Prävalenzen in der Schweiz Regionen Prävalenzen Test Spenden Autoren Waadt 4.9 % 4.2 % 21.8 % MP Diagnostics Dia.Pro Fortress 550 Schnegg et al. 2013 Zürich 8.9 % Recomwell IgG Mikrogen 1484 Gottschalk et al. 2012 IRB (Basel, Bern, Genf) 13.7 – 24.5% Wantai 715 Gowland and Hotz personal communication 2015 • Zürich: Mann / Frau kein Unterschied, ältere Spender mit höherer Seroprevalenz • Waadt: Mann / Frau und Alter ohne signifikante Differenz • Bern: noch nicht ausgewertet Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 19 HEV RNA Inzidenzen bei Blutspendern • Land Fälle / Spenden Prozent positiv Autoren Schweden 1 : 7’986 0.012% Baylis et al; Vox Sang 2012 Deutschland 1 : 1’240 – 1 : 6’925 0.014% - 0.080% Baylis et al; Vox Sang 2012; Vollmer et al; JCM 2012; Corman et al; Vox Sang, 2013; Kirchmaier et al. Vox Sang 2015 Grossbritannien 1 : 2’848 – 1 : 14’520 0.03% - 0.007% Cleland et al; Vox Sang 2012; Ijaz et al; Vox Sang 2012; Hewitt et al. Lancet 2014 Niederlande 1 : 2’700 0.037% Slot et al; Eurosurv 2013 Frankreich 1 : 2’218 0.045% Gallian et al: Emerg Infect Dis 2014 Österreich 1 : 8’416 0.010% Fischer et al; PlosOne 2015 Spanien 1 : 3’333 0.030% Sauleda et al; Transfusion 2015 Niederlande 1 : 611 0.163% 2014/15 (H. Zaaijer et al. Hepatology) Auch bei den Inzidenzen grosse Unterschiede von 1 : 600 bis 1 : 15’000 in Europa. Abhängig von Land, Region, Testsystem (Empfindlichkeit, ID/Minipool) Zeitraum und Spenderpopulation Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 20 Transfusionsbedingte Infektionen • Mehr als 40 HEV TTIDs publiziert (mit Sicherheit ein Underreporting) Frankreich: 19 Fälle (2006 bis Oktober 2014); Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate sowie Plasma (SD und Amotosalen) (Djoudi et al. 2015) • 9 Patienten welche die HEV Infektion spontan eliminierten • 10 Patienten (alle immunsupprimiert) mit persistierender chronischer Hepatitis E mit Ribavirin behandelt • 2 davon entwickelten eine Leberzirrhose Grossbritannien: 60 Empfänger nachverfolgt, davon 43 mit Daten. Transmissionsrate 42% (18 Empfänger) 4 Erythrozytenkonzentrate, 4 gepoolte TKs, 7 Apherese-TKs, 2 Plasma, 1 gepooltes Granulozytenkonzentrat (Hewitt et al. 2014) • 1 Empfänger mit einer klinischen Hepatitis Annahme dass pro Jahr ~ 1200 Spender bei denen eine asymptomatische HEV Infektion vorliegt Blut spenden. Davon werden ~ 500 auf Patienten übertragen Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 21 Transfusionsbedingte Infektionen • Beispiel: Lookback Fall mit 2 HEV kontaminierten Aphereseplättchen (DE) Präparat 1: 120 IU/ml HEV RNA, immunsupprimierter Patient, welcher eine chronische Hepatitis entwickelte Präparat 2: 495 IU/ml, HEV RNA immukompeteneter Patient (Kind), Serokonversion 4 weitere Präparate: Keine Übertragung nachgewiesen TTID ? sicher wahrscheinlich NA nein NÀ NA Huzly et al. 2014 Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 22 Hohe Prävalenzen/Inzidenzen/ kaum Meldungen • Gedanken zu denn doch hohen Prävalenzen und Inzidenzen aber sehr wenigen Meldungen Die meisten Infektionen verlaufen asymptomatisch ! Werden relevante Krankheitsfälle nicht gemeldet ? In der Schweiz nicht meldepflichtig (sollte das ändern) !? Werden Hepatitis E Fälle nicht publiziert ? Wird eine Hepatitis E Infektion nicht gesucht, nicht gekannt, verkannt (häufig falsche Diagnose einer medikamentös-toxischen Hepatopathie mit spontanen Abklingen nach Absetzen des verdächtigen Medikamentes) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 23 Infektiöse Dosis (Viruslasten welche zu TTIDs führen können) • Daten von transfusionsbedingten Infektionen aus Grossbritannien und Frankreich Grossbritannien Frankreich HEV TTID Fälle 1.1 x 105 IU/ml 1.1 x 105 IU/ml 8.9 x 104 IU/ml 3.2 x 104 IU/ml 3.2 x 104 IU/ml 2.8 x 104 IU/ml 1.7 x 104 IU/ml 6.5 x 103 IU/ml 6.0 x 103 IU/ml 3.2 x 103 IU/ml 3.0 x 103 IU/ml 541 IU/ml 380 IU/ml Hewitt et al. 2014; Colson et al. 2007; Haim-Boukobza et al. 2012; Hauser et al. 2014; Feray et al. 2014 ASNM: Spende assoziiert mit TTIDs Imputabilität Grad 3, sicher) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 24 Plasma für die Fraktionierung • Virämie bei den Spendern normalerweise bis 106 IU/ml, ausnahmsweise bis 107 IU/ml • Auf Grund der hohen HEV Belastung wurden auch positive Plasmapools mit 100 bis 1000 IU/ml entdeckt (Baylis et al. 2013) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 25 Plasma / Abreicherungskapazitäten • Die Neutralisationskapazität von im Plasmapool vorhandenen anti-HEV Antikörpern ist nur sehr gering ist (1 – 2 logs) bei nackten Viren, keine bei Lipid-assoziierten Virus-Partikeln • Solvent-Detergent Verfahren sind nicht geeignet um nicht behüllte Viren zu inaktivieren (Andonov et al. 2014) • Amtotosalen ebenfalls nur mit bedingter Inaktivierungskapazität. Beschreibung einer HEV-Übertragung trotz Amotosalenbehandlung (Andonov et al. 2014; Hauser et al. 2014) • Riboflavin zeigte ebenfalls nur ein begrenztes Reduktionvermögen von einem Faktor 100-1000 (Owada et al. 2014) • Aktuell ist eine «allgemeine» Pooltestung für die Fraktionierung noch nicht vorgeschlagen oder gar obligatorisch Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 26 NAT Testung • Procleix HEV Test auf dem Panther / Tigris (Grifols) ID und Minipooltestung möglich; 8.4 IU/ml (6.3 – 12.8 IU/ml) • HEV Test auf dem Cobas6800/8800 (Roche Diagnostics) ID und Minipooltestung möglich; 18.6 IU/ml (15.9 – 22.6 IU/ml) • GFE Blut, Xelos • RealStar HEV RT-PCR (Altona) (37.8 IU/ml)* hepatitis@ceeram Tools (CEEram) (86.8 IU/ml)* ampliCube HEV RT-PCR (Mikrogen) (180.4 IU/ml)* *grosse Abhängigkeit vom eingesetzten Extraktionsverfahren und den entsprechenden Volumina • Frage: Wie empfindlich muss ein NAT System sein ? ID- oder MP Ansatz ? Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 27 Risikovergleich Lebensmittel / Blutkomponenten • Lebensmittel: Annahmen für Deutschland, wahrscheinlich vergleichbare Situationen in NL, FR, GB, CH, AUT,.… ~ 320’000 HEV Infektionen in der Gesamtbevölkerung / Jahr ~ jeder 250 Einwohner mit HEV infiziert • GB: Infektionen über Lebensmittel. Bei einer Serokonversionsrate von 0.1 bis 0.2 liegt das Risiko einer Infektion durch Lebensmittel bei ungefähr 1 auf 500 bis 1’000 (Hewitt et al. 2014) • Blutprodukte: Annahmen für Deutschland, wahrscheinlich vergleichbare Situationen in NL, FR, GB, CH, AUT,…. ~ 3’750 HEV kontaminierte Blutprodukte / Jahr (Huzly et al. 2014) ~ 7.4 Millionen Blutkomponenten / Jahr transfundiert (2013) ~ Transmissionsrate bei ~ 40% (Hewitt et al. 2014) ~ 1’500 Patienten mit HEV «infiziert» ~ 30-40% der Patienten sind immunsupprimiert (Huzly et al. 2014) ~ 500 Patienten / pro Jahr in DE, bei denen HEV kontaminierte Blutprodukte zu einer gravierenden Erkrankung führen könnte Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 28 Risiko Vergleich Blutprodukte und Lebensmittel • Vergleichbare Zahlen in anderen europäischen Ländern NL: ca. 400 HEV positive Spenden pro Jahr (Slot et al. 2013) GB: ~ 1’200 HEV RNA positive Spenden. Im Vergleich dazu wahrscheinlich etwa 100’000 Infektion via Lebensmittel (Hewitt et al. 2014) CH: ~ 340’000 labile Blutkomponenten transfundiert, 1:2’000 Spenden HEV RNA positiv, gut 300 Blutkomponenten HEV positiv, ca. 120 Empfänger sollten sich mit HEV infiziert haben • Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass: Ein Patient, welcher eine labile Blutkomponente erhält ein Risiko von 1 : 2’000 hat, wird der Patient aber mehrfach transfundiert, bzw. 20 mal, dann steigt das theoretische Risiko auf 1 : 100 Insgesamt scheint also das Transfusionsrisiko bei einer Transfusion mindestens bei mehrfach-transfundierten Patienten höher zu sein als durch kontaminierte Lebensmittel (1:500 – 1:1’000) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 29 Frage: Wo sind die erkrankten Empfänger von HEV kontaminierten Blutprodukten ??????? Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 30 Mögliche Optionen für die Blutspendedienste • Mögliche Optionen: Keine Testung Spezifische Testung für Risikopatienten Generelles Screening • Testung für immunkompetente Empfänger ist wahrscheinlich nicht notwendig, aber Immunsupprimierte, Transplantierte oder Patienten mit vorgeschädigter Leber haben theoretisch ein relativ hohes Risiko • Spezifische Testung Achtung: Logistik resp. Planbarkeit ist nicht einfach (wahrscheinlich könnten vorwiegend planbare Transfusionen HEV getestet ablaufen, Blutgruppenkompatibilität, CMV, und weitere Anforderung an die Blutkomponenten) • Wahl der Methodik: NAT mit einer Empfindlichkeit von 100 IU/ml in der Einzelspende (um signifikante Senkung der Transmissionsrate zu erreichen) • ID oder Minipooltestung je nach System (geforderte Empfindlichkeit) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 31 Mögliche Optionen für die Blutspendedienste (Forts.) • Multiplexing mit anderen Viren bzw. HAV/PB19V oder HIV/HCV/HBV ? • Die Kosteneffizienz wäre sicher erhöht. Die gewählte Poolgrösse ist wichtig in Bezug auf: a) die Empfindlichkeit (hohe Empfindlichkeit für labile Blutkomponenten wichtig) b) die Anzahl an Poolauflösungen (hohe Inzidenz muss mit berücksichtigt werden) Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 32 Andere Optionen insbesondere für Risikopatienten • Alle Risikopatienten regelmässig auf HEV testen und falls diese anti-HEV / HEV RNA positiv, behandeln. So können über Lebensmittel oder Blutprodukte erworbene Infektionen vorsorglich behandelt werden • «Diät» für Risikopatienten Achtung könnte HEV enthalten Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 33 Konklusion • HEV Infektionen werden mit grosser Wahrscheinlichkeit unterdiagnostiziert. Das Wissen über die Symptomatik von HEV Infektionen nimmt noch zu • Virämiedauer 2 bis 6 Wochen. Spender in den meisten Fällen mit asymptomatischem Verlauf • Grosse Verbreitung dieses zoonotischen Virus bei Hausschweinen, lässt darauf schliessen, dass die Inzidenzen in naher Zukunft nicht abnehmen wird • Durchschnittlich 1 auf 2’000 Blutspender mit HEV infiziert • HEV wird von kontaminierten Blutprodukten auf Patienten übertragen. Hauptrisiko geht von labilen Blutkomponenten, stabile Blutprodukten aus Plasmapools sind weniger betroffen • ~ 2/3 der Patienten eliminieren HEV spontan • Immunsupprimierte Patienten, insbesondere Patienten nach Organtransplantationen haben ein Risiko (Genotyp 3), eine Behandlung ist aber möglich Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 34 Konklusion (Forts.) • Damit wir auch bei labilen Blutprodukten diese Übertragung verhindern könnten, müssten sehr sensitive NAT Systeme zu Einsatz kommen. Um sicher zu sein sollten mindestens 100 IU/ml im Blutprodukt nachgewiesen werden können • Gefährdete Patienten sollten getestet werden, unabhängig von Bluttransfusionen (basierend auf ALT, anti-HEV oder HEV RNA ?) • Eventuell wäre es besser die Nahrungskette sicherer zu machen, Impfung von Schweinen gegen HEV, gewisse Lebensmittel meiden, Herstellungsverfahren ? • Wer sind die Entscheidungsträger ? Behörden, Blutspendedienste, Spitäler (resp. behandelnde Ärzte, etc.) Hepatits E Virus: Relevanz für das Blutspendewesen ? Hepatitis E Virus: Relevanz für Patienten ? D’ont forget about me I might be Hepatitis E Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 35 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit Swissmedic Bern | CNI | Oktober 2015 | page 36
