Rezidivwahrscheinlichkeit und Überleben in Abhängigkeit von

CAMPUS GROSSHADERN
TUMORREGISTER MÜNCHEN DES TUMORZENTRUMS MÜNCHEN
INSTITUT FÜR MEDIZINISCHE INFORMATIONSVERARBEITUNG,
BIOMETRIE UND EPIDEMIOLOGIE
LUDWIG-MAXIMILIANS-UNIVERSITÄT MÜNCHEN
Rezidivwahrscheinlichkeit und Überleben in Abhängigkeit von
intrinsischen Subtypen – Eine bevölkerungsbezogene Analyse von
Mammakarzinom-Patientinnen
S. Schrodi, R. Eckel, G. Schubert-Fritschle, J. Engel
Tumorregister München (TRM)
Einleitung
%
Ziel dieser Studie war eine Evaluation von Rezidivwahrscheinlichkeit und
Überlebenswahrscheinlichkeit in Abhängigkeit von den molekularen Subtypen, definiert
anhand von Surrogatparametern.
50
Methodik
35
Das Tumorregister München (TRM) als bevölkerungsbezogenes klinisches Krebsregister
des Tumorzentrums München dokumentiert nahezu vollständig alle Fälle maligner
Tumorerkrankungen, die im Einzugsgebiet behandelt werden. Dieses umfasst ganz
Oberbayern sowie Stadt und Landkreis Landshut mit insgesamt 4,7 Mio. Einwohnern.
25
%
45
Luminal A-like
n=2571
40
Rezidivwahrscheinlichkeit und Überleben wurden mittels Kaplan-Meier-Methode
geschätzt, das relative Überleben, als Schätzer für das tumorspezifische Überleben,
wurde aus dem Quotienten von erwartetem und beobachtetem Überleben errechnet. Die
Wahrscheinlichkeit, Rezidive zu entwickeln wurde als kumulative Inzidenz mit
Berücksichtigung des Todes als konkurrierendes Ereignis ermittelt.
M ole k ula re Su bty pe n
n ac h k lin isc h -p a th o lo g is c he r S u rro g atd efin itio n d e s S t. Ga llen K o n se n su s 20 1 3
H ER2-
E R + u n d P R+
K i-6 7 < 1 4
H E R 2+
ER +
E R - un d P R-
ER+
ER- und PR -
Luminal A-like
n=2500
40
Luminal B-like (HER2+)
n=825
10.8%
30
HER2+ (non luminal)
n=365
4.4%
HER2+ (non luminal)
n=308
4.0%
25
Triple negativ
n=760
10.1%
20
20
15
15
10
10
5
32.7%
Luminal B-like (HER2-)
n=3246
42.5%
35
Luminal B-like (HER2+)
n=935
11.4%
Triple negativ
n=833
Subtypen
45
31.2%
Luminal B-like (HER2-)
n=3524
42.8%
30
In die Analyse eingeschlossen wurden 8228 Patientinnen mit einem invasiven
Mammakarzinom, diagnostiziert zwischen 2000 und 2014, mit vorliegender Angabe zum
Subtyp. Die fünf molekularen Subtypen wurden mittels klinisch-pathologischer
Surrogatdefinition des St.Gallen Konsensus 2013 gebildet (siehe Abb. 1).
50
Subtypen
9.9%
5
0
0
0
1
2
3
4
5
Jahre
0
1
2
3
4
5
Jahre
Abb. 3: Zeit bis Metastase bei M0 nach Subtypen
(n=7639)
Abb. 2: Zeit bis Lokalrezidiv nach Subtypen (n=8228)
Molekulare Subtypen und Rezidivwahrscheinlichkeit
Die Abbildungen 2 und 3 zeigen die kumulative Inzidenz bezüglich des Auftretens des
ersten Lokalrezidivs bzw. der ersten Fernmetastase, stratifiziert nach den molekularen
Subtypen. Dabei ist in beiden Abbildungen ein ähnliches Muster erkennbar: bei triple
negativen Tumoren und bei Tumoren vom HER2+ (non luminalen) Subtyp traten
Lokalrezidive und Fernmetastasen im Verlauf (bezogen auf Patientinnen ohne
Metastasen bei Diagnosestellung) häufiger auf als bei Tumoren der anderen drei
Subtypen. Nach 5 Jahren hatten 10% der HER2+ (non luminalen) Patientinnen und
13% der triple negativen Patientinnen ein Lokalrezidiv und 10% bzw. 14% eine
Fernmetastase. Bei allen Patientinnen mit einem Luminal A-like Tumor wurde hingegen
nach 5 Jahren lediglich bei 2% ein Lokalrezidiv, bzw. eine Fernmetastase
diagnostiziert.
K i-6 7 = 1 4 o d er P R -
Molekulare Subtypen und Überleben
L um in a l A -lik e
L u m in a l B -lik e
(H E R 2 -ne g .)
T rip le n e g a tiv
(d uk ta l)
L u m in a l B -lik e
(H E R 2 -p o s .)
H E R 2 p o s itiv e
(n o n-lu m in a l)
Abb. 1: Klinisch-pathologische Surrogatefinition des St.Gallen Konsensus 2013
Tab. 1: Prognosefaktoren in Abhängigkeit von molekularen Subtypen
Luminal A-like
%
Alter
Mittelwert (Std)
< 50 Jahre
50-69 Jahre
≥ 70 Jahre
pT-Kategorie
pT1
pT2
pT3
pT4
pN-Kategorie
pN0
pN+
pNX
Primäre
Metastasierung
M0
M1
Grading
G1
G2
G3
Gesamt
62,3
446
1421
704
(12,2)
(17,4)
(55,3)
(27,4)
Luminal B-like
(HER2-)
%
62,9
725
1621
1178
(13,6)
(20,6)
(46,0)
(33,4)
Luminal B-like
(HER2+)
%
60,8
243
419
273
HER2+
non-luminal
%
Triple negativ
%
Gesamt
%
(14,4)
(26,0)
(44,8)
(29,2)
62,6 (14,2)
73 (20,0)
169 (46,3)
123 (33,7)
62,2 (15,1)
207 (24,9)
348 (41,8)
278 (33,4)
62,4
1694
3978
2556
(13,5)
(20,6)
(48,4)
(31,1)
1789 (72,3)
586 (23,7)
72 (2,9)
26 (1,1)
1781 (54,6)
1199 (36,8)
148 (4,5)
132 (4,1)
442 (54,0)
306 (37,4)
33 (4,0)
38 (4,6)
141 (46,8)
125 (41,5)
24 (8,0)
11 (3,7)
372 (48,5)
322 (42,0)
42 (5,5)
31 (4,0)
4525 (59,4)
2538 (33,3)
319
(4,1)
238
(3,1)
1821 (73,8)
589 (23,9)
58 (2,4)
2007 (61,6)
1175 (36,1)
74 (2,3)
478 (58,1)
321 (39,0)
24 (2,9)
154 (51,2)
137 (45,5)
10 (3,3)
500 (56,2)
242 (31,6)
25 (3,3)
4960 (65,1)
2464 (32,4)
191
(2,5)
2505 (97,4)
66 (2,6)
3272 (92,9)
252 (7,2)
841 (90,0)
94 (10,1)
317 (86,9)
48 (13,2)
783 (94,0)
50 (6,0)
7718 (93,8)
510
(6,2)
805 (31,5)
1686 (65,9)
69 (2,7)
2571 (31,3)
260 (7,2)
2439 (69,7)
803 (22,9)
3524 (42,8)
27 (2,9)
487 (6,0)
408 (44,3)
935 (11,4)
3 (0,8)
121 (34,0)
232 (65,2)
365 (4,4)
12 (1,4)
211 (25,4)
608 (73,2)
833 (10,1)
1107 (13,6)
4944 (60,5)
2120 (26,0)
8228 (100,0)
Ergebnisse
Molekulare Subtypen und Prognosefaktoren
Tabelle 1 gibt einen Überblick über die Verteilung der Prognosefaktoren, der Subtypen
sowie der Prognosefaktoren in Abhängigkeit von den molekularen Subtypen. Am
häufigsten war mit ca. 43% der Luminal B-like (HER2-) Subtyp, gefolgt vom Luminal Alike Typ (31%). Luminal B-like (HER2+) sowie triple negative Tumoren traten zu etwa
10% auf, am seltensten war der HER2+ (non luminal) Subtyp mit 4%.
Der Anteil nodalpositiver Patientinnen war bei HER2+ (non-luminal) sowie bei LuminalB-like (HER2+) Tumoren am höchsten mit etwa 33%, während Luminal A-like Tumoren
nur in 24% der Fälle nodalpositiv waren. Luminal A-like Tumoren wiesen auch den
geringsten Anteil primärer Fernmetastasierung (M1) auf (ca. 3%). Der höchste M1Anteil fand sich bei den HER2-positiven Subtypen (Luminal B-like (HER2-) mit 10% und
HER2+ (non-luminal) mit 13%. Besonders große Unterschiede zwischen den Subtypen
waren beim Grading zu finden. Während der Anteil schlecht differenzierter (G3)
Tumoren beim Luminal A-like Subtyp bei etwa 3% lag, fanden sich beim HER2+ (non
luminal) Subtyp zu 65% G3-Tumoren und bei triple negativen Tumoren sogar zu 73%.
Entsprechend der jeweiligen Rezidivwahrscheinlichkeit war auch die
Überlebenswahrscheinlichkeit am geringsten bei HER2+ (non luminalen)
Tumoren und bei triple negativen
Tumoren. Das 3-Jahres-Gesamtüberleben (OAS) betrug in beiden
Gruppen ca. 79%, das relative 3Jahres-Überleben (RS) ca. 83%.
Patientinnen mit Luminal A-like
Tumoren haben hingegen eine
hervorragende Prognose (3-Jahres
OAS 96%, 3-Jahres RS 100%).
Aus den Ergebnissen der multivariaten Cox-Regressionsanalyse lässt
sich
schlussfolgern,
dass
der
molekulare
Subtyp
neben
den
klassischen Prognosefaktoren Alter,
Tumorgröße,
Nodalstatus
und
primäre Metastasierung ebenfalls
einen wichtigen Prädiktor für die
Überlebenswahrscheinlichkeit
darstellt. So ist die Wahrscheinlichkeit,
an Brustkrebs zu versterben, wenn
die
Tumorbiologie
dem
Triple
negativen Subtyp zuzuordnen ist, um
das 5-fache höher, als bei einem
Tumor des Luminal A-like Subtyps.
Auch bei HER2+ (non luminalen)
Tumoren ist die Prognose mit einer
adjustierten Hazard ratio von 2,8
schlechter im Vergleich zum Luminal
A-like Subtyp. Die beiden Luminal Blike Subtypen liegen bezügliche des
Risikos dazwischen
mit einer
adjustierten Hazard ratio von 1,5 bzw.
2,0.
%
110
100
90
80
70
60
Subtypen
50
Luminal A-like
n=2571
40
Luminal B-like (HER2-)
42.8%
n=3524
30
Luminal B-like (HER2+)
n=935
11.4%
20
HER2+ (non luminal)
n=365
4.4%
10
Triple negativ
n=833
10.1%
0
0
1
2
3
4
Abb. 4: Relatives Überleben nach Subtypen (n=8228)
5
Jahre
Tab. 2: Multivariate Cox-Regression mit Zielvariable
Überleben (n=8228)
n = 8228
Alter
< 50 Jahre
50-69 Jahre
≥ 70 Jahre
pT Kategorie
pT1
pT2
pT3
pT4
pTX/k.A.
pN Kategorie
pN0
pN+
pNX
k.A.
Primäre Metastasierung
M0
M1
Molekularer Subtyp
Luminal A-like
Luminal B-like (HER2-)
Luminal B-like (HER2+)
HER2+ (non-luminal)
Triple negativ
KI = Konfidenzintervall
Hazard ratio
(95%-KI)
p-Wert
< 0,0001
Referenz
1,9 (1,4-2,7)
4,7 (3,4-6,4)
< 0,001
2,3
4,1
7,6
6,7
Referenz
(1,8-3,1)
(2,9-6,1)
(5,4-10,6)
(3,8-11,8)
< 0,001
Referenz
1,8 (1,5-2,3)
4,0 (2,9-5,7)
3,6 (2,1-6,2)
< 0,0001
Referenz
2,4 (2,0-3,0)
< 0,0001
1,5
2,0
2,8
5,0
Referenz
(1,1-1,9)
(1,5-2,6)
(2,0-3,8)
(3,8-6,5)
Schlussfolgerung
Patientinnen mit einem Tumor des Luminal A-like Subtyps haben eine hervorragende
Prognose. Triple negative Tumoren haben im Vergleich zu den anderen molekularen
Subtypen das schlechteste Outcome.
Kontakt: Simone Schrodi: Tel. 089 - 4400-74485 Fax 089 - 4400-77491 E-Mail: [email protected]
Deutscher Krebskongress Februar 2016
31.2%