Vergleich der myokardialen Mechanik bei Herztransplantierten und
Werbung
Aus dem Universitäts-Herzzentrum Freiburg Bad Krozingen Klinik für Kardiologie und Angiologie I der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau Vergleich der myokardialen Mechanik bei Herztransplantierten und Gesunden INAUGURAL-DISSERTATION zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades der Medizinischen Fakultät der Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau vorgelegt 2014 von Anna Stephan geboren in Bad Mergentheim, Deutschland Dekanin: Prof. Dr. Kerstin Krieglstein 1. Gutachter: Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. Manfred Zehender 2. Gutachter: Prof. Dr. Matthias Siepe Jahr der Promotion: 2015 Gewidmet meiner Doktormutter Prof. Dr. Annette Geibel-Zehender Inhaltsverzeichnis IV Inhaltsverzeichnis ___________________________________________________________________________ Abkürzungsverzeichnis .......................................................................................................... VI 1 Einleitung ............................................................................................................................ 1 1.1 Bedeutung der Echokardiographie ................................................................................ 1 1.1.1 Entwicklung und Grundlagen................................................................................. 2 1.1.2 3D Echokardiographie............................................................................................ 2 1.2 Myokardiale Bewegung und Deformation .................................................................... 4 1.2.1 Physikalische Grundlagen ...................................................................................... 4 1.2.2 Anatomische Grundlagen ....................................................................................... 6 1.2.3 Messverfahren ........................................................................................................ 6 1.3 Herztransplantation ....................................................................................................... 8 1.3.1 Geschichtlicher Hintergrund .................................................................................. 9 1.3.2 Organisation der Transplantation ......................................................................... 10 1.3.3 Postoperative Nachsorge ...................................................................................... 10 1.4 Studienziele ................................................................................................................. 12 2 Probanden und Methodik ................................................................................................ 13 2.1 Studienpopulation........................................................................................................ 13 2.1.1 Herztransplantierte ............................................................................................... 13 2.1.2 Gesunde Probanden .............................................................................................. 13 2.2 Echokardiographie ...................................................................................................... 14 2.2.1 3D Echokardiographie.......................................................................................... 14 2.3 Speckle-Tracking ........................................................................................................ 15 2.3.1 Analysesoftware ................................................................................................... 16 2.3.2 Auswertungsablauf ............................................................................................... 18 2.3.3 Untersuchte Parameter ......................................................................................... 23 2.4 Statistische Auswertung .............................................................................................. 26 3 Ergebnisse ......................................................................................................................... 28 3.1 Charakteristik der Herztransplantierten ...................................................................... 28 3.2 Analyse der LV Funktion ............................................................................................ 30 3.2.1 Ejektionsfraktion .................................................................................................. 31 3.2.2 Longitudinaler Strain............................................................................................ 32 3.2.3 Circumferentialer Strain ....................................................................................... 34 3.2.4 Radialer Strain ...................................................................................................... 36 Inhaltsverzeichnis V 3.2.5 Area Strain............................................................................................................ 38 3.2.6 Rotation ................................................................................................................ 41 3.2.7 Twist ..................................................................................................................... 43 3.3 Übersicht der LV Funktion bei Herztransplantierten .................................................. 44 3.4 Einflussfaktoren .......................................................................................................... 46 4 Diskussion ......................................................................................................................... 51 4.1 LV Funktion bei Herztransplantierten......................................................................... 52 4.1.1 Strain .................................................................................................................... 53 4.1.2 Rotation ................................................................................................................ 58 4.2 Basoapikaler Gradient ................................................................................................. 61 4.3 Einflussfaktoren .......................................................................................................... 62 4.4 Klinischer Stellenwert ................................................................................................. 66 4.5 Limitationen ................................................................................................................ 68 4.6 Schlussfolgerung ......................................................................................................... 69 5 Literaturverzeichnis ......................................................................................................... 70 6 Zusammenfassung ............................................................................................................ 81 7 Anhang .............................................................................................................................. 82 7.1 Abbildungsverzeichnis ................................................................................................ 82 7.2 Tabellenverzeichnis ..................................................................................................... 84 8 Curriculum Vitae ............................................................................................................. 85 9 Danksagung....................................................................................................................... 87 10 Im Rahmen dieser Arbeit entstandene Publikationen .................................................. 88 Abkürzungsverzeichnis VI Abkürzungsverzeichnis ___________________________________________________________________________ 2D zweidimensional 3D dreidimensional Abb Abbildung ACE angiotensin converting enzyme ACT automatic contour tracking ANCOVA analysis of covariance / Kovarianzanalyse circum circumferential CT Computertomographie Echo Echokardiographie ED Enddiastole EDV enddiastolisches Volumen EF Ejektionsfraktion EKG Elektrokardiogramm ES Endsystole ESV endsystolisches Volumen HTx Herztransplantation / Herztransplantierte long longitudinal LV linker Ventrikel / linksventrikulär MRT Magnetresonanztomographie n Anzahl NYHA New York Heart Association R Korrelation TVP Transplantatvaskulopathie Einleitung 1 1 Einleitung ___________________________________________________________________________ Seit der ersten erfolgreichen Herztransplantation durch Christiaan Barnard im Jahr 1967 hat sich die orthotope Herztransplantation zum Goldstandard in der Behandlung der terminalen Herzinsuffizienz (NYHA III-IV) etabliert [5,44]. Weltweit wurden bis zum Jahr 2013 mehr als 110.000 Herztransplantationen bei der „International Society for Heart and Lung Transplantation“ registriert [65]. In Deutschland wurden im Jahr 2013, bei einer Anzahl von 904 Patienten auf der Herzwarteliste, 297 Spenderherzen transplantiert [27]. Vor dem Hintergrund des Spenderorganmangels einerseits, und den potentiellen Komplikationen im postoperativen Verlauf andererseits, ist es sehr bedeutsam, eine optimale Nachsorge der Herztransplantierten anzustreben. In der klinischen Verlaufskontrolle hat neben den regelmäßigen Myokardbiopsien die Echokardiographie als nichtinvasives Verfahren zur Evaluation der Transplantatfunktion eine zentrale Stellung eingenommen. Durch technische Fortschritte ist in den letzten Jahren insbesondere die echokardiographische Untersuchung der Myokardbewegung und -verformung Gegenstand neuer Forschungsansätze [13,35,75,107]. Die quantitative Analyse der globalen und regionalen Myokardfunktion hat sich ausgehend vom eindimensionalen Gewebedoppler-Verfahren hin zur zweidimensionalen SpeckleTracking Echokardiographie weiterentwickelt [13]. Seit wenigen Jahren ist die Speckle-Tracking Technologie auch innerhalb eines dreidimensionalen Volumendatensatzes anwendbar, was eine umfassende Beurteilung der räumlichen Myokarddeformation des gesamten linken Ventrikels erlaubt. Im Hinblick auf Patienten nach Herztransplantation erfolgte in Vorgängerstudien insbesondere eine Analyse des longitudinalen Strain, während die wahre Deformation des transplantierten Herzens im Raum bislang unerforscht geblieben ist. In der vorliegenden Arbeit soll die linksventrikuläre Funktion bei herztransplantierten Patienten mithilfe der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie systematisch evaluiert werden. Des Weiteren werden gesunde Probanden zum Vergleich des räumlichen Kontraktionsverhaltens und der Rotation des linken Ventrikels hinzugezogen. Darüber hinaus sollen Faktoren identifiziert werden, welche mit der myokardialen Deformation des transplantierten Herzens assoziiert sein könnten. 1.1 Bedeutung der Echokardiographie Die Echokardiographie hat sich als nichtinvasives bildgebendes Verfahren in der Routinediagnostik kardialer Erkrankungen etabliert. Neben der Diagnosefindung Einleitung 2 und -sicherung dient sie der klinischen Verlaufsbeurteilung sowie der Optimierung der Therapie bei zahlreichen Erkrankungen. Das kostengünstige Verfahren wird insbesondere aufgrund der fehlenden Strahlenbelastung, der einfachen räumlichen Verfügbarkeit mit universeller Einsetzbarkeit sowie der schnellen Datenerhebung sehr geschätzt. 1.1.1 Entwicklung und Grundlagen Die erste klinische Anwendung des Ultraschalls am Herzen erfolgte Anfang der 50er Jahre mit dem Ultraschallreflektoskop, welches die eindimensionale Darstellung von sich bewegenden Herzstrukturen ermöglichte [22,23]. In den folgenden Jahren wurde durch Verbesserungen auf Seiten der Ultraschallgeräte, der Schallkopftechnologie sowie der Computersysteme die Entwicklung der zweidimensionalen Echokardiographie vorangetrieben. Mit der Einführung des elektronischen „phased-array“ Sektorschallkopfs gelang Ende der 70er Jahre der endgültige Durchbruch der Ultraschalldiagnostik in der klinischen Kardiologie [51,131]. Bei dieser bis heute verwendeten Schallkopftechnologie wird durch die gestaffelte Aktivierung von parallel angeordneten Einzelkristallen und die elektronische Schwenkung der Ultraschallstrahlen innerhalb eines kegelförmigen Sektors ein zweidimensionales Schnittbild in Echtzeit dargestellt. Auf diesen Entwicklungen basierend erlaubt die heutige Echokardiographie eine hochqualitative zweidimensionale Abbildung der Anatomie des Herzens. Neben der Darstellung der Herzmorphologie und der Detektion pathologischer Veränderungen ermöglicht die Echokardiographie als dynamische Bildgebung mit einer hohen zeitlichen Auflösung die Beurteilung der systolischen sowie diastolischen Funktion. Eine quantitative Funktionsdiagnostik erfolgt mittels Anwendung planimetrischer Verfahren, Berechnung echokardiographischer Parameter sowie Doppler-Messungen zur Untersuchung der Klappen-, Blutfluss- und Gewebeeigenschaften. 1.1.2 3D Echokardiographie Die dreidimensionale Struktur sowie die räumliche Verformung des Herzens können in ihrer Komplexität mit der konventionellen Echokardiographie nur eingeschränkt erfasst werden. So wurde durch zahlreiche technische Fortschritte in den letzten Jahren insbesondere die 3D Echokardiographie zum Gegenstand neuer Forschungsansätze. Erste Versuche einer dreidimensionalen Darstellung erfolgten bereits Anfang der 70er Jahre durch Dekker et al. unter Zuhilfenahme der räumlichen Rekonstruktion des Herzens mittels zahlreicher zweidimensionaler Schnittbilder [21]. Aus der Weiterentwicklung der Rekonstruktionstechnik ging das Echo-CT hervor, welches Ende der 80er Jahre von Einleitung 3 Wollschläger et al. eingeführt wurde [135]. Dieses Verfahren lieferte die Grundlage für die klinische Anwendung der transösophagealen Rekonstruktion mit motorgesteuerter Sondenführung [30]. King et al. beschrieben Anfang der 90er Jahre einen weiteren technischen Ansatz der 3D Rekonstruktion, das transthorakale Freihandverfahren mit akustischer Ortung der manuellen Schallkopfposition [50]. Neben der zeitintensiven Datenaufnahme erforderte die Rekonstruktion der dreidimensionalen Datensätze eine aufwändige Offline-Nachverarbeitung. Darüber hinaus lag der dreidimensionalen Darstellung ein künstlich rekonstruierter Herzzyklus zugrunde. Bestrebungen nach Echtzeitaufnahmen in 3D haben die technische Weiterentwicklung der Ultraschallgeräte und Schallköpfe sowie die Rechenleistung der Computersysteme in den 90er Jahren vorangetrieben [108]. Ein wegweisender Fortschritt in der Echtzeit-3DEchokardiographie wurde im Jahr 2002 mit der Einführung einer innovativen Schallkopftechnologie, dem sogenannten Matrixschallkopf, erzielt. Dessen neuartige Oberflächenstruktur mit zweidimensionaler Anordnung der Ultraschallkristalle erlaubt die direkte dreidimensionale Erfassung eines pyramidenförmigen Volumens. Die nahezu lückenlose Abtastung des Volumensektors basiert auf der kompletten Abdeckung der Schallkopfoberfläche mit circa 3000 aktiven Piezoelementen. Diese sind über einen integrierten „Microbeam Former“ funktionscodiert auf die 128 Kanäle des Ultraschallsystems verschaltet [42]. Durch die Parallelverarbeitung großer Datenmengen erfolgt die computergestützte Darstellung des gesamten 3D Datensatzes in Echtzeit. Die Echtzeit-3D-Echokardiographie überwindet die Limitationen der 3D Rekonstruktion und hat diese initiale Technik im klinischen Alltag abgelöst. Die plastische Abbildung kardialer Strukturen sowie die Darstellung räumlicher Zusammenhänge erlauben eine exakte Beurteilung pathomorphologischer Veränderungen. Die dreidimensionale Echokardiographie hat sich insbesondere in der Diagnosestellung, der Therapieplanung sowie der Verlaufsbeurteilung von Klappenerkrankungen und angeborenen Herzfehlern bewährt [43]. Darüber hinaus eignet sich die volumetrische Datenakquisition zur quantitativen Beurteilung des linken Ventrikels. Die Bestimmung der linksventrikulären Masse, Volumina und Ejektionsfraktion mittels 3D Echokardiographie zeigt eine gute Korrelation mit dem Goldstandard, der Magnetresonanztomographie [48,57,76]. Aufgrund der Tatsache, dass im dreidimensionalen Datensatz alle Herzwände simultan analysiert werden, können Wandbewegungsstörungen genau detektiert und die linksventrikuläre Funktion umfassend evaluiert werden. Einleitung 4 1.2 Myokardiale Bewegung und Deformation Die Pumpleistung des linken Ventrikels zur Aufrechterhaltung des Herzzeitvolumens stützt sich auf eine koordinierte Kontraktion des Myokards. Aus dem Zusammenspiel aller Herzmuskelfasern mit unterschiedlichen Zugrichtungen resultiert ein komplexes Kontraktionsmuster des linken Ventrikels. Die in der Echokardiographie sichtbare Wandbewegung stellt die Summation unterschiedlich orientierter Bewegungen im Myokard dar. Bewegungen innerhalb der Myokardwand und regionale Verformungen sowie zeitliche Unterschiede im Ablauf der Kontraktion sind der konventionellen Echokardiographie nur begrenzt zugänglich. Innovative Ultraschalltechniken erlauben eine quantitative Beurteilung der regionalen Myokardfunktion mittels computergestützter Bildanalyse und der Berechnung von Deformationsparametern [75]. 1.2.1 Physikalische Grundlagen Unter Verwendung der physikalischen Größen Displacement, Geschwindigkeit, Strain und Strain-Rate lässt sich die mechanische Herzaktion quantifizieren. Displacement und Geschwindigkeit beschreiben die Bewegung des Myokards, während Strain und Strain-Rate die Verformung, die sogenannte Deformation, des Myokards charakterisieren [19]. Das Displacement definiert die Wegstrecke, die ein bestimmter Punkt im Myokard zurücklegt. Das Ausmaß der Positionsänderung wird in mm gemessen. d = Δx [d = Displacement; x = Strecke] Die Gewebegeschwindigkeit sagt aus, wie schnell sich die Position eines bestimmten Punktes im Myokard ändert. Diese dynamische Messgröße entspricht der zeitlichen Ableitung des Displacement und wird in cm/s angegeben. v = Δx/∆t [v = Geschwindigkeit; t = Zeit] Der Strain gibt die Deformation des Myokards relativ zur Ausgangsform an. Bei vereinfachter Betrachtung wird die eindimensionale Längenänderung eines bestimmten Bereichs in Relation zu seiner Ausgangslänge gesetzt (Abb. 1.1). Der Strain stellt eine dimensionslose Größe dar, welche in Prozent ausgedrückt wird. Ein positives Vorzeichen definiert eine Verlängerung und ein negatives Vorzeichen eine Verkürzung des betrachteten Bereichs [16]. Einleitung 5 S = (L − Lo) / Lo = ∆L / Lo [S = Strain, L = Länge am Ende der Deformation; Lo = Ausgangslänge] Lo L Abb. 1.1 exemplarische Darstellung des Strain als eindimensionale Längenänderung [16] Der sogenannte Lagrangian-Strain erfasst die momentane Deformationsänderung innerhalb des Verformungsprozesses und setzt die aktuelle Länge in Relation zur Ausgangslänge [16]. S(t) = (L(t) − L(to))/ L(to) [S(t) = Lagrangian-Strain, L(t) = aktuelle Länge, L(to) = Ausgangslänge] Setzt man die aktuelle Länge in Relation zur Länge an einem vorangegangenen Zeitpunkt, so erhält man den Strain für ein bestimmtes Zeitintervall innerhalb des Verformungsprozesses [16]. dSN(t) = (L(t + dt) – L(t)) / L(t) [dSN(t) = Strain des Zeitintervalls, dt = Zeitintervall] Der sogenannte Natural-Strain stellt die Summe des Strain vielfacher Zeitintervalle dar und berechnet sich als Integral des Strain der einzelnen Zeitintervalle [16]. SN(t) = ! dSN(t) !" [SN(t) = Natural-Strain] Die Strain-Rate beschreibt die Geschwindigkeit der Myokardverformung. Diese dynamische Messgröße stellt die zeitliche Ableitung des Strain dar und wird in s-1 angegeben. Dem Strain entsprechend geben positive Werte eine Verlängerung und negative Werte eine Verkürzung des Myokards wieder [16,114]. SR = Δ𝑆/Δ𝑡 = (△L / Lo) /△t = (△L /△t) / Lo = △v / Lo [SR = Strain-Rate] Die aufgeführten Parameter liefern als Vektoren zusätzlich Informationen über die Bewegungsrichtung des Myokards und zeigen einen charakteristischen Kurvenverlauf über den Herzzyklus [16]. Displacement und Geschwindigkeit werden von der Translationsbewegung des Herzens sowie von Bewegungen des angrenzenden Gewebes (sogenanntes Einleitung 6 „tethering“) beeinflusst und lassen daher nur eine eingeschränkte Beurteilung der Regionalfunktion zu. Strain und Strain-Rate hingegen geben die regionale Verformung des Myokards weitgehend unabhängig von den umliegenden Arealen und der globalen Herzbewegung wieder [129]. Die physikalischen Messgrößen können jedoch nicht eine aktive Kontraktion und Relaxation von der passiven Dehnung und Stauchung des Myokards abgrenzen [75]. 1.2.2 Anatomische Grundlagen Der Herzmuskel durchläuft als dreidimensionaler Körper während der Systole eine räumliche Verformung und kehrt in der Diastole wieder zum entspannten Ursprungszustand zurück. Die dreidimensionale Verformung des Myokards über den Verlauf des Herzzyklus lässt sich anhand der einzelnen räumlichen Komponenten differenziert betrachten. Drei senkrecht zueinander stehende Achsen - longitudinal, radial und circumferential - repräsentieren die geometrischen Koordinaten des linken Ventrikels [13]. Die longitudinale Koordinate verläuft im Längsachsenschnitt des Ventrikels tangential zum Endokard. Senkrecht dazu, im Kurzachsenschnitt, differenziert man die radiale Koordinate von der circumferentialen. Die radiale Achse orientiert sich senkrecht zum Endokard entlang des Radius in die Mitte des linken Ventrikels. Die circumferentiale Koordinate verläuft senkrecht zum Radius entlang des Kreisumfangs um die Längsachse des Ventrikels. Während der Systole kommt es zu einer longitudinalen und zirkulären Verkürzung sowie einer radialen Dickenzunahme des Myokards. Darüber hinaus erfolgt in der Systole eine Verwindung des gesamten linken Ventrikels um seine Längsachse. In der Diastole laufen die jeweils entgegengesetzten Vorgänge ab. Dem Kontraktionsmuster des linken Ventrikels liegt eine komplexe Faserarchitektur der Myokardschichten zugrunde. Die Herzmuskelfasern verlaufen in kontinuierlichen Schraubentouren, ausgehend von einer rechtshändigen Helix im Subendokard, zirkulär über die Mittelschicht, zu einer linkshändigen Helix im Subepikard [101]. Aus dem spiraligen Verlauf resultiert in der Systole eine gegenläufige Rotation von Herzbasis und Apex um die Längsachse des linken Ventrikels [103]. 1.2.3 Messverfahren Die Echokardiographie eignet sich als dynamische Bildgebung mit einer hohen zeitlichen und räumlichen Auflösung zur Evaluation der linksventrikulären Myokardfunktion. Traditionell erfolgt die echokardiographische Funktionsdiagnostik des linken Ventrikels mittels visueller Beurteilung der Wandbewegung. Dieser qualitative Ansatz ist jedoch subjektiv und somit stark von der Erfahrung des Untersuchers abhängig [41]. Darüber hinaus können Bewegungen Einleitung 7 innerhalb der Myokardwand sowie regionale Verformungen mit der konventionellen Echokardiographie nur eingeschränkt erfasst werden. Der Gewebedoppler sowie das SpeckleTracking stellen objektive Verfahren dar, welche anhand der Deformationsparameter die globale und die regionale Myokardfunktion quantifizieren. Die Gewebedoppler Echokardiographie erfasst bei einer sehr hohen zeitlichen Auflösung Geschwindigkeitsprofile entlang des Ultraschallstrahls für frei wählbare Punkte in der Myokardschnittebene. Das zugrunde liegende Dopplerprinzip basiert auf der Auswertung von Phasenverschiebungen zwischen konsekutiv ausgesandten Ultraschallimpulsen, zur Ermittlung der Bewegungsrichtung und der Geschwindigkeit. Durch Optimierung der Filtereinstellung auf hohe Amplituden und niedrige Geschwindigkeiten werden niederfrequente Signale aus den Myokardbewegungen hervorgehoben und hochfrequente Blutsignale unterdrückt [46]. Unter Anwendung des Gewebefarbdopplers erfolgt mithilfe der Autokorrelationsmethode eine simultane Aufzeichnung von farbkodierten Geschwindigkeitsinformationen über die gesamte Myokardschnittfläche [69,115]. Auf Basis dieser eindimensionalen Deformationsparameter Geschwindigkeitsprofile ableiten [114,126]. Die lassen sich Strain-Rate ergibt offline sich aus die den Geschwindigkeitsgradienten zweier Messpunkte unter Einbeziehung derer Distanz. Durch Integration der Strain-Rate über die Zeit erhält man den Natural-Strain [16]. Aufgrund der Beschränkung auf die axiale Dimension ist das Gewebedoppler-Verfahren stark vom Schallwinkel abhängig und nur einer begrenzten Anzahl von Myokardsegmenten zugänglich. Des Weiteren sind die aus Dopplerdaten abgeleiteten Deformationsparameter rauschbehaftet [16]. Diese Limitationen sowie die zeitintensive Offline-Analyse machen das dopplerbasierte Strain-Rate-Imaging im klinischen Alltag nur eingeschränkt praktikabel [20]. Die 2D Speckle-Tracking Technologie misst im Gegensatz zum Gewebedoppler nicht entlang des Schallstrahls, sondern analysiert jede Bewegungsrichtung innerhalb der Bildebene simultan für die gesamte Myokardschnittfläche. Dabei erfolgt eine weitgehend winkelunabhängige Erfassung von zweidimensionalen Bewegungsinformationen mittels Grauwert-Analyse von B-Mode Bildern. Das Prinzip des Speckle-Tracking basiert auf der Detektion von charakteristischen Reflexmustern im Myokard und deren automatischen Verfolgung über den Herzzyklus. Das Graustufenbild des Myokards enthält viele kleine Marker, sogenannte Speckles, die durch Interferenzen von zufällig auftretenden Streuechos entstehen [60]. Diese Speckles bewegen sich gemeinsam mit dem Gewebe und lassen sich über den Herzzyklus verfolgen [95]. Beim Speckle-Tracking wird mittels Autokorrelation die Positionsänderung der Speckles in zeitlich aufeinanderfolgenden Bildern bestimmt [137]. Die hierbei erzeugten Displacementvektoren definieren die Richtung sowie das Ausmaß der Einleitung 8 regionalen Myokardbewegung. Der Strain ergibt sich aus der räumlichen Kombination mehrerer Speckles miteinander. Während beim Gewebedoppler die Berechnung des NaturalStrain über die Geschwindigkeitsgradienten bzw. die Strain-Rate erfolgt, wird beim SpeckleTracking der Lagrangian-Strain direkt aus dem räumlichen Displacement bestimmt. Mithilfe der bekannten Bildrate lassen sich die Geschwindigkeit und die Strain-Rate als zeitliche Ableitung des Displacement bzw. des Strain berechnen. Das automatische Tracking der Speckles über den Herzzyklus durch die Software erlaubt eine zeitsparende und vom Untersucher weitgehend unabhängige Auswertung [19]. Die 2D Speckle-Tracking Echokardiographie stellt eine wertvolle Technik dar, die bereits in zahlreichen Studien sowohl experimentell als auch klinisch validiert wurde [1,12,17,56,59,91,121]. Die Analyse im B-Mode beinhaltet jedoch die Limitationen der zweidimensionalen Bildgebung bei der Erfassung der komplexen Herzmechanik. Das dreidimensionale Kontraktionsmuster des linken Ventrikels hat zur Folge, dass sich Bereiche des Myokards aus der zweidimensionalen Schallebene herausbewegen und dabei SpeckleInformationen verloren gehen. Zudem kann die dritte Komponente der räumlichen Verformung im B-Mode Bild nicht erfasst werden. Die 3D Speckle-Tracking Technologie überwindet diese Limitationen mittels Analyse eines Volumendatensatzes, innerhalb dessen die Speckles unabhängig von ihrer Bewegungsrichtung automatisch im Raum verfolgt werden [85]. Dabei erfolgt, auf der Basis einer apikalen Aufnahme des gesamten linken Ventrikels, die simultane Erfassung aller drei räumlichen Strainkomponenten für jeden Myokardabschnitt. Darüber hinaus ist eine geometrisch exakte Vermessung der Drehbewegung und der Verwindung des linken Ventrikels möglich. Die 3D Speckle-Tracking Technologie ermöglicht es erstmals, die gesamte Komplexität der linksventrikulären Funktion echokardiographisch zu evaluieren. Technisch betrachtet bleiben jedoch die räumliche und die zeitliche Auflösung derzeit Limitationen dieses innovativen Verfahrens [4,139]. Die 3D Speckle-Tracking Echokardiographie wurde kürzlich in Bezug auf den Strain sowie die Rotation des linken Ventrikels gegenüber der Sonomikrometrie validiert [3,104,105]. Zudem haben vorangegangene Studien gezeigt, dass das 3D Speckle-Tracking verglichen mit der 2D Technologie die Analysezeit deutlich herabsetzt und eine exaktere Beurteilung der Strainkomponenten erlaubt [4,66,85,94,98]. 1.3 Herztransplantation Die demographische Alterung wie auch die höheren Überlebensraten bei kardiovaskulären Erkrankungen infolge des medizinischen Fortschritts führen weltweit zu einer Einleitung 9 kontinuierlichen Zunahme der Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz. Patienten im Endstadium der Erkrankung fallen unter das Stadium III-IV der NYHA-Klassifikation mit einer 1-Jahres-Mortalität von circa 50% [32]. Die Transplantation eines Spenderherzens resultiert bei adäquat selektierten Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz in einer erheblichen Verbesserung des Überlebens [70]. Neben dem Zugewinn an Lebenserwartung erhält ebenso die Wiederherstellung von Lebensqualität und Leistungsfähigkeit der herztransplantierten Patienten einen zentralen Stellenwert. 1.3.1 Geschichtlicher Hintergrund Der Ursprung der Transplantationschirurgie lässt sich auf Alexis Carrel zurückführen, der Ende des 19. Jahrhunderts an der Anastomosierung von Gefäßen experimentierte und zusammen mit Charles Guthrie das Werk „The Transplantation of Veins and Organs“ veröffentlichte, in dem auch die erste heterotope Herztransplantation an einem Hund beschrieben ist [83]. Anfang der 60er Jahre leisteten Norman Shumway und Richard Lower in Stanford Pionierarbeit, indem sie mithilfe ihrer biatrialen Anastomosetechnik die erste experimentelle orthotope Herztransplantation durchführten [63]. Die Optimierung der Transplantationstechnik, die Konstruktion der Herz-Lungen-Maschine sowie das Wissen um die Konservierung des Spenderherzens legten die Grundlage für die erste erfolgreiche orthotope Herztransplantation am Menschen, die am 3. Dezember 1967 von Christiaan Barnard in Kapstadt verwirklicht wurde [5]. Das Überleben der herztransplantierten Patienten zeigte sich jedoch zunächst, infolge akuter Abstoßungsreaktionen und opportunistischer Infektionen, stark reduziert [44]. Als weiterer Meilenstein in der Geschichte der Herztransplantation gilt die Entdeckung des Cyclosporin A durch Borel Ende der 70er Jahre [8]. Dieses potente Medikament brachte den Durchbruch in der immunsuppressiven Therapie dank einer deutlichen Steigerung des Langzeitüberlebens [15]. In den folgenden Jahren nahm die Anzahl der Transplantationszentren erheblich zu und die orthotope Herztransplantation etablierte sich zu einer klinisch anerkannten Therapieoption für Patienten mit terminaler Herzinsuffizienz. Mittlerweile werden weltweit ca. 5000 Herztransplantationen pro Jahr durchgeführt und das mediane Überleben der transplantierten Patienten ist bei über zehn Jahren angelangt [111]. Die deutlich verbesserte Prognose der Herztransplantierten schreibt man vor allem den folgenden Fortschritten zu: verfeinerte Selektionskriterien bei der Spender- und Empfängerauswahl, optimierte Konservierung des Transplantats, Weiterentwicklung der immunsuppressiven Therapieschemata sowie verbessertes postoperatives Management inklusive engmaschiger echokardiographischer Kontrolluntersuchungen [44,73]. Einleitung 1.3.2 10 Organisation der Transplantation Aufgrund der Fortschritte der Transplantationsmedizin stellt die orthotope Herztransplantation heutzutage eine erfolgsversprechende Therapie für eine zunehmende Patientenpopulation dar. Die häufigste Ursache für eine Herztransplantation ist die nichtischämische Kardiomyopathie (54%), gefolgt von der koronaren Herzerkrankung (37%). Seltenere Grunderkrankungen sind Klappenfehler (3%), angeborene Herzfehler (3%) sowie Retransplantationen (3%) [112]. Im Rahmen der Evaluation zur Transplantation wird die Überlebenswahrscheinlichkeit ohne Herztransplantation und damit die Dringlichkeit für ein Spenderorgan abgeschätzt. Sofern keine Kontraindikationen vorliegen, wird der Patient unter Angabe der Dringlichkeitsstufe HU (high urgency/hochdringlich), U (urgency/dringlich) oder T (transplantable) - auf die Transplantations-Warteliste aufgenommen. Für die Allokation der Spenderorgane ist in Deutschland und sechs weiteren europäischen Ländern die Organisation Eurotransplant mit Sitz in Leiden (Niederlande) zuständig. Anhand der Kriterien Dringlichkeit, Erfolgsaussicht, Wartezeit und nationale Organaustauschbilanz wird die Reihenfolge der Organempfänger auf der zentralen Warteliste bestimmt. Gemäß dem Prioritätenprinzip werden HU-Patienten aufgrund ihrer akut lebensbedrohlichen Situation vorrangig behandelt. Im Hinblick auf eine adäquate Funktionsaufnahme des Spenderherzens sowie einen langfristigen Transplantationserfolg wird die prospektive Gesamtischämiezeit anhand der Konservierungs- bzw. Transportdauer in der Organ-Allokation berücksichtigt. Für ein optimales Matching und verbesserte Erfolgsaussichten werden zusätzlich die Größe sowie das Alter des Spenders in den Allokationsalgorithmus der zentralen Datenbank einbezogen. 1.3.3 Postoperative Nachsorge Nach erfolgreicher Durchführung der orthotopen Herztransplantation ist eine enge Betreuung der Patienten im Rahmen regelmäßiger Routineuntersuchungen unerlässlich. In der klinischen Verlaufskontrolle ist das Augenmerk auf eine frühzeitige Detektion von Komplikationen gerichtet, um durch rechtzeitiges Eingreifen eine Verschlechterung der Transplantatfunktion verhindern bzw. eindämmen zu können. Neben Infektionen stellen akute Abstoßungsreaktionen in der frühen postoperativen Phase die häufigste Komplikation wie auch Todesursache dar. Aufgrund der Fortschritte in der immunsuppressiven Therapie ist die akute Abstoßung über die letzten Jahre seltener geworden; allerdings durchlaufen weiterhin circa 30% der Herztransplantierten mindestens eine Abstoßungsepisode innerhalb der ersten zwölf Monate [112]. Die Abstoßungsreaktion kann sowohl zellulär, durch lymphozytäre Infiltrate, als auch humoral, über Antikörper vermittelt, ausgelöst werden [38]. Aus der Einleitung 11 Immunantwort des Empfängers auf die Spenderantigene resultieren pathologische Umbauvorgänge im Transplantat mit Myokardzellnekrose und Funktionsverlust bis hin zum konsekutiven Transplantatversagen und Tod des Empfängers. Die Überlebensrate von Herztransplantierten liegt heutzutage nach einem Jahr bei 85%, nach drei Jahren bei 80% und nach zehn Jahren bei circa 50% [112]. Neben der Ausbildung von Tumoren wird die Langzeitprognose von herztransplantierten Patienten hauptsächlich durch die Entwicklung einer TVP limitiert [55]. Diese konzentrische und diffuse Intimaproliferation wird im ersten Jahr nach Transplantation bei circa 10% der Herztransplantierten diagnostiziert, zehn Jahre nach Transplantation sind über 50% davon betroffen [112,125]. Zusätzlich zum Einfluss der konventionellen kardiovaskulären Risikofaktoren wird die Entwicklung der TVP durch immunologische Faktoren, darunter rezidivierende Abstoßungsreaktionen in der frühen postoperativen Phase, begünstigt [55,72,128]. Angesichts der für einen Therapieerfolg notwendigen Frühdiagnose, sowohl der akuten Abstoßung als auch der TVP, ist die regelmäßige Überwachung der Transplantatfunktion auch bei klinisch asymptomatischen Patienten von einer hohen prognostischen Bedeutung. Hierbei nimmt die Echokardiographie als nichtinvasives Verfahren zur engmaschigen Evaluation der kardialen Funktion einen zentralen Stellenwert ein. Einleitung 12 1.4 Studienziele In der klinischen Verlaufskontrolle von Patienten nach Herztransplantation hat die echokardiographische Überwachung der Transplantatfunktion eine wichtige therapeutische und prognostische Bedeutung. Die konventionelle Echokardiographie zeigt allerdings eine niedrige Sensitivität in der frühzeitigen Detektion einer akuten Abstoßung oder TVP [67,68,109]. Die echokardiographische Untersuchung der regionalen Myokarddeformation stellt eine vielversprechende Technik zur subklinischen Diagnose von Komplikationen bei herztransplantierten Patienten dar. Vorangegangene Studien liefern Hinweise dafür, dass sogar bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation in der Abwesenheit von Transplantatabstoßungen und bei einer normalen EF der longitudinale Strain beeinträchtigt ist [24,25,49,89,99,116,124]. Indessen ist sowohl über die wahre räumliche Deformation und Rotation des linken Ventrikels als auch über das regionale Kontraktionsverhalten von Herztransplantierten zum jetzigen Zeitpunkt wenig bekannt. Die Evaluation der Myokarddeformation bei komplikationsfreien Patienten nach Herztransplantation stellt eine grundlegende Voraussetzung dar, um Veränderungen der LV Funktion des transplantierten Herzens im klinischen Kontext besser zu verstehen. Die 3D Speckle-Tracking Technologie erlaubt mittels räumlicher Analyse der Verformung des linken Ventrikels einen neuen Zugang zur umfassenden Quantifizierung der Myokarddeformation des transplantierten Herzens. Ziel dieser Arbeit ist eine systematische Erfassung der globalen und regionalen Myokardfunktion des linken Ventrikels bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation unter Verwendung der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie. Zudem sollen an gesunden Probanden erhobene Normwerte dem Strain und der Rotation des transplantierten Herzens gegenübergestellt werden. Darüber hinaus soll der Einfluss multipler klinischer Charakteristika – wie Ischämiezeit, Alter des Spenderherzens und Zeit nach Transplantation – auf die Myokarddeformation des transplantierten Herzens evaluiert werden. Probanden und Methodik 13 2 Probanden und Methodik ___________________________________________________________________________ 2.1 Studienpopulation Die Studienpopulation wurde aus zwei Kollektiven aufgebaut. Dabei wurden 51 Patienten nach orthotoper Herztransplantation einer altersgleichen Kontrollgruppe von 26 gesunden Probanden gegenübergestellt. 2.1.1 Das Herztransplantierte Patientenkollektiv umfasste Herztransplantierte, die routinemäßig in der Herztransplantations-Ambulanz des Universitäts-Herzzentrum Freiburg Bad Krozingen betreut wurden. Im Zeitraum von Mai 2008 bis Mai 2012 wurden 104 verschiedene herztransplantierte Patienten im Rahmen ambulanter Verlaufskontrollen unter Verwendung des Ultraschallgeräts Artida der Firma Toshiba (Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan) echokardiographisch untersucht. Hierbei ergaben sich longitudinale Untersuchungszeitpunkte mit Abdeckung eines weiten Zeitraums nach der Herztransplantation. Im Rahmen der echokardiographischen Routinediagnostik wurden bei 72 Patienten Echtzeit-3DAufnahmen akquiriert. Die Selektion der Herztransplantierten für die vorliegende Studie erfolgte mittels Screening ihrer digital gespeicherten 3D Datensätze auf einer externen Workstation. Dabei wurden ausschließlich Datensätze mit vollständig erfasstem linken Ventrikel sowie einer ausreichenden Bildqualität und Bildrate für das Speckle-Tracking in die Studie eingeschlossen. Zudem wurde im parallel aufgezeichneten EKG ein Sinusrhythmus vorausgesetzt. Unter den insgesamt 51 eingeschlossenen Patienten waren 13 Frauen und 38 Männer im Alter zwischen 17 und 78 Jahren. Die relevanten Daten zur klinischen Charakteristik der Herztransplantierten wurden Untersuchungszeitpunkt aus den Arztbriefen selektiert. Des Weiteren und wurden den Befunden zum Informationen zur Herztransplantation und den Spendereigenschaften dem Transplantationsregister des Universitäts-Herzzentrums Freiburg Bad Krozingen entnommen. 2.1.2 Gesunde Probanden Als Kontrollgruppe dienten 26 gesunde Probanden, darunter 13 Frauen und 13 Männer, im Alter zwischen 21 und 70 Jahren. Diese wiesen keine Herzerkrankung in der Vorgeschichte auf und waren zum Untersuchungszeitpunkt klinisch gesund. Alle Kontrollprobanden Probanden und Methodik 14 erhielten die identische echokardiographische Untersuchung wie die herztransplantierten Patienten. 2.2 Echokardiographie Die echokardiographische Datenakquisition erfolgte von transthorakal in Linksseitenlage unter Verwendung des Ultraschallgeräts Artida der Firma Toshiba (Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan). Gemäß der echokardiographischen Routinediagnostik wurden zunächst konventionelle M- und B-Mode Bilder mit einer 2-5 MHz Ultraschallsonde (PST-30BT; Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan) in einem standardisierten Untersuchungsablauf generiert. Dieser umfasste die apikale, die parasternale und die subkostale Schallkopfposition einschließlich Blutfluss- und Gewebedoppleraufnahmen. 2.2.1 3D Echokardiographie Die 3D echokardiographische Datenerfassung erfolgte unter Verwendung eines 1-4 MHz „Matrix-Phased-Array-Transducer“ (PST-25SX; Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan), welcher durch elektronische Steuerung der Schallwellen in horizontaler und vertikaler Richtung ein pyramidenförmiges Volumen abtastet. Zur Darstellung des kompletten linken Ventrikels wurden „Fullvolume“-Datensätze in apikaler Schallkopfposition akquiriert. Das dabei erfasste pyramidale Weitwinkelvolumen (90° x 90°) setzt sich aus vier benachbarten keilförmigen Teilsegmenten (90° x 22,5°) zusammen, die jeweils während eines Herzzyklus aufgenommen wurden (Abb. 2.1). Anhand eines parallel aufgezeichneten EKGs wurde das Komplettvolumen R-Zacken getriggert über vier aufeinanderfolgende Herzzyklen aufgebaut. Die Aufnahme erfolgte in endexspiratorischer Atemruhelage und bei einem stabilen RR-Intervall, um Translationsartefakte zwischen den benachbarten Teilsegmenten zu minimieren. Probanden und Methodik 15 Abb. 2.1 2D Darstellung eines 3D „Fullvolume“-Datensatzes; linke Bildhälfte apikaler Vierkammerblick (90°); rechte Bildhälfte apikaler Zweikammerblick mit den vier Teilsegmenten (je 22,5°) Die 3D Speckle-Tracking Technologie ist auf eine hochauflösende Bildqualität sowie eine ausreichend hohe Bildrate angewiesen. Die Weitwinkelaufnahme über vier Herzzyklen erlaubt die Erfassung des gesamten linken Ventrikels in einem Volumendatensatz bei einer guten zeitlichen und räumlichen Auflösung. Zur exakten Definition des Endokards und des Epikards wurden die Einstellungsparameter optimiert. In Abhängigkeit von der Bildrate und der Herzfrequenz wurden pro Herzzyklus unterschiedlich viele Bilder aufgenommen. Die Rohdaten wurden als digitale Loop-Sequenzen gespeichert und für die anschließende OfflineAnalyse auf eine externe Workstation übertragen. 2.3 Speckle-Tracking Die Selektion und die Bearbeitung der digitalisierten 3D Datensätze erfolgte offline an einer externen Workstation (Ultra Extend, Advanced Cardiology Package; Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan). Unter Verwendung einer speziellen von Toshiba zur Verfügung gestellten Software wurde eine 3D Speckle-Tracking Analyse durchgeführt (3D Wall Motion Tracking; Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan). Die semiautomatische Technologie beruht auf dem Block-Matching-Verfahren, welches unter Berücksichtigung spezieller Korrelationskriterien die Deformationsparameter ermittelt. Probanden und Methodik 2.3.1 16 Analysesoftware Das 3D Wall Motion Tracking stützt sich auf einen Volumendatensatz, der den gesamten linken Ventrikel mit allen Wandabschnitten einschließt. Zur Identifikation des Endokards und des Epikards werden innerhalb des 3D Datensatzes folgende fünf 2D Schnittflächen generiert: ein apikaler Vierkammerblick, ein senkrecht dazu stehender Zweikammerblick sowie drei Kurzachsenschnitte auf apikaler, mittventrikulärer und basaler Ebene. Anhand des parallel aufgezeichneten EKGs wird von der Software die Enddiastole mit dem entsprechenden Bildkorrelat identifiziert. Im enddiastolischen Bild erfolgt die semiautomatische Definition des Untersuchungsbereichs. Hierfür wird das Endokard im Vierkammerblick und im Zweikammerblick manuell am Mitralring und am Apex markiert (ACT Mode). Die definierten Punkte initiieren die automatische Konturfindung des Endokards und verbinden sich entlang der Endokardgrenze zu einer Linie. Die Software orientiert sich dabei an Informationen über die Bildhelligkeit. Die Epikardgrenze wird durch eine zweite Linie erfasst, die parallel zur Endokardkontur verläuft (Fix Thickness). Anhand der anatomischen Landmarken werden die Endokardoberfläche und die Epikardoberfläche des gesamten linken Ventrikels räumlich rekonstruiert. Die automatische Konturierung des Ventrikels kann in allen Schnittebenen kontrolliert und bei Bedarf manuell korrigiert werden. Nach Initiierung des Tracking-Algorithmus wird die Myokardbewegung dreidimensional über den Verlauf des Herzzyklus verfolgt. Dabei werden in jedem Bild über den Herzzyklus die Ventrikelkonturen detektiert und die Verformung des Myokards simultan analysiert. Das Bildkorrelat mit der kleinsten Ausdehnung des linksventrikulären Cavums wird als Endsystole identifiziert. Die automatische Konturierung des linken Ventrikels über den Herzzyklus muss sich mit dem visuellen Eindruck der Wandbewegung decken. Um ein optimales Tracking zu erreichen, kann der Untersuchungsbereich manuell dem Myokard angepasst werden. Das Prinzip des Speckle-Tracking basiert auf der Detektion von spezifischen Reflexmustern im Myokard und deren automatischen Verfolgung über den Herzzyklus. Das Verfahren stützt sich auf hyperechogene, 20-40 Pixel große Bildpunkte, sogenannte Speckles, die statistisch gleichmäßig über das gesamte Myokard verteilt sind [60]. Die Speckles stellen natürliche akustische Marker dar, welche durch konstruktive und destruktive Interferenzen von zufällig auftretenden Streuechos entstehen [7,103]. Die zugrunde liegende Rückstreuung wird von Myokardstrukturen erzeugt, die kleiner als die Wellenlänge des Ultraschalls sind [80,132]. Jeder Myokardbereich weist ein individuelles Specklemuster im Graustufenbild auf, welches auf der charakteristischen Streuung des Ultraschalls in dieser Region basiert. Die Specklemuster haben die Eigenschaft sich mit dem Gewebe mitzubewegen und lassen sich Probanden und Methodik 17 während des gesamten Herzzyklus verfolgen. Dabei ändert sich das Specklemuster gemäß der Verformung des Myokards [71,74]. Die Positionsänderung der Speckles in der Bildabfolge spiegelt die lokale Bewegung des Myokards wieder [95]. Mithilfe des Block-MatchingVerfahrens wird jedes Speckle in zeitlich aufeinanderfolgenden Bildern identifiziert und seine Positionsänderung über den Herzzyklus ermittelt [137]. Abb. 2.2 Prinzip des Block-Matching-Verfahrens [47] In der Abbildung 2.2 wird die automatische Detektion und Verfolgung der Specklemuster von einem zum nächsten Bild veranschaulicht. Im ersten Bild wird ein Specklemuster innerhalb eines bestimmten Untersuchungsbereichs (Region of interest) identifiziert. Im zeitlich folgenden Bild erfolgt anhand spezieller Korrelationskriterien die Abtastung des umliegenden Gewebes (Search region), um das entsprechende Specklemuster bzw. ein möglichst ähnliches Umgebungsmuster zu finden. Die Region mit der höchsten Korrelation (Best matching region) bestimmt die Positionsänderung innerhalb der Bildfolge in Relation zur Ausgangssituation [47]. Auf Basis dieser Information wird ein Displacement-Vektor erzeugt, welcher die lokale Myokardbewegung repräsentiert. Der Strain ergibt sich aus der räumlichen Kombination mehrerer Speckles miteinander und spiegelt die Myokardverformung wieder. Im 3D Datensatz erfolgt die Abtastung des Myokards anhand eines Würfels mit einer Größe von circa 1 cm3 [28]. Mithilfe dieser dreidimensionalen Technik werden die Speckles automatisch in alle Richtungen verfolgt und jede Bewegungskomponente im Raum erfasst. Der BlockMatching-Algorithmus wird simultan für das gesamte Myokard innerhalb des Volumendatensatzes angewandt, wodurch mehr als 3000 Displacementvektoren pro Volume generiert werden [75]. Auf diese Weise wird der komplette linke Ventrikel über den Herzzyklus analysiert und die dreidimensionale Verformung des Myokards quantifiziert. Parallel unterteilt die Software das linksventrikuläre Myokard automatisch in 16 Segmente gemäß dem Standard der American Heart Association [11]. Die Grundlage der Segmentierung bildet die Längsachse des linken Ventrikels, welche in gleich große Drittel geteilt wird. Senkrecht zur Längsachse werden drei kreisrunde Scheiben generiert, die den basalen, den mittventrikulären und den apikalen Bereich definieren. Basal und mittventrikulär erfolgt eine Probanden und Methodik 18 Unterteilung der Zirkumferenz in jeweils sechs Kreisausschnitte (à 60°), apikal in vier (à 90°). Hieraus ergeben sich folgende 16 Segmente: basal anterior, basal anterior-septal, basal septal, basal inferior, basal posterior, basal lateral, mid anterior, mid anterior-septal, mid septal, mid inferior, mid posterior, mid lateral, apikal anterior, apikal septal, apikal inferior, apikal lateral. Für jedes Myokardsegment werden der longitudinale Strain, der circumferentiale Strain, der radiale Strain, der area Strain, die Rotation sowie der Twist über den Verlauf des Herzzyklus berechnet und graphisch als Funktion der Zeit wiedergegeben. Die Kurven werden farbkodiert dargestellt und erlauben die segmentale Betrachtung der Parameter. Der globale Parameterwert wird von der Software als Durchschnitt aller 16 Segmente des linken Ventrikels ermittelt. Des Weiteren werden die linksventrikulären Volumina über den Herzzyklus, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion sowie die linksventrikuläre Myokardmasse automatisch bestimmt. 2.3.2 Auswertungsablauf Die digitalisierten 3D Datensätze wurden auf der externen Workstation mit der zugehörigen Analysesoftware geöffnet (3D Wall Motion Tracking, Ultra Extend, Advanced Cardiology Package; Toshiba Medical Corporation, Tochigi, Japan). Zu Beginn wurde in einer multiplanen Darstellung visuell überprüft, ob alle Wandabschnitte des linken Ventrikels in das pyramidale Volumen eingeschlossen wurden. In der vorliegenden Studie wurden ausschließlich 3D Datensätze mit vollständig erfasstem linken Ventrikel sowie einer ausreichenden Bildqualität und Bildrate für das Speckle-Tracking bearbeitet. Zunächst wurde aus der Bildschleife des Datensatzes ein kompletter Herzzyklus für die Analyse selektiert. Der linke Ventrikel wurde in einer interaktiven Maske mit fünf 2D Schnittflächen dargestellt: zwei orthogonal zueinander stehende Längsachsenschnitte (A, B) und drei senkrecht dazu stehende Kurzachsenschnitte (C3, C5, C7). Zur orientierenden Hilfestellung bei der Einrichtung des Datensatzes wurde die Position der fünf Ebenen im pyramidalen Ultraschallsektor angezeigt (Abb. 2.3). Probanden und Methodik 19 Abb. 2.3 Maske 3D Wall Motion Tracking Durch Optimierung der Achseneinstellung erfolgte die korrekte Ausrichtung des pyramidalen Datensatzes. Hierbei wurden ideale Schnittflächen zum Setzen der anatomischen Landmarken identifiziert. In Ebene A wurde ein apikaler Vierkammerblick und in Ebene B ein Zweikammerblick eingestellt. Dabei wurde der linke Ventrikel, durch Rotation um die jeweilige Achse, anatomisch korrekt mit maximaler Längsachsendimension ohne Aortenanschnitt dargestellt. Die Längsachse wurde jeweils durch den Apex und die Mitte des Mitralklappenrings gelegt. Senkrecht dazu wurden die drei Kurzachsenschnitte im apikalen (C3), mittventrikulären (C5) und basalen Bereich (C7) positioniert (Abb. 2.4). In den CEbenen wurde überprüft, ob die Längsachse durch die Mitte des linken Ventrikels verläuft. Die Längsachse wurde der Einteilung in das 16-Segment-Modell des linken Ventrikels zugrunde gelegt. Das Festlegen der Kurzachsenschnitte hatte hingegen keinen Einfluss auf die Segmentierung, sondern diente der visuellen Beurteilung. Probanden und Methodik 20 Abb. 2.4 Ausrichten des Datensatzes Die Enddiastole wurde von der Software anhand der R-Zacke im parallel aufgezeichneten EKG identifiziert und das entsprechende Bildkorrelat als Startbild definiert. In diesem enddiastolischen Bild erfolgte die manuelle Definition der Endokardgrenze durch das Setzen von sechs anatomischen Landmarken. Hierbei wurde zunächst im Vierkammerblick (A) das Endokard mit zwei Punkten am Mitralklappenring sowie einem Punkt am Apex markiert und von der Software zu einer Linie verbunden. Anschließend wurden im Zweikammerblick (B) ebenso drei Punkte an den entsprechenden Stellen gesetzt (Abb. 2.5). Abb. 2.5 Setzen der anatomischen Landmarken Probanden und Methodik 21 Daraufhin erfolgte die dreidimensionale Konturfindung des Endokards (gelb) sowie des parallel verlaufenden Epikards (grün) durch die Software (Abb. 2.6). Die ermittelten Ventrikelkonturen wurden in den fünf Schnittebenen betrachtet. Der definierte Untersuchungsbereich musste das linksventrikuläre Myokard vollständig beinhalten. Fehler oder Ungenauigkeiten in der automatischen Konturierung konnten in allen Schnittebenen manuell korrigiert werden. Hierfür konnte die ermittelte Endokardkontur mithilfe des Mauszeigers an die eigentliche Endokardgrenze angepasst werden. Bei der Definition des Endokards wurden die Papillarmuskeln in das linksventrikuläre Cavum eingeschlossen. Die Epikardkontur ließ sich mit einem Regler der Wanddicke, unter Ausschluss des Perikards, angleichen. Abb. 2.6 Abschluss der Konturierung mit Darstellung des Untersuchungsbereichs in der Enddiastole Nach optimaler Definition des Untersuchungsbereichs in der Enddiastole erfolgte die Initiierung des Tracking-Algorithmus. Hierbei wurden die Ventrikelkonturen in jedem Bild über den Herzzyklus automatisch detektiert und der Untersuchungsbereich simultan analysiert. Anschließend wurde durch Abspielen der Filmaufnahme visuell überprüft, ob sich der Untersuchungsbereich mit dem darunterliegenden Myokard mitbewegt und alle Wandabschnitte über den Herzzyklus erfasst wurden. Bei Abweichung vom Myokard wurde der Untersuchungsbereich im enddiastolischen Startbild neu definiert und das Tracking wiederholt initiiert. Das Resultat der 3D Speckle-Tracking Analyse wurde im endsystolischen Bildkorrelat dargestellt (Abb. 2.7). Zudem wurden die ermittelten Werte für das linksventrikuläre enddiastolische und endsystolische Volumen, die linksventrikuläre Ejektionsfraktion und die linksventrikuläre Myokardmasse angezeigt. Probanden und Methodik 22 Abb. 2.7 Abschluss der 3D Speckle-Tracking Analyse mit Darstellung des Resultats in der Endsystole Außerdem erfolgte die automatische Segmentierung des linken Ventrikels und die Berechnung der verschiedenen Deformationsparameter. Unter Auswahl eines Parameters konnten die farbkodierten Ergebnisse der segmentalen Analyse als Kurven über den zeitlichen Verlauf des Herzzyklus betrachtet werden (Abb. 2.8). Abb. 2.8 16-Segment-Modell; farbkodierte Polarmap und exemplarischer Kurvenverlauf des segmentalen longitudinalen Strain über den Herzzyklus bei einem gesunden Probanden Der analysierte Datensatz wurde in der Bilddatenbank der externen Workstation gespeichert. Für die weitere Verarbeitung wurden die Ergebniswerte der 3D Speckle-Tracking Analyse in eine Excel-Datei exportiert. Hierbei wurde eine Ergebnistabelle generiert, in welcher für alle Parameter die globalen und die segmentalen Werte in jedem Frame entlang des Herzzyklus aufgeführt waren. Die Bearbeitungsdauer betrug pro Datensatz circa 10-15 Minuten. Probanden und Methodik 2.3.3 23 Untersuchte Parameter In der vorliegenden Studie wurde die systolische Funktion des linken Ventrikels evaluiert. Zur Beurteilung der globalen Funktion wurden 3D echokardiographisch das linksventrikuläre Volumen in der Enddiastole und in der Endsystole sowie die linksventrikuläre Ejektionsfraktion erfasst. Die Enddiastole wurde von der Software anhand der R-Zacke im EKG detektiert und im entsprechenden Bildkorrelat das enddiastolische Volumen des linken Ventrikels bestimmt. Über den Verlauf des Herzzyklus wurde von der Software das Bildkorrelat mit der kleinsten Ausdehnung des linksventrikulären Cavums als Endsystole identifiziert und das endsystolische Volumen des linken Ventrikels ermittelt. Unter Verwendung des enddiastolischen und des endsystolischen Volumens wurde die linksventrikuläre Ejektionsfraktion berechnet. Darüber hinaus erfolgte mittels 3D Speckle-Tracking eine globale und regionale Analyse der linksventrikulären Myokardfunktion. Zur Beurteilung der Deformation des linken Ventrikels wurden folgende Parameter systematisch erfasst: longitudinaler Strain, circumferentialer Strain, radialer Strain und area Strain. Des Weiteren wurde die Drehbewegung des linken Ventrikels anhand der Parameter Rotation und Twist evaluiert. Die Deformationsparameter wurden sowohl global als auch regional - im basalen, mittleren und apikalen Ventrikelabschnitt - erhoben. Der globale Parameterwert wurde von der Software als Mittelwert aller 16 Segmente des linken Ventrikels berechnet. In der regionalen Funktionsanalyse wurden jeweils die Ergebniswerte der sechs basalen, der sechs mittleren und der vier apikalen Segmente gemittelt. Der longitudinale Strain, der circumferentiale Strain sowie der radiale Strain quantifizieren das Ausmaß der Längenänderung des Myokards entlang der drei orthogonalen Achsen des linken Ventrikels. Diese konventionellen Strainparameter geben die eindimensionale Längenänderung in Richtung der jeweiligen Koordinate relativ zur entspannten Ausgangslänge in der Enddiastole wieder. Definitionsgemäß repräsentiert ein positiver Strain eine Verlängerung des Myokards, während ein negativer Strain eine Verkürzung des Myokards beschreibt. Der Strain zeigt über den Herzzyklus einen charakteristischen eingipfligen Kurvenverlauf (Abb. 2.9). Probanden und Methodik 24 Abb. 2.9 exemplarischer Kurvenverlauf des globalen longitudinalen Strain (untere Kurve) über den Herzzyklus (obere Kurve) Als Zeitpunkt t = 0 msec ist, gemäß der R-Zacke im EKG, die Enddiastole definiert, welche den entspannten Ausgangszustand des linken Ventrikels markiert. Auf Basis der mechanischen Kontraktion durchläuft der Herzmuskel während der Systole eine maximale Deformation und gelangt in der Diastole wieder zum Ursprungszustand zurück. Dementsprechend erreicht die Strainkurve, von der Nulllinie in der Enddiastole ausgehend, zum Zeitpunkt der Endsystole einen Extremwert und kehrt in der Diastole wieder zur Nulllinie zurück. Zur Beurteilung der systolischen Funktion des linken Ventrikels wurde in der vorliegenden Studie der endsystolische Strainwert für die Auswertung herangezogen. Longitudinaler Strain Der longitudinale Strain erfasst die endokardiale Deformation in der langen Achse des linken Ventrikels tangential zur Endokardkontur (Abb. 2.10). Die longitudinale Verkürzung des Myokards in der Systole wird durch einen negativen longitudinalen Strain repräsentiert. Der durchschnittliche globale longitudinale endsystolische Strain beim Herzgesunden wird in der Literatur mit -16% bis -22% angegeben [138]. Circumferentialer Strain Der circumferentiale Strain beschreibt die endokardiale Deformation entlang des Kreisbogens um die Längsachse des linken Ventrikels (Abb. 2.10). Die zirkuläre Verkürzung des Myokards während der Systole wird durch einen negativen circumferentialen Strain dargestellt. In der Literatur wird für den globalen circumferentialen endsystolischen Strain bei herzgesunden Probanden ein durchschnittlicher Normwert von -21% bis -28% beschrieben [138]. Radialer Strain Der radiale Strain erfasst die Deformation senkrecht zum Endokard entlang des Radius in das Zentrum des linken Ventrikels (Abb. 2.10). In die Berechnung des radialen Strain gehen sowohl die endokardiale als auch die epikardiale Deformation ein. Die radiale Probanden und Methodik 25 Dickenzunahme der Myokardwand in der Systole wird durch einen positiven radialen Strain wiedergegeben. Der durchschnittliche globale radiale endsystolische Strain beim Herzgesunden variiert in vorangegangenen Studien zwischen 35% und 59% [138]. Abb. 2.10 exemplarische Darstellung des longitudinalen Strain, des circumferentialen Strain und des radialen Strain entlang der drei orthogonalen Achsen des linken Ventrikels [88] Area Strain Der area Strain stellt einen innovativen Parameter dar, welcher auf Basis der 3D SpeckleTracking Technologie generiert wurde. Dieser Deformationsparameter quantifiziert die Größenänderung der Endokardfläche über den Verlauf des Herzzyklus, indem er die prozentuale Flächenänderung relativ zur enddiastolischen Ausgangsfläche des Endokards angibt. Die Endokardfläche lässt sich als das Produkt aus der longitudinalen und der circumferentialen Komponente betrachten. Der area Strain erfasst die zweidimensionale Flächenänderung mittels Kombination des longitudinalen und des circumferentialen Strain. Aufgrund der longitudinalen und der zirkulären Verkürzung des Myokards verkleinert sich die Endokardfläche während der Systole (Abb. 2.11). Die systolische Reduktion der linksventrikulären Endokardfläche wird durch einen negativen area Strain repräsentiert. In einer vorangegangenen Arbeit wurde unter herzgesunden Probanden ein mittlerer globaler endsystolischer area Strain von -43% erhoben [52]. Bislang erfolgte die Validierung des vom 3D Speckle-Tracking abgeleiteten area Strain experimentell gegenüber der Sonomikrometrie [104]. In der Literatur ist eine gute Reproduzierbarkeit Deformationsparameters beschrieben [52,61,94,120,133]. dieses innovativen Probanden und Methodik 26 Abb. 2.11 exemplarische Darstellung des area Strain anhand eines Myokardsegments des linken Ventrikels mit grau markierter Endokardfläche in der Enddiastole und Endsystole [52] Rotation und Twist Die Parameter Rotation und Twist quantifizieren die Drehbewegung des linken Ventrikels um seine Längsachse. Die Rotation gibt, gemessen in der kurzen Achse, den endokardialen Drehwinkel um das Zentrum der Kreisfläche in der Einheit Grad an [75]. Definitionsgemäß wird, von apikal betrachtet, eine Rotation im Uhrzeigersinn mit einem negativen Vorzeichen dargestellt, während eine Rotation gegen den Uhrzeigersinn ein positives Vorzeichen erhält. Die Herzspitze weist in der isovolumetrischen Anspannungsphase eine Rotation im Uhrzeigersinn auf, welche in der Auswurfphase in eine Rotation gegen den Uhrzeigersinn umkehrt. Die Herzbasis hingegen zeigt initial eine gegen den Uhrzeigersinn gerichtete Rotation, im übrigen Verlauf der Systole eine Rotation im Uhrzeigersinn [103]. In vorangegangenen Studien wurde die Rotation auf Basis der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie experimentell validiert [2,142]. Der basoapikale Twist quantifiziert die Verwindung des linken Ventrikels, die aus der gegenläufigen Rotation der Herzbasis und der Herzspitze während der Systole resultiert. Dieser Parameter gibt die absolute Differenz des Drehwinkels zwischen der apikalen und der basalen Rotation in Grad an [75]. 2.4 Statistische Auswertung Zur systematischen Aufbereitung der erhobenen Daten wurde mit der Software Microsoft Access (Access 2010 für Windows) gearbeitet. Zunächst wurden die infolge der 3D SpeckleTracking Analyse generierten Excel-Tabellen importiert. Anschließend erfolgte die Erstellung von gezielten Abfragen zur Filterung der Daten. Unter Anwendung der definierten Abfragen wurden die Daten analysiert und für jeden der untersuchten Parameter eine Tabelle mit den Probanden und Methodik 27 globalen, den basalen, den mittventrikulären und den apikalen Ergebniswerten generiert. Zur weiteren statistischen Evaluation wurden die in Access erzeugten Ergebnistabellen als ExcelDatei exportiert. Die aufbereiteten Daten aus den Speckle-Tracking Auswertungen wurden in der Folge mit Hilfe der Statistikprogramme GraphPad Prism version 5.0 (GraphPad Software, La Jolla California, United States) sowie SPSS Statistics version 21 (IBM Corporation, New York, United States) analysiert. Die Ergebnisse wurden als Mittelwert mit der jeweiligen Standardabweichung angegeben. Zum Vergleich zweier Gruppen wurde unter der Annahme einer vorliegenden Normalverteilung ein t-Test für ungepaarte Stichproben durchgeführt. Mithilfe der Kovarianzanalyse (ANCOVA) erfolgte ein multivariat adjustierter Gruppenvergleich der echokardiographischen Parameter zwischen den Herztransplantierten und den Probanden unter Berücksichtigung von Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF. Für die univariate Korrelationsanalyse wurde der parametrische Pearson-Koeffizient berechnet. Für die multivariate Korrelationsanalyse wurden die klinischen Charakteristika der herztransplantierten Patienten als Kontrollvariablen berücksichtigt. Als statistisch signifikant wurden p-Werte < 0,05 angesehen. Ergebnisse 28 3 Ergebnisse ___________________________________________________________________________ 3.1 Charakteristik der Herztransplantierten Die demographischen und klinischen Daten der 51 Patienten nach Herztransplantation sind in Tabelle 3.1 zusammengefasst. Tabelle 3.1 Klinische Charakteristik der Herztransplantierten (n = 51); metrische Daten als Mittelwert mit Standardabweichung; kategoriale Daten als Anzahl der Patienten (Prozentanteil der Gesamtgruppe) Klinische Daten zum Untersuchungszeitpunkt Zeit nach Herztransplantation (Monate) Alter bei Herztransplantation (Jahre) Alter bei Echountersuchung (Jahre) Geschlecht (♀) Größe (cm) Gewicht (kg) Body Mass Index (kg/m 2 ) Systolischer Blutdruck (mmHg) Diastolischer Blutdruck (mmHg) Herzfrequenz (bpm) Schrittmacher Labor pro Brain Natriuretic Peptide (pg/ml) Kreatinin (mg/dl) Kardiovaskuläre Risikofaktoren Arterieller Bluthochdruck Diabetes mellitus Hypercholesterinämie Besonderheiten im Verlauf Z.n. akuter Abstoßung Transplantatvaskulopathie Grunderkrankung Dilatative Kardiomyopathie Ischämische Kardiomyopathie Sonstige 60 ± 57 45,1 ± 16,5 50,2 ± 17,2 13 (26%) 174 ± 10 77 ± 16 26 ± 4 142 ± 18 89 ± 13 83 ± 12 4 (8%) 1984 ± 2087 1,49 ± 0,67 16 (31%) 10 (20%) 17 (33%) 13 (26%) 6 (12%) 28 (55%) 17 (33%) 6 (12%) Ergebnisse 29 Als Ätiologie der terminalen Herzinsuffizienz lag bei 28 Patienten (55%) eine dilatative Kardiomyopathie zugrunde, 17 Patienten (33%) wurden wegen einer ischämischen Kardiomyopathie transplantiert. Die verbleibenden sechs Patienten (12%) verteilten sich auf seltenere Grunderkrankungen als Indikation zur Herztransplantation. Der zeitliche Abstand zwischen der Transplantation und der echokardiographischen Untersuchung lag im Mittel bei fünf Jahren, mit einer Spannbreite von 18 Tagen bis 21 Jahren. Zum Untersuchungszeitpunkt betrug das mittlere Alter der herztransplantierten Patienten 50 Jahre (17 bis 78 Jahre). Im Kollektiv der Herztransplantierten bestand an kardiovaskulären Risikofaktoren bei 16 Patienten (31%) ein arterieller Bluthochdruck, bei zehn Patienten (20%) ein Diabetes mellitus und bei 17 Patienten (33%) eine Hypercholesterinämie. Bei sechs der Herztransplantierten (12%) lag eine koronarangiographisch diagnostizierte TVP vor. Keiner der herztransplantierten Patienten zeigte in der retrospektiven Analyse einen Hinweis für einen stattgehabten Myokardinfarkt des Transplantats. Im zeitlichen Intervall zwischen der Herztransplantation und der echokardiographischen Untersuchung präsentierten 13 der Patienten (26%) mindestens eine akute Abstoßungsreaktion, belegt durch eine Myokardbiopsie; bei fünf Patienten (10%) war eine moderate bis schwere Rejektion gemäß der revidierten ISHLT-Klassifikation diagnostiziert worden (≥ Grad 2R) [113]. Zum Untersuchungszeitpunkt wiesen die herztransplantierten Patienten keinerlei klinische oder laborchemische Zeichen einer akuten Abstoßungsreaktion auf. Tabelle 3.2 Kardiovaskuläre und immunsuppressive Medikation der Herztransplantierten (n = 51); Daten als Anzahl der Patienten (Prozentanteil der Gesamtgruppe) Medikation zum Untersuchungszeitpunkt β-Blocker ACE-Hemmer Calciumkanalblocker Diuretikum Statin Immunsuppression Cyclosporin A Mykophenolatmofetil Everolimus Tacrolimus Prednison 10 18 25 32 38 (20%) (35%) (49%) (63%) (75%) 43 24 24 8 17 (84%) (47%) (47%) (16%) (33%) Ergebnisse 30 Die kardiovaskuläre Medikation sowie die immunsuppressive Therapie der 51 Patienten nach Herztransplantation sind der Tabelle 3.2 zu entnehmen. In der Tabelle 3.3 sind Informationen zu den Spendereigenschaften und den Ischämiezeiten der Herztransplantate aufgeführt. Das Spenderherzalter zum Zeitpunkt der Transplantation lag im Mittel bei 37 Jahren, mit einer Spannbreite von elf bis 61 Jahren. Zum Untersuchungszeitpunkt betrug das mittlere Alter der Spenderherzen 41 Jahre (14 bis 71 Jahre). Wie aus der Tabelle zu entnehmen ist, bestand bei 17 der Herztransplantierten (33%) ein Mismatch im Geschlecht zwischen Empfänger und Spender, während die verbleibenden 34 Patienten (67%) gleichgeschlechtliche Spenderherzen erhielten. Die kalte Ischämiezeit der Herztransplantate lag im Mittel bei 2,5 Stunden. Tabelle 3.3 Spendereigenschaften und Ischämiezeiten der Herztransplantierten (n = 51); metrische Daten als Mittelwerte mit Standardabweichung; kategoriale Daten als Anzahl der Patienten (Prozentanteil der Gesamtgruppe) Daten zur Transplantation Spendereigenschaften Spenderherzalter bei Transplantation (Jahre) Spenderherzalter bei Echountersuchung (Jahre) Spendergeschlecht (♀) Spender-Empfänger-Geschlechts-Mismatch Spendergröße (cm) Spender/Empfänger-Größenverhältnis Ischämiezeit Kaltischämiezeit (min) Warmischämiezeit (min) Gesamtischämiezeit (min) 36,6 ± 13,2 41,2 ± 14,4 24 (47%) 17 (33 %) 174 ± 10 1,0 ± 0,0 150 ± 44 58 ± 19 208 ± 44 3.2 Analyse der LV Funktion Insgesamt wurden die 3D echokardiographischen Datensätze von 51 Patienten nach orthotoper Herztransplantation sowie von 26 gesunden Probanden hinsichtlich der globalen und regionalen Funktion des linken Ventrikels untersucht. Als Voraussetzung für die Analyse der 3D Datensätze galt die vollständige Erfassung des linken Ventrikels mit Darstellung aller Wandabschnitte. Somit konnten jeweils alle 16 Segmente des linken Ventrikels zur Auswertung herangezogen werden. Hieraus ergaben sich bei den herztransplantierten Ergebnisse 31 Patienten insgesamt 816 Segmente, bei den gesunden Probanden 416 Segmente zur Auswertung. Die Ergebniswerte der Herztransplantierten wurden in der Beurteilung der linksventrikulären Funktion den erhobenen Normwerten der gesunden Probanden gegenübergestellt. Hierfür war das Alter der Kontrollprobanden (46 Jahre) sowohl mit dem Empfängeralter (50 Jahre) als auch mit dem Alter der Spenderherzen (41 Jahre) gematcht. In der Tabelle 3.4 sind die demographischen Daten sowie die Ergebnisse der 3D echokardiographischen Berechnung der linksventrikulären Muskelmasse, Volumina und EF der herztransplantierten Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe dargestellt. Tabelle 3.4 Vergleich der demographischen und echokardiographischen Daten von Patienten und Probanden HTx (n=51) Alter bei Echountersuchung (Jahre) Herzalter bei Echountersuchung (Jahre) Geschlecht (♀) Herzgeschlecht (♀) Herzfrequenz (bpm) Echokardiographie LV Masse (g) LV EDV (ml) LV ESV (ml) LV EF (%) 50,2 ± 17,2 41,2 ± 14,4 13 (26%) 24 (47%) 83 ± 12 127,3 ± 27,0 106,2 ± 33,2 52,7 ± 23,8 52,3 ± 7,9 Probanden (n=26) p-Wert 46,2 ± 14,2 46,2 ± 14,2 13 (50%) 13 (50%) 63 ± 9 0,310 0,147 0,032 0,871 <0,001 130,6 ± 21,9 103,1 ± 21,7 43,4 ± 11,8 58,2 ± 5,5 0,588 0,665 0,066 0,001 Verglichen mit den Kontrollprobanden zeigte sich die Herzfrequenz der transplantierten Patienten signifikant erhöht (p < 0,001). Hinsichtlich der linksventrikulären Muskelmasse ergaben sich keine signifikanten Unterschiede zwischen den Herztransplantierten und der Vergleichsgruppe. Das enddiastolische und das endsystolische Volumen des linken Ventrikels der beiden untersuchten Gruppen differierten ebenfalls nicht signifikant. 3.2.1 Ejektionsfraktion Die linksventrikuläre EF betrug bei den transplantierten Patienten 52,3 ± 7,9 % und war gegenüber den gesunden Probanden (58,2 ± 5,5 %) signifikant verringert (p < 0,01). Bei 19 der 51 Herztransplantierten (37%) ließ sich eine auf unter 50% reduzierte EF mit einem durchschnittlichen Wert von 43,7 ± 4,0 % nachweisen. Die verbleibenden 32 herztransplantierten Patienten (63%) zeigten eine normale EF größer 50% mit einem durchschnittlichen Wert von 57,5 ± 4,2 %. In der Abbildung 3.1 sind die Mittelwerte der Ergebnisse 32 Ejektionsfraktion mit Standardabweichung für die folgenden drei Gruppen graphisch dargestellt: das Gesamtkollektiv der Herztransplantierten (n=51), die Subgruppe der Herztransplantierten mit einer EF größer 50% (n=32) und die gesunde Kontrollgruppe (n=26). Ejektionsfraktion 80 ** HTx gesamt (n=51) HTx EF >50% (n=32) Probanden (n=26) ns % 60 40 20 0 Abb. 3.1 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung der linksventrikulären Ejektionsfraktion; **p<0,01 LVEF Aus der Abbildung 3.1 geht hervor, dass die mittlere EF des gesamten Patientenkollektivs gegenüber den Probanden signifikant reduziert war (p < 0,01). Die mittlere EF der dargestellten Patientensubgruppe mit einer EF größer 50% differierte nicht signifikant von dem Wert der Gesundenpopulation. In der nachfolgenden Auswertung der 3D SpeckleTracking Parameter wurde neben dem Gesamtkollektiv der Herztransplantierten zusätzlich die aufgeführte Subgruppe der 32 Herztransplantierten mit normaler EF den gesunden Probanden gegenübergestellt. Anhand dieser EF gematchten Gruppen konnte folglich untersucht werden, ob sich transplantierte Herzen mit einer normalen linksventrikulären systolischen Pumpfunktion in ihrem Kontraktionsverhalten von gesunden Herzen unterscheiden. 3.2.2 Longitudinaler Strain Die Längsverkürzung zwischen Herzbasis und Apex des linken Ventrikels während der Systole wird durch einen negativen longitudinalen Strain repräsentiert. Zur Beurteilung der systolischen Funktion des linken Ventrikels wurde in der vorliegenden Studie der Strainwert zum Zeitpunkt der Endsystole erhoben. In der Abbildung 3.2 sind die Mittelwerte des globalen longitudinalen endsystolischen Strain mit Standardabweichung für das Gesamtkollektiv der Patienten, die Patientensubgruppe mit normaler EF sowie die Gesundenpopulation graphisch aufgetragen. Ergebnisse 33 Globaler longitudinaler endsystolischer Strain 0 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) % -5 -10 -15 -20 *** *** Abb. 3.2 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des globalen longitudinalen endsystolischen Strain; ***p<0,001 Der globale longitudinale Strain der Herztransplantierten betrug -12,4 ± 3,4 % und war im Vergleich zu den Kontrollprobanden (-16,4 ± 1,5 %) signifikant vermindert (p < 0,001). In der Gruppe der Herztransplantierten mit normaler EF ließ sich ebenfalls ein gegenüber den Probanden signifikant reduzierter globaler longitudinaler Strain nachweisen (-13,7 ± 3,3 %; p < 0,001). Neben dem globalen Strain, dem Durchschnittswert aller 16 Segmente des linken Ventrikels, wurden mittels Einteilung der Segmente in drei Ventrikelabschnitte der basale, der mittventrikuläre und der apikale Strain erhoben. Die regionalen Ergebniswerte des longitudinalen endsystolischen Strain sind für die drei untersuchten Gruppen in der Abbildung 3.3 graphisch wiedergegeben. Regionaler longitudinaler endsystolischer Strain 0 basal mittig apikal ++ *** +++ *** +++ -5 % -10 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) -15 -20 -25 -30 Abb. 3.3 Vergleich Mittelwerte des longitudinalen Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden Auf regionaler Ebene zeigte sich der longitudinale Strain sowohl des gesamten Patientenkollektivs als auch der Patienten mit normaler EF gegenüber den Probanden im apikalen und im mittleren Ventrikelabschnitt signifikant vermindert (jeweils p < 0,001). Im Bereich der Herzbasis konnte bei den transplantierten Patienten im Vergleich mit dem Ergebnisse Kontrollkollektiv ein erhöhter longitudinaler 34 Strain nachgewiesen werden. Die Herztransplantierten mit normaler EF zeigten gegenüber den Probanden eine signifikante Steigerung des basalen longitudinalen Strain (p < 0,01). Diese regionale Heterogenität des longitudinalen Strain der Herztransplantierten ging mit der Ausbildung eines von basal nach apikal abnehmenden Gradienten einher. In der Gesundenpopulation waren die apikale und die basale longitudinale Deformation nahezu identisch. In der multivariaten Analyse - adjustiert für das Alter, das Geschlecht, die Herzfrequenz und die EF - zeigten sich signifikante Unterschiede des longitudinalen Strain zwischen den Herztransplantierten und dem Kontrollkollektiv im basalen (p < 0,05), im mittventrikulären (p < 0,001) sowie im apikalen Ventrikelabschnitt (p < 0,05). In der folgenden Tabelle sind die globalen und die regionalen Ergebniswerte des longitudinalen endsystolischen Strain der untersuchten Gruppen in einer Übersicht dargestellt (Tabelle 3.5). Tabelle 3.5 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des longitudinalen endsystolischen Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF Long. Strain HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) global (%) basal (%) -12,4 ± 3,4 -22,0 ± 8,5 -13,7 ± 3,3 -24,9 ± 9,0 -16,4 ± 1,5 -19,2 ± 3,4 <0,001 0,110 <0,001 0,003 0,073 0,010 mittig (%) -3,9 ± 4,4 -4,0 ± 4,8 -12,2 ± 3,9 <0,001 <0,001 <0,001 apikal (%) -10,6 ± 5,6 -11,6 ± 6,1 -18,3 ± 5,0 <0,001 <0,001 0,013 3.2.3 p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) Circumferentialer Strain Der circumferentiale Strain quantifiziert die zirkuläre Verkürzung des Myokards um die Längsachse des linken Ventrikels während der Systole. In der Abbildung 3.4 sind die Mittelwerte des globalen circumferentialen endsystolischen Strain mit Standardabweichung für die drei analysierten Gruppen graphisch wiedergegeben. Ergebnisse 35 Globaler circumferentialer endsystolischer Strain 0 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) % -10 -20 -30 -40 *** * Abb. 3.4 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des globalen circumferentialen endsystolischen Strain; *p<0,05 ***p<0,001 Der globale circumferentiale Strain zeigte sich bei den Herztransplantierten mit -23,4 ± 5,2 % im Vergleich zur Kontrollgruppe (-28,8 ± 4,8 %) signifikant vermindert (p < 0,001). In der Subgruppe der Herztransplantierten mit normaler EF war der globale circumferentiale Strain (-26,3 ± 3,4 %) gegenüber den Probanden ebenfalls signifikant reduziert (p < 0,05). Die folgende Abbildung stellt die Mittelwerte des circumferentialen endsystolischen Strain der drei untersuchten Gruppen auf basaler, mittiger und apikaler Ebene dar (Abb. 3.5). Regionaler circumferentialer endsystolischer Strain 0 -5 basal mittig apikal *** + *** +++ % -10 -15 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) -20 -25 -30 -35 Abb. 3.5 Vergleich Mittelwerte des circumferentialen endsystolischen Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; +p < 0,05 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden In der regionalen Analyse zeigten sich sowohl der mittventrikuläre als auch der apikale circumferentiale Strain der Herztransplantierten im Vergleich zum Kontrollkollektiv signifikant vermindert (jeweils p < 0,001). In der Subgruppe der herztransplantierten Patienten mit normaler EF war ebenfalls ein gegenüber den Probanden signifikant reduzierter circumferentialer Strain im mittventrikulären (p < 0,05) und im apikalen Ventrikelabschnitt Ergebnisse 36 (p < 0,001) nachweisbar. Im Bereich der Herzbasis konnte bezüglich des circumferentialen Strain kein signifikanter Unterschied zwischen den untersuchten Gruppen gefunden werden. Auf regionaler Ebene präsentierte die Gesundenpopulation apikal den höchsten und basal den niedrigsten circumferentialen Strainbetrag. Im Kollektiv der Herztransplantierten resultierte aus der verminderten circumferentialen Deformation des Apex, bei normal ausgeprägter circumferentialer Deformation der Herzbasis, ein der Gesundenpopulation entgegengesetzter Gradient mit von basal nach apikal abnehmendem Strainbetrag. In der Kovarianzanalyse des circumferentialen Strain - adjustiert für das Alter, das Geschlecht, die Herzfrequenz und die EF - zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Herztransplantierten und dem Kontrollkollektiv hinsichtlich des globalen (p < 0,01), des basalen (p < 0,05) und des apikalen circumferentialen Strain (p < 0,001). In der Tabelle 3.6 sind die globalen sowie die regionalen Ergebniswerte des circumferentialen endsystolischen Strain der herztransplantierten Patienten und der gesunden Probanden gegenübergestellt aufgeführt. Tabelle 3.6 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des circumferentialen endsystolischen Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF Circum. Strain HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) global (%) -23,4 ± 5,2 -26,3 ± 3,4 -28,8 ± 4,8 <0,001 0,023 0,003 basal (%) -28,3 ± 5,3 -25,1 ± 4,8 -25,9 ± 6,2 -28,7 ± 5,5 0,675 0,114 0,044 mittig (%) -25,2 ± 6,5 -22,6 ± 5,6 <0,001 0,011 0,065 apikal (%) -22,0 ± 9,3 -25,1 ± 9,1 -33,4 ± 8,0 <0,001 <0,001 <0,001 3.2.4 p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) Radialer Strain Die prozentuale Dickenzunahme der linksventrikulären Myokardwand während der Systole wird durch den radialen Strain repräsentiert. In der Abbildung 3.6 sind die Mittelwerte des globalen radialen endsystolischen Strain mit Standardabweichung für das Gesamtkollektiv der Herztransplantierten, die Herztransplantierten mit normaler EF und die gesunde Vergleichsgruppe graphisch dargestellt. Ergebnisse 37 Globaler radialer endsystolischer Strain 60 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) ** % 45 30 15 0 Abb. 3.6 Vergleich Mittelwerte mitRadial Standardabweichung des globalen radialen endsystolischen Strain; Strain **p<0,01 Der globale radiale Strain zeigte sich bei den herztransplantierten Patienten mit 33,6 ± 13,3 % im Vergleich zu den Kontrollprobanden (28,7 ± 12,7 %) erhöht, jedoch ohne statistische Signifikanz. In der Gruppe der Herztransplantierten mit normaler EF lag der globale radiale Strain bei 39,0 ± 11,6 % und war gegenüber den gesunden Probanden signifikant gesteigert (p < 0,01). Die regionalen Ergebniswerte des radialen endsystolischen Strain sind in der Abbildung 3.7 für die drei analysierten Gruppen auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene graphisch wiedergegeben. Regionaler radialer endsystolischer Strain 50 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) 40 % 30 20 * ++ ++ basal mittig 10 0 apikal Abb. 3.7 Vergleich Mittelwerte des radialen endsystolischen Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; *p < 0,05 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 HTx EF>50% vs. Probanden In der regionalen Auswertung zeigte sich der radiale Strain der Herztransplantierten verglichen mit den gesunden Probanden im Bereich der Herzbasis signifikant erhöht (p < 0,05). In der Patientensubgruppe mit normaler EF wurden im basalen sowie im mittleren Ventrikelabschnitt signifikante Erhöhungen des radialen Strain gegenüber den Probanden Ergebnisse 38 gefunden (jeweils p < 0,01). Im Bereich des Apex differierte der radiale Strain der untersuchten Gruppen nicht signifikant. Sowohl im Kontrollkollektiv als auch in der Patientengruppe ließ sich ein von apikal nach basal ansteigender Gradient des radialen Strain nachweisen. Die beobachtete Steigerung des basalen Strain der Herztransplantierten bei normal ausgeprägtem apikalen Strain, ging mit einem gegenüber der Normpopulation steiler verlaufenden Gradienten der radialen Deformation einher. In der Kovarianzanalyse - adjustiert für das Alter, das Geschlecht, die Herzfrequenz und die EF - zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Herztransplantierten und dem Kontrollkollektiv hinsichtlich des basalen radialen Strain (p < 0,05). Die folgende Tabelle stellt die globalen und die regionalen Ergebniswerte des radialen endsystolischen Strain der untersuchten Gruppen in einer Übersicht dar (Tabelle 3.7). Tabelle 3.7 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des radialen endsystolischen Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF Radialer Strain HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) global (%) 33,6 ± 13,3 39,0 ± 11,6 28,7 ± 12,7 0,130 0,002 0,070 basal (%) mittig (%) 42,5 ± 18,0 36,7 ± 15,1 48,7 ± 15,0 43,0 ± 13,0 33,5 ± 18,3 32,2 ± 15,1 0,043 0,223 0,001 0,005 0,038 0,079 apikal (%) 15,5 ± 11,4 18,19 ± 12,3 16,4 ± 13,3 0,764 0,593 0,791 3.2.5 Area Strain Die prozentuale Verkleinerung der linksventrikulären Endokardfläche im Verlauf der Systole wird durch einen negativen area Strain repräsentiert. In der Abbildung 3.8 sind die Mittelwerte des globalen endsystolischen area Strain mit Standardabweichung für das Gesamtkollektiv der Herztransplantierten, die Herztransplantierten mit einer EF größer 50% sowie die gesunde Vergleichsgruppe graphisch dargestellt. Ergebnisse 39 Globaler endsystolischer area Strain 0 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) -10 % -20 -30 -40 -50 *** *** Abb. 3.8 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des globalen endsystolischen area Strain; ***p<0,001 Der globale area Strain lag in der Patientenkohorte bei -34,1 ± 6,0 % und war im Vergleich zur Kontrollgruppe (-41,4 ± 4,5 %) signifikant vermindert (p < 0,001). In der Gruppe der Herztransplantierten mit normaler EF zeigte sich der globale area Strain (-37,7 ± 3,2 %) gegenüber den gesunden Probanden ebenfalls signifikant reduziert (p < 0,001). Die folgende Abbildung führt die Mittelwerte des endsystolischen area Strain der drei analysierten Gruppen im basalen, im mittleren und im apikalen Ventrikelabschnitt auf (Abb. 3.9). Regionaler endsystolischer area Strain 0 basal mittig apikal ++ *** +++ *** +++ % !10 !20 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) !30 !40 !50 Abb. 3.9 Vergleich Mittelwerte des endsystolischen area Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden Verglichen mit den Kontrollprobanden zeigten das Gesamtkollektiv der Patienten sowie die Patientensubgruppe mit normaler EF im apikalen und im mittventrikulären Bereich einen signifikant reduzierten area Strain (jeweils p < 0,001). In der Gruppe der Herztransplantierten mit normaler EF ließ sich im basalen Ventrikelabschnitt ein gegenüber den Probanden signifikant erhöhter area Strain nachweisen (p < 0,01). Während die Gesundenpopulation auf Ergebnisse 40 regionaler Ebene apikal den höchsten area Strainbetrag präsentierte, zeigte sich bei den transplantierten Patienten basal der höchste area Strain. In der Kovarianzanalyse des area Strain - adjustiert für das Alter, das Geschlecht, die Herzfrequenz und die EF - ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den Herztransplantierten und dem Kontrollkollektiv hinsichtlich des globalen (p < 0,001), des basalen (p < 0,01), des mittventrikulären (p < 0,001) sowie des apikalen area Strain (p < 0,01). In der Tabelle 3.8 sind die globalen und die regionalen Ergebniswerte des endsystolischen area Strain der herztransplantierten Patienten und der gesunden Probanden aufgeführt. Tabelle 3.8 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des endsystolischen area Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF Area Strain HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) global (%) basal (%) -34,1 ± 6,0 -42,2 ± 9,3 -37,7 ± 3,2 -46,8 ± 7,9 -41,4 ± 4,5 -40,8 ± 5,1 <0,001 0,483 <0,001 0,002 <0,001 0,001 mittig (%) apikal (%) -26,9 ± 6,6 -32,5 ± 11,1 -29,5 ± 6,3 -36,3 ± 10,5 -38,3 ± 6,6 -47,1 ± 9,7 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 0,001 Da der area Strain einen innovativen Parameter darstellt, welcher erst seit der Einführung der 3D Speckle-Tracking Technologie zur Verfügung steht, wurde dessen Korrelation zur EF und zu den konventionellen Deformationsparametern untersucht. Die univariate Korrelationsanalyse nach Pearson ergab signifikante Korrelationen des globalen area Strain zur EF, zum globalen longitudinalen Strain sowie zum globalen circumferentialen Strain (Tabelle 3.9). Tabelle 3.9 Univariate Korrelation nach Pearson des globalen area Strain zur EF und zum konventionellen Strain Ejektionsfraktion Globaler long. Strain Globaler circum. Strain Globaler radialer Strain Globaler area Strain R p-Wert -0,917 <0,001 0,735 <0,001 0,930 <0,001 -0,174 0,130 Ergebnisse 3.2.6 41 Rotation Die Rotation gibt den Drehwinkel des linken Ventrikels um seine Längsachse wieder. Von apikal betrachtet wird eine Rotation im Uhrzeigersinn mit einem negativen Vorzeichen dargestellt, während eine Rotation gegen den Uhrzeigersinn ein positives Vorzeichen erhält. In der Abbildung 3.10 sind die Mittelwerte der globalen endsystolischen Rotation des linken Ventrikels mit Standardabweichung für das Gesamtkollektiv der Herztransplantierten, die Herztransplantierten mit einer EF größer 50% und die gesunde Vergleichsgruppe graphisch dargestellt. Globale endsystolische Rotation 8 6 degree 4 *** *** HTx gesamt (n=51) HTx EF >50% (n=32) Probanden (n=26) 2 0 -2 -4 Abb. 3.10 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung der globalen endsystolischen Rotation; ***p<0,001 In der Gesundenpopulation ergab sich aus dem Durchschnitt aller 16 Segmente des linken Ventrikels eine globale Rotation gegen den Uhrzeigersinn von 2,7 ± 2,4 °. Die globale Rotation der Herztransplantierten zeigte eine den Probanden entgegengesetzte Drehrichtung im Uhrzeigersinn von -0,4 ± 2,3 °. Die herztransplantierten Patienten mit normaler EF wiesen ebenfalls eine globale Rotation im Uhrzeigersinn von -0,4 ± 2,5 ° auf. Verglichen mit den Kontrollprobanden war die globale Rotation der Herztransplantierten, sowohl des Gesamtkollektivs als auch der Subgruppe mit normaler EF, signifikant unterschiedlich (jeweils p < 0,001). Die folgende Abbildung gibt die endsystolische Rotation des linken Ventrikels im basalen, im mittleren und im apikalen Ventrikelabschnitt für die drei untersuchten Gruppen graphisch wieder (Abb. 3.11). Ergebnisse 42 Regionale endsystolische Rotation *** ++ 10 8 *** +++ degree 6 4 2 HTx gesamt (n=51) HTx EF>50% (n=32) Probanden (n=26) ** ++ 0 -2 -4 -6 basal mittig apikal Abb. 3.11 Vergleich Mittelwerte der endsystolischen Rotation auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; **p<0,01 ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden Aus der Abbildung 3.11 geht hervor, dass bei den herztransplantierten Patienten der Rotationswinkel gegenüber den Probanden in allen drei Ventrikelebenen in Richtung negativ verschoben war und insgesamt weniger Rotation gegen den Uhrzeigersinn erfolgte. Im Bereich der Herzbasis zeigte sich sowohl bei den gesunden Probanden als auch bei den Herztransplantierten eine endsystolische Rotation im Uhrzeigersinn. Diese Rotation der basalen Segmente war im Patientenkollektiv mit -3,6 ± 3,1 ° gegenüber der Gesundenpopulation (-1,4 ± 2,8 °) signifikant gesteigert (p < 0,01). Die Herztransplantierten mit normaler EF wiesen im Vergleich zu den Kontrollprobanden ebenfalls eine signifikante Steigerung der basalen Rotation im Uhrzeigersinn auf (-4,0 ± 3,3 °; p < 0,01). Im mittleren Ventrikelabschnitt ließ sich bei den gesunden Probanden eine gegen den Uhrzeigersinn gerichtete Rotation von 3,0 ± 2,9 ° nachweisen. Die herztransplantierten Patienten zeigten mittventrikulär eine den Probanden entgegengesetzte Drehrichtung im Uhrzeigersinn von -0,1 ± 2,8 °, die Patienten mit normaler EF präsentierten hier einen Wert von -0,1 ± 3,1 °. Verglichen mit den Kontrollprobanden war die mittventrikuläre Rotation der Herztransplantierten, sowohl des Gesamtkollektivs als auch der Subgruppe mit normaler EF, signifikant unterschiedlich (jeweils p < 0,001). Im Bereich des Apex wiesen sowohl das Kontrollkollektiv als auch die Gruppe der Herztransplantierten eine endsystolische Rotation gegen den Uhrzeigersinn auf. Diese Rotation der apikalen Segmente zeigte sich bei den Herztransplantierten mit 4,1 ± 4,7 ° gegenüber den Probanden (8,3 ± 4,1 °) signifikant vermindert (p < 0,001). Auch die Herztransplantierten mit normaler EF legten im Vergleich zu den Probanden eine signifikant reduzierte Rotation des Apex dar (4,5 ± 5,1 °; p < 0,01). Ergebnisse 43 In der Kovarianzanalyse der Rotation - adjustiert für das Alter, das Geschlecht, die Herzfrequenz und die EF - zeigten sich signifikante Unterschiede zwischen den Herztransplantierten und dem Kontrollkollektiv hinsichtlich der globalen (p < 0,01), der mittventrikulären (p < 0,05) und der apikalen Rotation (p < 0,01). Die folgende Tabelle stellt die globalen und die regionalen Ergebniswerte der endsystolischen Rotation der analysierten Gruppen in einer Übersicht dar (Tabelle 3.10). Tabelle 3.10 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung der endsystolischen Rotation; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF Rotation HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) global (°) -0,4 ± 2,3 -0,4 ± 2,5 2,7 ± 2,4 <0,001 <0,001 0,002 basal (°) -3,6 ± 3,1 -4,0 ± 3,3 -1,4 ± 2,8 0,004 0,003 0,087 mittig (°) apikal (°) -0,1 ± 2,8 4,1 ± 4,7 -0,1 ± 3,1 4,5 ± 5,1 3,0 ± 2,9 8,3 ± 4,1 <0,001 <0,001 <0,001 0,003 0,032 0,002 3.2.7 Twist Der basoapikale Twist quantifiziert die Verwindung des gesamten linken Ventrikels während der Systole, indem er die Drehwinkeldifferenz zwischen der Herzbasis und dem Apex wiedergibt. In der Abbildung 3.12 ist der basoapikale endsystolische Twist des linken Ventrikels für das Gesamtkollektiv der Herztransplantierten, die Herztransplantierten mit einer EF größer 50% sowie die gesunde Kontrollgruppe graphisch dargestellt. Basoapikaler endsystolischer Twist 20 degree 15 ns HTx gesamt (n=51) HTx EF >50% (n=32) Probanden (n=26) 10 5 0 Twist Abb 3.12 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des basoapikalen endsystolischen Twist Ergebnisse 44 Der basoapikale Twist lag in der Patientengruppe bei 8,9 ± 7,2 ° und differierte nicht signifikant von dem Wert des Kontrollkollektivs (10,6 ± 5,3 °). Innerhalb der EF gematchten Gruppen ließ sich ebenfalls kein signifikanter Unterschied hinsichtlich des basoapikalen Twist nachweisen. In der Kovarianzanalyse des basoapikalen Twist - adjustiert für das Alter, das Geschlecht, die Herzfrequenz und die EF - zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen den Herztransplantierten und dem Kontrollkollektiv. In der folgenden Tabelle sind die Ergebniswerte des basoapikalen endsystolischen Twist der drei untersuchten Gruppen gegenübergestellt (Tabelle 3.11). Tabelle 3.11 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des basoapikalen endsystolischen Twist; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF Twist HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) Basoapikal (°) 8,9 ± 7,2 9,6 ± 7,4 10,6 ± 5,3 0,265 p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) 0,559 0,353 3.3 Übersicht der LV Funktion bei Herztransplantierten Im transplantierten Herzen sind sowohl die globale longitudinale Deformation als auch die globale zirkumferente Verkürzung des linken Ventrikels während der Systole gegenüber dem gesunden Herzen vermindert ausgeprägt. Auf regionaler Ebene ist eine Reduktion des longitudinalen und des circumferentialen Strain bei den Herztransplantierten im mittleren und im apikalen Ventrikelabschnitt vorzufinden. Die Herzbasis der transplantierten Patienten zeigt gegenüber der Normpopulation eine gesteigerte longitudinale wie auch zirkumferente Deformation. Des Weiteren ist im Bereich der Herzbasis die radiale Wandverdickung im transplantierten Herzen verglichen mit dem gesunden Herzen verstärkt ausgeprägt. Aufgrund der Ergebnisse der vorliegenden Untersuchung zeigt sich im transplantierten Herzen auf regionaler Ebene ein von basal nach apikal abnehmender Gradient für den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain sowie den area Strain. Hinsichtlich der Drehbewegung des linken Ventrikels während der Systole weist das transplantierte Herz im Vergleich zum gesunden Herzen eine verstärkte Rotation der Herzbasis im Uhrzeigersinn Herztransplantierten eine der auf. Im mittleren Normpopulation Ventrikelabschnitt entgegengesetzte zeigen die Drehrichtung im Uhrzeigersinn. Die gegen den Uhrzeigersinn gerichtete Rotation des Apex ist im Ergebnisse 45 transplantierten Herzen verglichen mit dem gesunden Herzen vermindert ausgeprägt. Insgesamt zeigt der linke Ventrikel der herztransplantierten Patienten gegenüber der Normpopulation mehr Rotation im Uhrzeigersinn und weniger Rotation gegen den Uhrzeigersinn. Die Netto-Verwindung des gesamten linken Ventrikels während der Systole differiert bei den Herztransplantierten nicht von der Gesundenpopulation. In der Tabelle 3.12 sind die globalen und die regionalen Ergebniswerte der mittels 3D Speckle-Tracking erhobenen Parameter der Herztransplantierten und der gesunden Probanden zusammenfassend gegenübergestellt. Tabelle 3.12 Zusammenfassender Vergleich der Mittelwerte mit Standardabweichung des Strain, der Rotation und des Twist; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF HTx gesamt HTx EF >50% Probanden p-Wert (n=51) (n=32) (n=26) univariat [1] [2] [3] (1 vs. 3) Long. Strain global (%) basal (%) mittig (%) apikal (%) Circum. Strain global (%) basal (%) mittig (%) apikal (%) Radialer Strain global (%) basal (%) mittig (%) apikal (%) Area Strain global (%) basal (%) mittig (%) apikal (%) Rotation global (°) basal (°) mittig (°) apikal (°) Twist basoapikal (°) p-Wert p-Wert univariat multivariat (2 vs. 3) (1 vs. 3) -12,4 ± 3,4 -22,0 ± 8,5 -3,9 ± 4,4 -10,6 ± 5,6 -13,7 ± 3,3 -24,9 ± 9,0 -4,0 ± 4,8 -11,6 ± 6,1 -16,4 ± 1,5 -19,2 ± 3,4 -12,2 ± 3,9 -18,3 ± 5,0 <0,001 0,110 <0,001 <0,001 <0,001 0,003 <0,001 <0,001 0,073 0,010 <0,001 0,013 -23,4 ± 5,2 -25,2 ± 6,5 -22,6 ± 5,6 -22,0 ± 9,3 -26,3 ± 3,4 -28,3 ± 5,3 -25,1 ± 4,8 -25,1 ± 9,1 -28,8 ± 4,8 -25,9 ± 6,2 -28,7 ± 5,5 -33,4 ± 8,0 <0,001 0,675 <0,001 <0,001 0,023 0,114 0,011 <0,001 0,003 0,044 0,065 <0,001 33,6 ± 13,3 42,5 ± 18,0 36,7 ± 15,1 15,5 ± 11,4 39,0 ± 11,6 48,7 ± 15,0 43,0 ± 13,0 18,19 ± 12,3 28,7 ± 12,7 33,5 ± 18,3 32,2 ± 15,1 16,4 ± 13,3 0,130 0,043 0,223 0,764 0,002 0,001 0,005 0,593 0,070 0,038 0,079 0,791 -34,1 ± 6,0 -42,2 ± 9,3 -26,9 ± 6,6 -32,5 ± 11,1 -37,7 ± 3,2 -46,8 ± 7,9 -29,5 ± 6,3 -36,3 ± 10,5 -41,4 ± 4,5 -40,8 ± 5,1 -38,3 ± 6,6 -47,1 ± 9,7 <0,001 0,483 <0,001 <0,001 <0,001 0,002 <0,001 <0,001 <0,001 0,001 <0,001 0,001 -0,4 ± 2,3 -3,6 ± 3,1 -0,1 ± 2,8 4,1 ± 4,7 -0,4 ± 2,5 -4,0 ± 3,3 -0,1 ± 3,1 4,5 ± 5,1 2,7 ± 2,4 -1,4 ± 2,8 3,0 ± 2,9 8,3 ± 4,1 <0,001 0,004 <0,001 <0,001 <0,001 0,003 <0,001 0,003 0,002 0,087 0,032 0,002 8,9 ± 7,2 9,6 ± 7,4 10,6 ± 5,3 0,265 0,559 0,353 Ergebnisse 46 Die folgende Abbildung veranschaulicht exemplarisch die Diskrepanz zwischen der apikalen und der basalen Myokardfunktion im transplantierten Herzen für die einzelnen SpeckleTracking Parameter (Abb. 3.13). Long. Strain Circum. Strain Radialer Strain Rotation ±" Abb. 3.13 Übersicht des basoapikalen Gradienten im transplantierten Herzen für den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain sowie die Rotation; Steigerung (+) bzw. Reduktion (-) gegenüber den herzgesunden Probanden 3.4 Einflussfaktoren Univariate Korrelationsanalyse In der vorliegenden Studie wurde die Assoziation klinischer Charakteristika mit der linksventrikulären Funktion des transplantierten Herzens anhand der Korrelation nach Pearson untersucht. Dabei wurden der zeitliche Abstand zur Herztransplantation, das Spenderherzalter zum Untersuchungszeitpunkt sowie die kalte Ischämiezeit des Transplantats als potentielle Einflussfaktoren auf die EF, den Strain, die Rotation und den Twist der Herztransplantierten analysiert. Innerhalb des Patientenkollektivs wies das zeitliche Intervall zwischen der Herztransplantation und der echokardiographischen Untersuchung eine Spannbreite von 18 Tagen bis 21 Jahren auf (Abb. 3.14). Die Länge des Zeitabstands zur Transplantation zeigte zu keinem der untersuchten echokardiographischen Parameter eine signifikante Korrelation. Ergebnisse 47 Abb. 3.14 Häufigkeitsverteilung des zeitlichen Abstands zwischen der Herztransplantation und der echokardiographischen Untersuchung Abb. 3.15 Häufigkeitsverteilung des Spenderherzalters zum Zeitpunkt der Untersuchung Das Alter der Spenderherzen lag zum Untersuchungszeitpunkt zwischen 14 Jahren und 71 Jahren (Abb. 3.15) und korrelierte signifikant mit der globalen Rotation (R = 0,369; p < 0,01). Je älter das Spenderherz, umso positivere Werte wurden für die globale Rotation erhoben. Auf regionaler Ebene zeigte sich eine signifikante Korrelation für die basale Rotation (R = 0,310; p < 0,05), während die mittventrikuläre und die apikale Rotation nicht signifikant mit dem Transplantatalter korrelierten. Je höher das Alter des Spenderherzens, umso geringer war der Betrag der basalen Rotation. Im Hinblick auf das Spenderherzalter und den Strain konnten keine signifikanten Korrelationen gefunden werden. Ergebnisse 48 Abb. 3.16 Häufigkeitsverteilung der kalten Ischämiezeit innerhalb des Patientenkollektivs Die kalte Ischämiezeit der untersuchten Spenderherzen variierte zwischen 21 Minuten und 225 Minuten (Abb. 3.16). Signifikante Korrelationen der kalten Ischämiezeit ergaben sich für die EF (R = -0,446; p < 0,01), den globalen circumferentialen Strain (R = 0,446; p < 0,01) und den globalen area Strain (R = 0,409; p < 0,01). Keine signifikanten Korrelationen zeigten sich zum globalen radialen Strain, zur globalen Rotation sowie zum basoapikalen Twist. Auf regionaler Ebene wurden signifikante Korrelationen der kalten Ischämiezeit mit dem basalen circumferentialen Strain (R = 0,415; p < 0,01), dem mittventrikulären circumferentialen Strain (R = 0,466; p < 0,01), dem basalen area Strain (R = 0,325; p < 0,05) sowie dem mittventrikulären area Strain (R = 0,324; p < 0,05) gefunden. In der Tabelle 3.13 sind die Korrelationskoeffizienten R sowie die p-Werte der univariaten Korrelationsanalyse nach Pearson dargestellt. Tabelle 3.13 Univariate Korrelation nach Pearson des zeitlichen Abstands zur Herztransplantation, des Spenderherzalters zum Untersuchungszeitpunkt sowie der kalten Ischämiezeit des Transplantats Ejektionsfraktion Globaler long. Strain Globaler circum. Strain Globaler radialer Strain Globaler area Strain Globale Rotation Basoapikaler Twist Zeit nach HTx R p-Wert -0,010 0,943 -0,090 0,528 0,019 0,895 -0,084 0,560 -0,051 0,721 0,211 0,137 -0,139 0,330 Spenderherzalter R p-Wert 0,113 0,434 -0,252 0,077 -0,090 0,533 -0,132 0,360 -0,213 0,137 0,369 0,008 0,082 0,569 Kalte Ischämiezeit R p-Wert -0,446 0,001 0,175 0,223 0,446 0,001 -0,015 0,916 0,409 0,003 -0,142 0,326 -0,120 0,405 Ergebnisse 49 In den folgenden Abbildungen sind die Korrelationen der kalten Ischämiezeit zur EF (Abb. 3.17), zum circumferentialen Strain (Abb. 3.18) und zum area Strain (Abb. 3.19) graphisch dargestellt. 80 EF (%) 60 40 20 R = -0,446; p = 0,001 0 0 50 100 150 200 250 Kalte Ischämiezeit (min) Globaler circum. Strain (%) Abb. 3.17 Korrelation von kalter Ischämiezeit und EF 0 R = 0,446; p = 0,001 -10 -20 -30 -40 0 50 100 150 200 250 Kalte Ischämiezeit (min) Globaler area Strain (%) Abb. 3.18 Korrelation von kalter Ischämiezeit und globalem circumferentialen Strain 0 R = 0,409; p = 0,003 -10 -20 -30 -40 -50 0 50 100 150 200 Kalte Ischämiezeit (min) Abb. 3.19 Korrelation von kalter Ischämiezeit und globalem area Strain 250 Ergebnisse 50 Multivariate Korrelationsanalyse Die statistisch signifikanten Ergebnisse (p < 0,05) der univariaten Korrelation nach Pearson wurden anschließend in einer multivariaten Korrelationsanalyse überprüft. Hierbei wurden folgende demographischen und klinischen Charakteristika der herztransplantierten Patienten als Kontrollvariablen berücksichtigt: Geschlecht, Alter, Größe, Gewicht, Body Mass Index, systolischer Blutdruck, diastolischer Blutdruck, Herzfrequenz, Alter des Transplantats, Ischämiezeit, Spendergeschlecht sowie der zeitliche Abstand zwischen der Transplantation und der echokardiographischen Untersuchung. Das Alter des Transplantats zum Untersuchungszeitpunkt zeigte in der multivariaten Analyse weiterhin signifikante Korrelationen mit der globalen Rotation (R = 0,517; p < 0,01) und der basalen Rotation (R = 0,371; p < 0,05) (Tabelle 3.14). Tabelle 3.14 Univariate und multivariate Korrelation von Transplantatalter und Rotation univariat R p-Wert 0,369 0,008 0,310 0,029 Spenderherzalter Globale Rotation Basale Rotation multivariat R p-Wert 0,517 0,001 0,371 0,022 Im Hinblick auf die kalte Ischämiezeit ergaben sich in der multivariaten Analyse signifikante Korrelationen zu der EF (R = -0,442; p < 0,01), dem globalen circumferentialen Strain (R = 0,489; p < 0,01), dem basalen circumferentialen Strain (R = 0,474; p < 0,01), dem mittventrikulären circumferentialen Strain (R = 0,439; p < 0,01), dem globalen area Strain (R = 0,406; p < 0,05) und dem mittventrikulären area Strain (R = 0,339; p < 0,037) (Tabelle 3.15). Tabelle 3.15 Univariate und multivariate Korrelation von kalter Ischämiezeit und EF, circumferentialem Strain sowie area Strain Kalte Ischämiezeit Ejektionsfraktion Globaler circum. Strain Basaler circum. Strain Mittiger circum. Strain Globaler area Strain Basaler area Strain Mittiger area Strain univariat R p-Wert -0,446 0,001 0,446 0,001 0,415 0,003 0,466 0,001 0,409 0,003 0,325 0,021 0,324 0,022 multivariat R p-Wert -0,442 0,005 0,489 0,002 0,474 0,003 0,439 0,006 0,406 0,011 0,265 0,108 0,339 0,037 Diskussion 51 4 Diskussion ___________________________________________________________________________ In der klinischen Verlaufskontrolle von Patienten nach Herztransplantation hat die effektive Überwachung der Transplantatfunktion eine wichtige therapeutische und prognostische Bedeutung. Neben den regelmäßigen Myokardbiopsien hat sich die Echokardiographie als nichtinvasives bildgebendes Verfahren, mit einer hohen zeitlichen sowie räumlichen Auflösung, in der Routinediagnostik des transplantierten Herzens etabliert. Die konventionellen Echokardiographie-Parameter zeigen allerdings eine niedrige Sensitivität in der frühzeitigen Detektion einer akuten Abstoßung oder TVP [67,68,109]. Der myokardiale Strain gibt die regionale Gewebedeformierung wieder ohne den Einfluss von benachbarten Arealen oder von der Gesamtbewegung des Herzens und diagnostiziert Wandbewegungsstörungen, welche sich mittels traditioneller Verfahren nicht erfassen lassen [16,106,116]. In der Literatur zeigt sich der meist verwendete globale longitudinale Strain bei diversen kardialen Erkrankungen in der Detektion von Veränderungen der Wandbewegung den konventionellen echokardiographischen Parametern - wie linksventrikuläres Volumen und EF - deutlich überlegen [14,92,106,122]. Vorangegangene Studien liefern Hinweise dafür, dass bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation in Abwesenheit von Transplantatabstoßungen und bei einer normal ausgeprägten EF der globale longitudinale Strain beeinträchtigt ist [24,25,49,89,99,116,124]. Bislang erfolgte die Analyse des transplantierten Herzens vorwiegend unter Verwendung des Gewebedopplers oder der 2D Speckle-Tracking Technologie mit Fokus auf den globalen longitudinalen Strain. Über die wahre räumliche Deformation und Rotation des linken Ventrikels und über das regionale Kontraktionsverhalten von herztransplantierten Patienten ist zum jetzigen Zeitpunkt wenig bekannt. Die systematische Evaluation der Myokarddeformation bei komplikationsfreien Patienten nach Herztransplantation stellt eine grundlegende Voraussetzung dar, um Veränderungen der LV Funktion des transplantierten Herzens im klinischen Kontext besser einordnen zu können. Die 3D Speckle-Tracking Echokardiographie erlaubt mittels räumlicher Analyse der komplexen Verformung des linken Ventrikels über den Herzzyklus einen neuen Zugang zur umfassenden Quantifizierung der globalen sowie der regionalen Myokardfunktion des transplantierten Herzens. Ziel dieser Studie war es, die dreidimensionale Deformation des linken Ventrikels in der Systole bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation mit Hilfe von Strain und Rotation zu quantifizieren und einem herzgesunden Kontrollkollektiv gegenüberzustellen, da Diskussion 52 bislang keine offiziellen Normwerte für den 3D echokardiographischen Strain existieren [47]. Zudem sollten klinische Charakteristika identifiziert werden, welche mit einer veränderten LV Funktion des transplantierten Herzens assoziiert sind. Die hierbei erhaltenen Ergebnisse mögen neue Erkenntnisse über das räumliche Kontraktionsverhalten des transplantierten Herzens liefern und könnten über die Entwicklung prognostischer Funktionsparameter einer subklinischen Detektion von Komplikationen dienen. 4.1 LV Funktion bei Herztransplantierten In der vorliegenden Studie wurden die globale und die regionale Funktion des linksventrikulären Myokards bei Patienten nach orthotoper Herztransplantation ohne Hinweis auf eine akute Abstoßung unter Verwendung der 3D Speckle-Tracking Technologie evaluiert. Hierzu erfolgte bei 51 herztransplantierten Patienten – mit einem mittleren Alter von 50 Jahren und einem zeitlichen Intervall nach Transplantation zwischen 18 Tagen und 21 Jahren – die Analyse des longitudinalen Strain, des circumferentialen Strain, des radialen Strain sowie des area Strain. Des Weiteren wurden die linksventrikuläre Rotation sowie der Twist des transplantierten Herzens untersucht. Zur Beurteilung der systolischen Funktion des linken Ventrikels wurde jeweils der Ergebniswert zum Zeitpunkt der Endsystole erhoben. Zudem stellt diese Arbeit Referenzwerte für die einzelnen Parameter dar – basierend auf den Untersuchungen 26 herzgesunder Probanden mit einem Durchschnittsalter von 46 Jahren. Bei der Gegenüberstellung der altersgematchten Kollektive offenbarten die ermittelten Funktionsparameter sowohl global als auch in den einzelnen Ventrikelabschnitten – basal, mittventrikulär und apikal – ein grundsätzlich verschiedenes Kontraktionsmuster des transplantierten Herzens. Veränderte Myokardfunktion des transplantierten Herzens bei normal ausgeprägter EF In der echokardiographischen Evaluation des linken Ventrikels ist die EF im klinischen Alltag nach wie vor der meist verwendete Parameter zur Quantifizierung der globalen systolischen Funktion. Als Limitationen der traditionellen EF-Bestimmung gelten sowohl die subjektive Behaftung der visuellen Wandbewegungsanalyse („eye-balling“) als auch die geometrische Abschätzung mit der biplanen Simpson-Methode [41,58,87]. Anhand der EF-gematchten Analyse konnte in der vorliegenden Studie nachgewiesen werden, dass der myokardiale Strain sowie die Rotation des transplantierten Herzens auch bei einer normal ausgeprägten EF des linken Ventrikels signifikant von den Normwerten abweichen. Diese Beobachtung unterstützt die vermehrten Anhalte dafür, dass sich mithilfe der Diskussion 53 Deformationsparameter Veränderungen der LV Funktion sensitiver detektieren lassen als mit der konventionellen EF [14,92,106,122]. 4.1.1 Strain Longitudinaler Strain Die Längsverkürzung zwischen der Herzbasis und dem Apex des linken Ventrikels während der Systole wird durch einen negativen longitudinalen Strain repräsentiert. Der in unserem Kontrollkollektiv bestimmte globale longitudinale Strain von -16,4% ist den in Vorgängerstudien mithilfe der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie an herzgesunden Probanden erhobenen Strainwerten sehr ähnlich [34,98,133]. Die Heterogenität der longitudinalen Deformation auf regionaler Ebene des linken Ventrikels bei Herzgesunden wurde in der Literatur bisher unterschiedlich beurteilt. In unserer gesunden Kontrollgruppe zeigte sich im mittventrikulären Bereich ein deutlich reduzierter longitudinaler Strain gegenüber dem basalen und dem apikalen Ventrikelabschnitt. Diese Beobachtung deckt sich mit der 3D Speckle-Tracking Studie von Maffessanti et al. [66]. Auf der anderen Seite wurden in vorangegangenen Arbeiten mittels Gewebedoppler und Speckle-Tracking von unserem Ergebnis abweichende, ebenso untereinander variierende, regionale Differenzen der longitudinalen Deformation an Herzgesunden beschrieben [60,98,106,130]. Signifikante Reduktion des globalen longitudinalen Strain im transplantierten Herzen Verglichen mit unserer Kontrollgruppe zeigte sich der globale longitudinale Strain der Herztransplantierten signifikant reduziert, auch bei einer normal ausgeprägten EF. Die longitudinale Funktionseinschränkung des transplantierten Herzens bei gleichzeitig erhaltener systolischer Pumpfunktion entspricht zahlreichen Vorgängerstudien [24,25,49,89,99,116,124]. In vorangegangenen Arbeiten erfolgte die Evaluation der myokardialen Deformation des transplantierten Herzens bislang vorwiegend unter Verwendung des Gewebedoppler Verfahrens oder der 2D Speckle-Tracking Echokardiographie, mit Fokus auf den longitudinalen Strain. Eroglu et al. konnten mithilfe des Gewebedopplers bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation einen signifikant reduzierten longitudinalen Strain im Septum nachweisen, nicht aber in den übrigen Wandabschnitten des linken Ventrikels [25]. Die eindimensionale Erfassung des Strain entlang des Ultraschallstrahls macht das Gewebedoppler Verfahren stark vom Schallwinkel abhängig und limitiert eine umfassende Evaluation des linken Ventrikels [114]. Insbesondere bei Patienten nach Herztransplantation stellt die Winkelabhängigkeit, infolge einer häufig vorhandenen lateralen Malposition sowie verstärkten Translationsbewegung des Diskussion 54 transplantierten Herzens, eine grundlegende Problematik dar [25,36]. Die Speckle-Tracking Echokardiographie überwindet diese Limitation mittels simultaner Analyse von mehrdimensionalen Bewegungsinformationen innerhalb der 2D Bildebene bzw. des 3D Volumensektors [59]. Saleh et al. untersuchten auf Basis der 2D Speckle-Tracking Technologie 40 Patienten mit einer normalen EF ein Jahr nach Herztransplantation und beobachteten gegenüber einem gesunden Kontrollkollektiv einen signifikant verringerten globalen longitudinalen Strain von -13,4% [99]. Die Arbeitsgruppe um Syeda et al. evaluierte ebenso unter Verwendung der 2D Speckle-Tracking Echokardiographie die EF und den longitudinalen Strain an 31 Patienten zehn Jahre nach Herztransplantation im Vergleich zu einer gesunden Probandengruppe. In ihrer Studie konnten sie zeigen, dass klinisch gesunde Herztransplantierte - unabhängig von dem Vorhandensein einer TVP - eine normale EF aufweisen, während der globale longitudinale Strain mit -13,9% signifikant reduziert ist [116]. Die Arbeitsgruppe um Eleid untersuchte 51 herztransplantierte Patienten mittels 2D Speckle-Tracking und ermittelte ein Jahr nach Transplantation einen gegenüber gesunden Probanden signifikant reduzierten globalen longitudinalen Strain von -13,8% [24]. Pichler et al. fanden in ihrer 2D Speckle-Tracking Studie an 20 klinisch gesunden Herztransplantierten mit einer normalen EF zehn Jahre nach Transplantation einen gegenüber gesunden Probanden signifikant reduzierten globalen longitudinalen Strain von -14,0%, welcher sich im 3-JahresFollow-Up mit -14,4% unverändert präsentierte [89]. In einer kürzlich publizierten Studie erfolgte die Evaluation der Myokarddeformation des transplantierten Herzens erstmals unter Verwendung der 3D Speckle-Tracking Technologie. Die Arbeitsgruppe um Urbano-Moral ermittelte an 25 herztransplantierten Patienten mit einer normalen EF und durchschnittlich 14 Monaten nach Transplantation, verglichen mit gesunden Probanden, einen signifikant reduzierten globalen longitudinalen Strain von -14% [124]. Werden die aufgeführten Arbeiten zusammenfassend betrachtet, ist es bemerkenswert, dass der globale longitudinale Strain des transplantierten Herzens zwischen den Studien kaum divergiert und unserem Strainwert der Herztransplantierten mit normaler EF entspricht (-13,7%). Demnach ließe sich der reduzierte globale longitudinale Strain als Normwert für klinisch gesunde Patienten nach Herztransplantation interpretieren. Interessanterweise stimmt dieser longitudinale Strainwert in den angeführten Studien trotz der deutlichen Diskrepanz des zeitlichen Intervalls nach Transplantation zwischen einem Jahr bis 13 Jahren überein. In Anbetracht dieser Tatsache lässt sich vermuten, dass die Reduktion der globalen longitudinalen Deformation im transplantierten Herzen unabhängig von einer Abstoßungsreaktion oder TVP früh vorhanden ist und bei einer erhaltenen EF über die Jahre Diskussion 55 konstant bleibt. Diese Hypothese kann dadurch unterstützt werden, dass sich in unserem Patientenkollektiv - bei einem weiten Zeitraum von 18 Tagen bis 21 Jahren nach Herztransplantation - keine Korrelation des postoperativen Zeitabstands zum globalen longitudinalen Strain zeigte. Auf regionaler Ebene stellte sich der longitudinale Strain der Herztransplantierten in den einzelnen Ventrikelabschnitten differenzierter dar. Verglichen mit unserer Kontrollgruppe war die longitudinale Verkürzung des transplantierten Herzens sowohl mittventrikulär als auch apikal signifikant verringert. Hingegen zeigte sich im basalen Ventrikelabschnitt bei den Herztransplantierten mit normaler EF ein gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant erhöhter longitudinaler Strain. Aus dieser regionalen Heterogenität resultierte im transplantierten Herzen ein von basal nach apikal abnehmender Gradient des longitudinalen Strain. Vermutlich stellt die gesteigerte longitudinale Deformation der Herzbasis im transplantierten Herzen einen Kompensationsmechanismus der apikalen Dysfunktion dar. Passend zu unserem regionalen Ergebnis beobachteten sowohl Eleid et al. als auch Saleh et al. im transplantierten Herzen einen von basal nach apikal abnehmenden Gradienten des longitudinalen Strain [24,99]. Die von uns gefundene signifikante Steigerung der basalen Längsverkürzung konnten sie jedoch anhand der 2D Technologie nicht darstellen. Circumferentialer Strain Die zirkuläre Verkürzung des Myokards um die Längsachse des linken Ventrikels während der Systole wird durch einen negativen circumferentialen Strain wiedergegeben. In unserem Kontrollkollektiv wurde ein globaler circumferentialer Strain von -28,8% ermittelt. Dieser Wert gleicht den in Vorgängerstudien mithilfe der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie an herzgesunden Probanden erhobenen Normwerten [34,98,133]. Auf regionaler Ebene wurde bei unseren Probanden ein von basal nach apikal zunehmender circumferentialer Strain beobachtet, was sich mit dem regionalen Gradienten in vorangegangenen Studien deckt [66,98]. Signifikante Reduktion des globalen circumferentialen Strain im transplantierten Herzen Verglichen mit unseren Normwerten zeigte sich der globale circumferentiale Strain der herztransplantierten Patienten signifikant reduziert, auch bei einer normal ausgeprägten EF. Diese Beobachtung deckt sich mit der kürzlich publizierten 3D Speckle-Tracking Studie der Arbeitsgruppe um Urbano-Moral [124]. Dagegen konnte in vorangegangenen Studien mithilfe der 2D Speckle-Tracking Echokardiographie bei Herztransplantierten keine Einschränkung der zirkulären Verkürzung gefunden werden [24,49,99]. Möglicherweise lässt sich diese Diskussion 56 Divergenz der circumferentialen Ergebniswerte auf die technischen Unterschiede zwischen der 2D und der 3D Strainanalyse zurückführen. Der globale circumferentiale Strain auf Basis des 3D Speckle-Tracking repräsentiert den Durchschnittswert aller 16 Segmente des gesamten linken Ventrikels. Indessen liegt der Analyse des circumferentialen Strain in den oben aufgeführten 2D Speckle-Tracking Studien nur ein einzelner parasternaler Kurzachsenschnitt auf Papillarmuskelebene zugrunde [24,49,99]. Darüber hinaus haben die longitudinale Verkürzung sowie die Verwindung des linken Ventrikels während der Systole zur Folge, dass sich Myokardbereiche aus der 2D Schnittebene herausbewegen und Specklemuster nicht adäquat detektiert werden können. Die Problematik der „out-of-plane“ Bewegung der Speckles wird zudem durch eine ausgeprägte Translationsbewegung des transplantierten Herzens während der Systole intensiviert. Die 3D Speckle-Tracking Technologie überwindet diese Limitation mittels simultaner Analyse des gesamten linken Ventrikels innerhalb eines apikalen Volumensektors. Bei der Betrachtung des circumferentialen Strain auf regionaler Ebene fielen im transplantierten Herzen Unterschiede in den einzelnen Ventrikelabschnitten auf. Die Reduktion des globalen circumferentialen Strain, welche sich in der vorliegenden Studie im transplantierten Herzen zeigte, ließ sich auf signifikant verminderte Strainwerte im mittleren sowie im apikalen Ventrikelabschnitt zurückführen. Der basale Ventrikelabschnitt der Herztransplantierten präsentierte auf regionaler Ebene den besten circumferentialen Strain, mit zum Apex hin abnehmendem Strainbetrag. Demnach zeigte sich im transplantierten Herzen ein von basal nach apikal abnehmender Gradient des circumferentialen Strain, welcher dem regionalen Gradienten des gesunden Herzens konträr gegenüberstand. Radialer Strain Die Wandverdickung des linksventrikulären Myokards während der Systole wird durch den radialen Strain repräsentiert. Der in unserem Kontrollkollektiv bestimmte globale radiale Strain von 28,7% deckt sich mit den in vorangegangenen 3D Speckle-Tracking Studien an herzgesunden Probanden erhobenen Normwerten, wenn auch eine hohe Variabilität und eine moderate Reproduzierbarkeit bezüglich des radialen Strain bekannt sind [98,133]. Auf regionaler Ebene wurde bei unseren gesunden Probanden eine Abnahme der radialen Strainwerte von der Herzbasis hin zum Apex beobachtet, was dem in der Literatur beschriebenen regionalen Gradienten des radialen Strain entspricht [66,98]. Signifikant gesteigerter globaler radialer Strain im transplantierten Herzen In unserer EF gematchten Analyse zeigte sich der globale radiale Strain der herztransplantierten Patienten signifikant erhöht. Auf regionaler Ebene konnte in der Diskussion 57 vorliegenden Analyse nachgewiesen werden, dass der physiologische Gradient des radialen Strain - von apikal nach basal ansteigend - ebenso im transplantierten Herzen vorzufinden ist. Ein genauerer Blick auf die einzelnen Ventrikelabschnitte belegte jedoch bei den Herztransplantierten mit normaler EF einen gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöhten radialen Strain im basalen und im mittventrikulären Bereich, während der apikale Strain der Herztransplantierten dem Normwert entsprach. Daraus resultierte im transplantierten Herzen ein steil verlaufender basoapikaler Gradient des radialen Strain, welcher die sowohl beim longitudinalen Strain als auch beim circumferentialen Strain beobachtete Diskrepanz zwischen der apikalen und der basalen Myokardfunktion des transplantierten Herzens unterstreicht. Area Strain Im Gegensatz zu den konventionellen Strainparametern repräsentiert der area Strain keine eindimensionale Deformation, sondern quantifiziert die zweidimensionale Flächenänderung des Endokards während der Systole. Der im Kontrollkollektiv bestimmte globale area Strain von -41,4% gleicht den in kürzlich publizierten Studien an herzgesunden Probanden erhobenen Normwerten [39,52,86,133]. Auf regionaler Ebene zeigten sich im Apex deutlich höhere area Strainwerte gegenüber dem mittleren und dem basalen Ventrikelabschnitt, was sich mit den regionalen Beobachtungen in Vorgängerarbeiten deckt [52,86]. Signifikant reduzierter globaler area Strain im transplantierten Herzen In der Literatur wurde die Analyse der linksventrikulären Funktion bei Patienten nach Herztransplantation bislang erst einmal unter Verwendung der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie beschrieben, wobei ausschließlich eine Evaluation des konventionellen Strain erfolgte [124]. Unter Berücksichtigung des aktuellen Wissensstands stellt die vorliegende Arbeit erstmals sowohl globale als auch regionale Werte des area Strain im transplantierten Herzen dar. Verglichen mit dem Kontrollkollektiv erwies sich bei den Herztransplantierten der globale area Strain signifikant reduziert, auch bei einer normal ausgeprägten EF. Diese Beobachtung spiegelt wieder, dass die Flächenverkleinerung des linksventrikulären Endokards während der Systole im transplantierten Herzen deutlich beeinträchtigt ist. Die Endokardfläche lässt sich als das Produkt aus longitudinaler und circumferentialer Richtungskomponente betrachten. Folglich reflektiert die Reduktion des area Strain im transplantierten Herzen die kombinierte Funktionseinschränkung der longitudinalen und der zirkulären Verkürzung des linken Ventrikels. Die in der Literatur beschriebene hohe Korrelation des area Strain sowohl mit der EF als auch mit dem Diskussion 58 longitudinalen Strain sowie dem circumferentialen Strain konnte in der vorliegenden Studie bestätigt werden [13,39,52,86,104,133]. Auf regionaler Ebene wurde bezüglich des area Strain im transplantierten Herzen, entsprechend dem longitudinalen Strain und dem circumferentialen Strain, sowohl mittventrikulär als auch apikal ein gegenüber der Kontrollgruppe signifikant verminderter Strainbetrag beobachtet, während der basale Ventrikelabschnitt bei den Herztransplantierten mit normaler EF eine signifikante Steigerung des area Strain zeigte. Vorangegangene Studien liefern Hinweise dafür, dass der area Strain eine systolische Dysfunktion des linken Ventrikels sensitiver detektiert als die konventionellen Strainparameter [33,94,104,133]. Diese Überlegenheit des area Strain gegenüber dem eindimensionalen Strain wird damit begründet, dass mehrere räumliche Komponenten in die Berechnung eingehen, woraus eine geringere Störanfälligkeit sowie ein größeres Ausmaß der Strainveränderung resultieren [104]. 4.1.2 Rotation Bei der Betrachtung des linken Ventrikels von apikal weist die Herzbasis in der Systole eine Rotation im Uhrzeigersinn auf, während die Herzspitze gegen den Uhrzeigersinn rotiert [45,102]. In der vorliegenden Untersuchung konnte diese gegenläufige Drehbewegung der apikalen und der basalen Segmente des linken Ventrikels im Gesundenkollektiv bestätigt werden. Mittventrikulär wurde bei den herzgesunden Probanden, entsprechend der Drehrichtung des Apex, eine systolische Rotation gegen den Uhrzeigersinn beobachtet, was sich mit vorangegangenen Studien deckt [10,62,66]. Aufgrund der Tatsache, dass der Apex gegenüber der Herzbasis einen deutlich größeren Drehwinkel aufweist, und die mittventrikulären Segmente ebenso gegen den Uhrzeigersinn rotieren, dominiert bei globaler Betrachtung des linken Ventrikels die gegen den Uhrzeigersinn gerichtete Rotation. Signifikant veränderte Rotation des transplantierten Herzens in allen drei Ventrikelebenen Das transplantierte Herz zeigte in der Systole, entsprechend der Drehrichtung im gesunden Herzen, eine basale Rotation im Uhrzeigersinn sowie eine apikale Rotation gegen den Uhrzeigersinn. Die genauere Analyse der regionalen Rotation der Herztransplantierten belegte jedoch signifikante Abweichungen von den Normwerten in allen drei Ventrikelebenen. Das transplantierte Herz wies eine deutlich verstärkte Rotation der Herzbasis in Richtung des Uhrzeigersinns auf. Im mittleren Ventrikelabschnitt erfolgte die Rotation der Herztransplantierten, den gesunden Probanden entgegengerichtet, im Uhrzeigersinn. Diskussion 59 Demnach entsprach bei den Herztransplantierten die mittventrikuläre Drehrichtung der basalen Drehrichtung, während bei den Herzgesunden der mittlere Bereich der apikalen Drehrichtung entsprechend rotiert. Insofern zeigte sich die Ebene der Nullrotation, in welcher die Drehrichtung im Uhrzeigersinn in die gegen den Uhrzeigersinn umlenkt, bei den herztransplantierten Patienten nach apikal verlagert. Die gegen den Uhrzeigersinn gerichtete Rotation des Apex erwies sich im transplantierten Herzen signifikant vermindert. Aus diesem regionalen Rotationsverhalten resultierte im transplantierten Herzen eine durchschnittliche Drehrichtung im Uhrzeigersinn, dem gesunden Herzen entgegengerichtet. Die Verwindung des gesamten linken Ventrikels während der Systole basiert auf einer komplexen Faserarchitektur des Herzmuskels (Abb. 4.1). Im linksventrikulären Myokard gehen die Herzmuskelfasern von einer rechtshändigen Helix im Subendokard fortlaufend in eine linkshändige Helix im Subepikard über [39,133]. Dabei ändert sich kontinuierlich der Steigungswinkel von ca. +80° subendokardial über die zirkumferentielle Mittelschicht (0°) zu ca. -60° subepikardial [110]. Bei separater Betrachtung der einzelnen Myokardschichten resultiert aus der Kontraktion der linkshelikalen Subepikardfasern eine Rotation der Herzbasis im Uhrzeigersinn und der Herzspitze gegen den Uhrzeigersinn. Die Kontraktion der rechtshelikalen Subendokardfasern hingegen führt zur Rotation in die jeweils entgegengesetzte Richtung, basal gegen den Uhrzeigersinn sowie apikal im Uhrzeigersinn. Während der simultanen Kontraktion beider Schichten dominiert das Subepikard als äußere Myokardschicht mit größerem Radius und konsekutiv größerem Drehmoment die Gesamtrichtung der Rotation [74,103,117]. Abb. 4.1 Exemplarische Darstellung der subendokardialen und der subepikardialen Myokardschicht sowie der entsprechenden Drehrichtungen in der Systole; die Pfeile veranschaulichen die zirkumferentialen Kraftkomponenten, die aus der Kraftentwicklung in die jeweilige Faserrichtung im Subendokard (grün) und im Subepikard (gelb) resultieren [103] In Anbetracht dieser komplexen Myokardarchitektur des linken Ventrikels wird die regionale Drehbewegung durch multiple Faktoren beeinflusst [77,140]. Als potentielle Ursachen des Diskussion 60 modifizierten Rotationsverhaltens der Herztransplantierten ließen sich demnach ein regional veränderter Steigungswinkel der Myokardfasern, eine Dysbalance zwischen der Kontraktion des Subendokards und des Subepikards sowie eine basale Hypertrophie mit konsekutiv gesteigertem Drehmoment diskutieren. Unser Ergebnis der abgeschwächten Rotation des Apex - bei gleichzeitig verstärkt ausgeprägter Rotation der Herzbasis - belegt die mittels Strain beobachtete Ausbildung eines Gradienten nach apikal, im Sinne einer apikal betonten Dysfunktion. Twist Der Twist quantifiziert die Verwindung des gesamten linken Ventrikels in der Systole, indem er die Differenz des Drehwinkels zwischen der apikalen und der basalen Ebene präsentiert. Normal ausgeprägter basoapikaler Twist im transplantierten Herzen Wenngleich die Rotation der Herztransplantierten in allen Ventrikelabschnitten signifikant von den Normwerten differierte, unterschied sich der basoapikale Twist der Herztransplantierten nicht von den Probanden. Diese Beobachtung beruht auf der Tatsache, dass die regionale Rotation der Herztransplantierten verglichen mit dem Kontrollkollektiv in jedem Ventrikelabschnitt in Richtung negativ verschoben war. Dadurch blieb der basoapikale Gradient der Rotation der Herztransplantierten gegenüber dem der Probanden unverändert, was mithilfe des Twist quantitativ wiedergegeben wird. Der normwertige Twist der Herztransplantierten beruht folglich auf der Kombination aus abgeschwächter Rotation des Apex und gleichzeitig verstärkt ausgeprägter Rotation im basalen Bereich. Offensichtlich kommt es im transplantierten Herzen bei einer eingeschränkten Rotation des Apex zu einer kompensatorisch gesteigerten Drehbewegung der Herzbasis zur Aufrechterhaltung des Twist und der systolischen Pumpfunktion. Cameli et al. evaluierten in ihrer 2D Speckle-Tracking Studie bei klinisch gesunden Herztransplantierten mit normaler EF eine signifikante Reduktion der apikalen Rotation, was sich mit unserer Beobachtung deckt. Die Arbeitsgruppe beschrieb jedoch eine ebenfalls signifikant verminderte Rotation der basalen Segmente, während in der vorliegenden Studie im transplantierten Herzen eine signifikant verstärkte Rotation der Herzbasis beobachtet wurde [9]. Diese Divergenz der basalen Rotationsergebnisse lässt sich vermutlich auf die technischen Unterschiede zwischen der 2D und der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie zurückführen. Die zweidimensionale Analyse der Rotation erfolgt in parasternalen Kurzachsenschnitten, deren Lokalisation aufgrund der ausgeprägten regionalen Heterogenität der Drehbewegung das Messergebnis stark beeinflusst [103]. Darüber hinaus hat die Längsverkürzung des linken Ventrikels in der Systole zur Folge, dass sich insbesondere im Diskussion 61 Bereich der Herzbasis Myokardabschnitte bzw. Speckles aus der Schallebene herausbewegen und die basale Rotation mit der 2D Echokardiographie weniger adäquat erfasst werden kann als die apikale Rotation [40,134]. In der Arbeit von Cameli et al. resultierte aus deren beobachteten Reduktion der apikalen wie auch der basalen Rotation ein signifikant verminderter Twist des transplantierten Herzens [9]. In deren Studienpopulation war zwar das Empfängeralter mit dem Probandenalter gematcht, das Spenderherzalter lag jedoch deutlich unter dem der Probanden. Dieser signifikante Unterschied des Herzalters könnte ebenfalls eine Ursache für deren beobachtete Reduktion des Twist der Spenderherzen sein, da in der Literatur ein Anstieg des Twist mit zunehmendem Alter beschrieben ist [77,81,103,118,127,141]. Esch et al. konnten im transplantierten Herzen, verglichen mit sowohl einer Empfängeralter als auch einer Spenderalter gematchten Kontrollgruppe, keinen Unterschied des basoapikalen Twist finden, was sich mit unserer Beobachtung deckt [26]. 4.2 Basoapikaler Gradient In der vorliegenden Arbeit konnte mithilfe der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie gezeigt werden, dass sich transplantierte Herzen – in Abwesenheit einer akuten Abstoßung und bei einer normal ausgeprägten EF - in ihrem linksventrikulären Kontraktionsverhalten grundsätzlich von gesunden Herzen unterscheiden. Unter Verwendung des myokardialen Strain wurde bei den Herztransplantierten eine global abgeschwächte longitudinale sowie zirkuläre Verkürzung beobachtet, während die radiale Verdickung des Myokards in der Systole verstärkt ausgeprägt war. Folglich lässt sich vermuten, dass im transplantierten Herzen die radiale Dickenzunahme zur Aufrechterhaltung der systolischen Pumpfunktion des linken Ventrikels kompensatorisch gesteigert ist. Dies würde die Hypothese von Pauliks et al. untermauern, welche die eingeschränkte longitudinale Funktion und gleichzeitig gesteigerte radiale Funktion im transplantierten Herzen mit einem Umbau der Faserarchitektur des Myokards begründet [84]. Auf regionaler Ebene wurde im transplantierten Herzen eine deutliche Funktionseinschränkung des Apex beobachtet, während im Bereich der Herzbasis die Fähigkeit zur Deformation erhalten oder sogar gesteigert war. Alle untersuchten Deformationsparameter – der longitudinale Strain, der circumferentiale Strain, der radiale Strain sowie der area Strain – präsentierten im transplantierten Herzen einen identischen regionalen Gradienten, mit von apikal nach basal zunehmender Deformation. Dieser basoapikale Straingradient der herztransplantierten Patienten wich deutlich von dem regionalen Kontraktionsverhalten der gesunden Probanden ab. Ein von apikal nach basal Diskussion 62 ansteigender Gradient zeigte sich bei den Herzgesunden ausschließlich für den radialen Strain, nicht jedoch für den longitudinalen Strain, den circumferentiale Strain sowie den area Strain. Im Hinblick auf die regionale Rotation des linken Ventrikels war im gesunden Herzen die apikale Rotation im Betrag der basalen Rotation deutlich überlegen. Bei den Herztransplantierten zeigte sich die linksventrikuläre Rotation, entsprechend dem Strain, gegenüber den Herzgesunden im Apex vermindert und im Bereich der Herzbasis verstärkt ausgeprägt. Werden die untersuchten Speckle-Tracking Parameter zusammenfassend betrachtet, präsentiert das transplantierte Herz eine deutliche Dysfunktion des Apex. Die verstärkte Deformation der Herzbasis lässt sich vermutlich als Kompensationsmechanismus des linken Ventrikels zur Aufrechterhaltung der globalen Pumpfunktion deuten. In der folgenden Abbildung ist die Diskrepanz zwischen der apikalen und der basalen Myokardfunktion im transplantierten Herzen für die einzelnen Speckle-Tracking Parameter exemplarisch dargestellt (Abb 4.2). Long. Strain Circum. Strain Radialer Strain Rotation ±" Abb. 4.2 Übersicht des basoapikalen Gradienten im transplantierten Herzen für den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain sowie die Rotation; Steigerung (+) bzw. Reduktion (-) gegenüber den herzgesunden Probanden 4.3 Einflussfaktoren In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass transplantierte Herzen auch in Abwesenheit einer akuten Abstoßung und bei einer erhaltenen EF sowohl global als auch regional ein vom gesunden Herzen abweichendes Kontraktionsmuster des linken Ventrikels aufweisen. Zeit nach Herztransplantation Im Hinblick auf die beeinträchtigte LV Funktion ist es fraglich, ob sich diese als dynamisch fortschreitender Prozess über die Jahre verändert oder ob sie das unmittelbare Resultat der Transplantation darstellt. Vorangegangene Arbeitsgruppen konnten bei der Evaluation des globalen longitudinalen Strain im transplantierten Herzen keine Korrelation zum postoperativen Zeitabstand finden [25,124]. In unserem Patientenkollektiv zeigte die Länge Diskussion 63 des zeitlichen Intervalls zwischen der Herztransplantation und der echokardiographischen Untersuchung, bei Abdeckung eines weiten Zeitraums von 18 Tagen bis 21 Jahren, ebenfalls keinen Einfluss auf die untersuchten Funktionsparameter im transplantierten Herzen: den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain, den area Strain, die Rotation sowie den Twist. Somit unterstützt unsere Arbeit die bislang ausschließlich anhand des longitudinalen Strain beobachteten Anhalte dafür, dass im transplantierten Herzen funktionelle Veränderungen auftreten, welche mit dem Ereignis der Herztransplantation selbst in direkter Beziehung stehen. Ferner konnte dargestellt werden, dass die veränderte LV Funktion bei klinisch gesunden Herztransplantierten nicht auf eine reduzierte longitudinale Deformation beschränkt ist. Vielmehr präsentiert der linke Ventrikel unmittelbar nach der Transplantation ein globales und regionales Kontraktionsverhalten, welches in allen drei räumlichen Verformungskomponenten vom gesunden Phänotyp abweicht. Spendervariablen Zur Identifikation potentieller Einflussfaktoren auf die LV Funktion des transplantierten Herzens erfolgte in der vorliegenden Studie eine Korrelationsanalyse von Spendervariablen, inklusive des Herzalters und der kalten Ischämiezeit des Transplantats, und den 3D SpeckleTracking Parametern. Das Alter des Spenderherzens zum Zeitpunkt der echokardiographischen Untersuchung zeigte keinen Einfluss auf den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain sowie den area Strain des linken Ventrikels. Interessanterweise war ein zunehmendes Alter des Transplantats mit einer reduzierten Rotation der Herzbasis assoziiert. Vorangegangene Studien konnten bei herzgesunden Probanden bislang keinen direkten Einfluss des Lebensalters auf den myokardialen Strain des linken Ventrikels finden. In der Literatur ist jedoch ein Anstieg des linksventrikulären Twist mit zunehmendem Alter beschrieben – begründet durch eine subendokardiale Dysfunktion und eine konsekutiv erhöhte mechanische Überlegenheit des Subepikards in der Rotation [77,81,103,118,127,141]. Die Dauer der kalten Ischämiezeit hat direkten Einfluss auf die Transplantatfunktion Die Ergebnisse unserer Studie haben gezeigt, dass lange Kaltischämiezeiten des Spenderherzens mit einer deutlichen Reduktion der linksventrikulären EF, des circumferentialen Strain sowie des area Strain assoziiert waren. Im Rahmen der TransplantatIschämie kommt es zu einer Minderversorgung und Hypoxie des Myokardgewebes. Ausgedehnte Ischämiezeiten des Spenderherzens resultieren in einer gesteigerten Apoptose der Kardiomyozyten sowie einer zunehmenden Entzündungsreaktion und Schädigung von Mitochondrien im Myokard [31,100,119]. Der konsekutive Ischämie-Reperfusions-Schaden Diskussion 64 kann einen kardialen Gewebeumbau mit Fibrose und Dysfunktion des Myokards implizieren [37,90]. Des Weiteren kann eine verlängerte Kaltischämiezeit mit einer beschleunigten Entwicklung einer TVP assoziiert sein [54,119,136]. So sind der Myokardschaden des Spenderherzens und die nachfolgend beeinträchtigte Erholung der Transplantatfunktion stark von der Dauer der kalten Ischämiezeit abhängig. Unsere Beobachtung der eingeschränkten EF bei lang ausgeprägter Dauer der kalten Ischämiezeit des Spenderherzens deckt sich mit der Studie von Rustad et al. und lässt eine hypoxische Schädigung des linksventrikulären Myokards bei herztransplantierten Patienten vermuten [97]. Ein direkter Zusammenhang zwischen der Ischämiedauer und dem myokardialen Strain des transplantierten Herzens ist in der Literatur bislang nicht beschrieben. In vorangegangenen Studien erfolgte bei herztransplantierten Patienten vorwiegend eine Evaluation des globalen longitudinalen Strain, welcher in unserer Arbeit ebenfalls keine Korrelation zur kalten Ischämiezeit zeigte. Da die longitudinalen Fasern insbesondere in der subendokardialen Myokardschicht – distal der Koronarien – verlaufen, reagieren sie extrem empfindlich gegenüber Ischämieperioden. Die von uns gefundene Reduktion des longitudinalen Strain im transplantierten Herzen ließe sich demnach auf eine subendokardiale Minderversorgung im Rahmen der frühen Ischämiephase zurückführen. Unsere Beobachtung, dass die Beeinträchtigung der longitudinalen Deformation nicht mit der Dauer der Ischämiezeit assoziiert war, könnte vermutlich durch eine hohe Hypoxieempfindlichkeit und damit sehr frühzeitige Schädigung der subendokardialen longitudinalen Fasern erklärt werden. Die zirkulären Myokardfasern verlaufen vorwiegend in der Mittelschicht des linken Ventrikels und reagieren folglich später auf eine Minderversorgung der Koronarien. Dazu passt unsere Beobachtung, dass das Ausmaß der Funktionseinschränkung des circumferentialen Strain und des area Strain signifikant mit der Dauer der Ischämiezeit korrelierte. Interessanterweise zeigte sich der Zusammenhang zwischen der Ischämiedauer und dem circumferentialen Strain sowie dem area Strain auf regionaler Ebene des linken Ventrikels ausschließlich im basalen und im mittleren Bereich. Je länger sich die Kaltischämiezeit des Spenderherzens hinzog, desto mehr war der mittventrikuläre Strain gegenüber dem Kontrollkollektiv reduziert. Im basalen Bereich war die im transplantierten Herzen gefundene Steigerung des Strain gegenüber den herzgesunden Probanden umso stärker ausgeprägt, je kürzer die Ischämiephase andauerte. Insofern könnte eine kurze Ischämiedauer nicht nur eine geringere Beeinträchtigung des circumferentialen Strain und des area Strain im mittventrikulären Bereich, sondern ferner ein hohes Potential der Herzbasis für Diskussion 65 eine Steigerung des Strain - vermutlich zur Aufrechterhaltung der globalen Pumpfunktion signalisieren. In der Literatur ist beschrieben, dass eine lange Ischämiezeit des Spenderherzens sowohl mit einer erhöhten 1-Jahres Mortalität als auch mit einem verminderten Langzeitüberleben einhergeht [112]. In Anbetracht der Tatsache, dass sich die Dauer der Ischämiephase negativ auf die Prognose des Empfängers auswirkt, erhält die Evaluation der ischämiebedingten Transplantatdysfunktion einen bedeutsamen Stellenwert. Wenngleich der globale longitudinale Strain bislang als Standard-Strainparameter verwendet wird, zeigt sich dieser allein zur Quantifizierung des perioperativen Ischämieschadens bei Patienten nach Herztransplantation wenig geeignet. Demgegenüber stellen sowohl der circumferentiale Strain als auch der area Strain in diesem Kontext vielversprechende prognostische Parameter bei herztransplantierten Patienten dar. Aufgrund der hohen Empfindlichkeit des Endokards gegenüber Ischämieperioden wird dem area Strain ein hohes Potential in der subklinischen Detektion von ischämiebedingten Veränderungen der Wandbewegung zugeschrieben [39,133]. In diesem Zusammenhang ließen sich mithilfe dieses innovativen Parameters möglicherweise nicht nur funktionelle Veränderungen infolge der perioperativen Ischämiephase quantifizieren, sondern zudem auch Hinweise auf eine subklinische TVP liefern. Das konkrete Verhalten der unterschiedlichen Strainparameter im Rahmen von Komplikationen des transplantierten Herzens bedarf jedoch in zukünftigen Studien einer eigenen ausführlichen Evaluation. Potentielle Einflussfaktoren auf die Transplantatfunktion Neben der perioperativen Ischämie werden in der Literatur ferner der Gehirntod des Spenders, ein Mismatch zwischen Spender- und Empfängerfaktoren, der Einsatz der Kardioplegie sowie die Perikardiotomie als potentielle Ursachen einer veränderten Myokardfunktion des transplantierten Herzens diskutiert [25]. Auf die sympathische Denervation im Rahmen der Transplantation folgt häufig eine inkomplette sowie heterogene Reinnervation des Herzens, woraus eine inadäquate Stimulation von myokardialen β-Rezeptoren resultiert [6,9,123]. Dieser Mechanismus könnte ebenso ein verändertes Kontraktionsverhalten der Herztransplantierten erklären - insbesondere im Hinblick auf die Diskrepanz zwischen der Kontraktion der Herzbasis und des Apex des linken Ventrikels. Das myokardiale Remodeling im Transplantat wird neben dem Ischämie-ReperfusionsSchaden zusätzlich durch immunologische Reaktionen wie Transplantatabstoßung oder TVP sowie durch immunsuppressive Medikamente induziert [99]. Der Gewebeumbau des linken Ventrikels findet schon eine Woche nach der Herztransplantation statt und beinhaltet eine Diskussion 66 fibröse Atrophie mit kompensatorischer Hypertrophie der Kardiomyozyten [82,93,99]. Eine komplexe Interaktion zwischen myokardialer Fibrose und zellulärem Remodeling sowie ein beschleunigtes funktionelles Altern des Transplantats könnten weitere Ursachen der veränderten LV-Funktion darstellen [9,37,26,64]. 4.4 Klinischer Stellenwert Vor dem Hintergrund des veränderten Kontraktionsverhaltens des transplantierten Herzens ist zu beachten, dass die konventionelle Echokardiographie bei der visuellen Beurteilung der LV Funktion insbesondere die radiale Wandeinwärtsbewegung berücksichtigt, was bei Herztransplantierten zu einer Überschätzung der systolischen Funktion führen kann. Die normal ausgeprägte EF der Herztransplantierten – bei einem grundsätzlich abnormen Verformungsmuster des linken Ventrikels – verdeutlicht, dass die Speckle-Tracking Analyse Abweichungen der Myokardbewegung diagnostiziert, welche mittels traditioneller Verfahren nicht erfassbar sind. So unterstützt die vorliegende Arbeit die vermehrten Anhalte dafür, dass sich Veränderungen der LV Funktion mithilfe des myokardialen Strain sensitiver detektieren lassen als mit der konventionellen EF [14,92,106,122]. Während in vorangegangenen Studien bei Herztransplantierten ausschließlich eine Beeinträchtigung des globalen longitudinalen Strain gefunden wurde, konnte in der vorliegenden Analyse anhand weiterer vom 3D Speckle-Tracking abgeleiteter Parameter erstmals eine grundlegend veränderte räumliche Deformation sowie Rotation des linken Ventrikels dargestellt werden. In Anbetracht der Tatsache, dass es sich bei unserem Patientenkollektiv um klinisch gesunde Herztransplantierte ohne akute Abstoßungsreaktion handelt, lässt sich das abnorme Kontraktionsverhalten des linken Ventrikels als Phänotyp des transplantierten Herzens betrachten. Demnach können die globale Reduktion des longitudinalen Strain, des circumferentialen Strain und des area Strain sowie die globale Steigerung des radialen Strain als Normwerte bei klinisch gesunden Herztransplantierten interpretiert werden. Vor dem Hintergrund der apikalen Dysfunktion des transplantierten Herzens, erhält die regionale Evaluation der Herzbasis bei Patienten nach Herztransplantation einen bedeutsamen Stellenwert. Hierbei lässt sich eine basal gesteigerte Deformation im transplantierten Herzen als Indiz einer effektiven Kompensation des linken Ventrikels zur Aufrechterhaltung der globalen Ejektionsfraktion deuten. In vorangegangenen Studien konnte das grundsätzlich veränderte globale und regionale Deformationsmuster des transplantierten Herzens unter Verwendung des Gewebedopplers oder der 2D Speckle-Tracking Technologie bislang nicht dargestellt werden. Die 3D SpeckleTracking Echokardiographie erlaubt erstmals eine umfassende Evaluation des kompletten Diskussion 67 linken Ventrikels sowie jedes einzelnen Myokardsegments, wobei die wahre Deformation im Raum anhand aller drei Verformungskomponenten erfasst wird. Die simultane Analyse des gesamten Ventrikels in einem apikalen Volumendatensatz über einen einzigen Herzzyklus resultiert in einer deutlichen Reduktion der Untersuchungszeit. Aufgrund der zahlreichen Fortschritte, insbesondere im Bereich der Schallkopftechnologie, liegt heutzutage bei der Echtzeit 3D Echokardiographie eine gute räumliche Auflösung vor. In aktuellen klinischen Studien hat sich die 3D Speckle-Tracking Technologie, verglichen mit der 2D Speckle Tracking Technologie sowie der MRT, als ein präzises Verfahren mit einer guten Reproduzierbarkeit erwiesen [39,53,66,78,79,85,94,98]. Kürzlich konnte in der Arbeit von Urbano-Moral et al. dargestellt werden, dass die 3D Speckle-Tracking Echokardiographie bei Patienten nach Herztransplantation eine verlässlichere und exaktere Evaluation der Myokardfunktion zulässt als die 2D Technologie [124]. Dies ist unter anderem auf eine stark ausgeprägte Translationsbewegung des Spenderherzens aufgrund der meist größeren Mediastinalhöhle des Empfängers und den Verlust von Halt durch den Perikardsack zurückzuführen [18,29,96,124]. Die konsekutiv gesteigerte Bewegung von Myokardbereichen bzw. Speckles aus der 2D Schallebene heraus ist hiermit bei dieser Patientengruppe als äußerst relevante Limitation des 2D Verfahrens zu berücksichtigen und lässt sich mittels der 3D Echokardiographie überwinden [124]. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass die 3D Speckle-Tracking Technologie ein geeignetes Verfahren zur globalen sowie regionalen Evaluation der LV Funktion des transplantierten Herzens darstellt. Die von uns erhobenen Ergebniswerte der einzelnen Funktionsparameter lassen sich als Normwerte des transplantierten Herzens definieren und in klinischen Verlaufskontrollen als Referenzwerte heranziehen. Abweichungen von diesen Normwerten der Herztransplantierten könnten in der postoperativen Patientenüberwachung Hinweise auf subklinische Komplikationen des Transplantats liefern. Zur endgültigen Identifikation der diagnostischen sowie prognostischen Bedeutung der einzelnen Funktionsparameter im klinischen Kontext sind jedoch weitere 3D Speckle-Tracking Untersuchungen bei Patienten nach Herztransplantation unerlässlich. Hierbei werden zukünftig Follow-Up Studien benötigt, in welchen eine Evaluation von intraindividuellen Veränderungen der Deformationsparameter im Rahmen einer akuten Abstoßung oder TVP des transplantierten Herzens erfolgt. Die 3D Speckle-Tracking Technologie eröffnet damit die Möglichkeit einer Herztransplantierten, nichtinvasiven wodurch frühzeitigen zudem eine Detektion Vielzahl von Komplikationen routinemäßig Myokardbiopsien und Koronarangiographien vermieden werden könnte. der durchgeführter Diskussion 68 4.5 Limitationen Die Notwendigkeit einer hohen Bildqualität limitiert die routinemäßige klinische Anwendung der 3D Speckle-Tracking Technologie, insbesondere nach herzchirurgischen Operationen. Zudem ist die erfolgreiche Aufnahme des kompletten linken Ventrikels in einem 3D echokardiographischen Datensatz - z.B. bei sehr steiler Herzlage oder stark dilatierten Ventrikeln - nicht immer möglich. In die vorliegende Studie wurden ausschließlich 3D Datensätze mit vollständig erfasstem linken Ventrikel sowie einer ausreichenden Bildqualität eingeschlossen, um eine adäquate Konturbestimmung und Speckle-Tracking Analyse zu gewährleisten. Neben der räumlichen Auflösung ist die Qualität der Strainanalyse ebenso stark von der zeitlichen Auflösung abhängig, welche bei der 3D Echokardiographie noch relativ gering ist [105]. Aufgrund einer niedrigen Bildrate kann folglich das exakte Bildkorrelat zum Zeitpunkt der Endsystole fehlen und der systolische Spitzenwert unterschätzt werden. Des Weiteren limitiert die begrenzte zeitliche Auflösung die Beurteilung von kurzen Ereignissen in einem Herzzyklus, z.B. der isovolumetrischen Phase. Die niedrige Bildrate stellt insbesondere hinsichtlich der dreidimensionalen Analyse von zeitabhängigen Parametern wie der Myokardgeschwindigkeit oder der Strain-Rate eine technische Limitation dar. In der Literatur wird von diskordanten Ergebnissen zwischen den verschiedenen Anbietern der 3D Speckle-Tracking Technologie berichtet, was bei der Interpretation der Strainwerte in der vorliegenden Arbeit berücksichtigt werden sollte [34]. Zum Zeitpunkt der echokardiographischen Untersuchung waren in unserem Patientenkollektiv keine Myokardbiopsiedaten verfügbar. Demnach könnten beginnende Abstoßungsreaktionen im Transplantat trotz der sorgfältigen Selektion und klinischen Beurteilung unserer Patienten die Ergebnisse beeinflusst haben. Die longitudinalen Untersuchungszeitpunkte unserer Studie ermöglichten die Abdeckung eines weiten Zeitraums nach der Herztransplantation. In unserer Arbeit erfolgte jedoch keine serielle Langzeitevaluation von Veränderungen des myokardialen Strain und der Rotation über die Zeit bei demselben Patienten. Die Analyse von intraindividuellen Veränderungen der LV Funktion im postoperativen Intervall wird möglicherweise interessante Daten über den diagnostischen und prognostischen Wert von Veränderungen der Myokarddeformation bei Herztransplantierten darlegen. Demnach werden zukünftig Follow-Up Studien benötigt, in denen ein intraindividueller Vergleich der einzelnen Funktionsparameter auch im Rahmen von Komplikationen des transplantierten Herzens erfolgt, um das klinische Potential der 3D Diskussion 69 Speckle-Tracking Technologie zur Detektion einer akuten Abstoßung oder TVP einschätzen zu können. 4.6 Schlussfolgerung Die 3D Speckle-Tracking Echokardiographie offenbart erstmals eine grundlegend veränderte räumliche Deformation und Rotation des linken Ventrikels bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation, in Abwesenheit einer akuten Abstoßung und bei einer erhaltenen EF. Auf regionaler Funktionseinschränkung Myokarddeformation Ebene des aufweist, präsentiert Apex das transplantierte während vermutlich als die Herz Herzbasis eine eine deutliche gesteigerte Kompensationsmechanismus zur Aufrechterhaltung der systolischen Pumpfunktion des linken Ventrikels. Der zeitliche Abstand zur Transplantation zeigt keinen Einfluss auf die LV Funktion des transplantierten Herzens, so dass die funktionellen Veränderungen des Myokards direkt mit dem Ereignis der Herztransplantation in Beziehung stehen. Eine zunehmende Dauer der kalten Ischämiezeit ist mit einer Reduktion der EF, des circumferentialen Strain und des area Strain im transplantierten Herzen assoziiert. Hiermit erhält die frühzeitige Evaluation dieser Parameter einen hohen Stellenwert und liefert in der postoperativen Beurteilung der Transplantatfunktion wichtige Informationen von diagnostischer sowie prognostischer Bedeutung. Das abnorme Kontraktionsverhalten des linken Ventrikels der Herztransplantierten muss bei der Suche nach frühen Zeichen einer akuten Abstoßung oder TVP im Rahmen der postoperativen Überwachung berücksichtigt werden. Die veränderten myokardialen Funktionsparameter lassen sich als Normwerte des transplantierten Herzens interpretieren und in klinischen Verlaufskontrollen als Referenzwerte heranziehen. Abweichungen von initial definierten Normwerten der Herztransplantierten könnten in Follow-Up Untersuchungen Hinweise auf subklinische Komplikationen des Transplantats liefern und hiermit erstmals eine nichtinvasive frühzeitige Detektion einer akuten Abstoßungsreaktion oder TVP ermöglichen. Die Evaluation der globalen und der regionalen Myokardfunktion unter Verwendung der 3D Speckle-Tracking Technologie hat sich als wertvolle Methode im Rahmen der Patientenüberwachung nach Herztransplantation erwiesen. In Zukunft werden jedoch weitere 3D echokardiographische Untersuchungen bei Herztransplantierten notwendig sein, um die endgültige klinische und therapeutische Bedeutung der Ergebnisse der vorliegenden Studie einordnen zu können. Literaturverzeichnis 70 5 Literaturverzeichnis ___________________________________________________________________________ 1. Amundsen BH, Helle-Valle T, Edvardsen T, Torp H, Crosby J, Lyseggen E, Støylen A, Ihlen H, Lima JAC, Smiseth OA, Slørdahl SA (2006) Noninvasive myocardial strain measurement by speckle tracking echocardiography: validation against sonomicrometry and tagged magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 47:789–793 2. Ashraf M, Myronenko A, Nguyen T, Inage A, Smith W, Lowe RI, Thiele K, Kroeker CAG, Tyberg JV, Smallhorn JF, Sahn DJ, Song X (2010) Defining Left Ventricular Apex-to-Base Twist Mechanics Computed From High-Resolution 3D Echocardiography. JCMG 3:227–234 3. Ashraf M, Zhou Z, Nguyen T, Ashraf S, Sahn DJ (2012) Apex to base left ventricular twist mechanics computed from high frame rate two-dimensional and three-dimensional echocardiography: a comparison study. J Am Soc Echocardiogr 25:121–128 4. Bansal M, Sengupta PP (2013) Longitudinal and Circumferential Strain in Patients with Regional LV Dysfunction. Curr Cardiol Rep 15:339 5. Barnard CN (1967) The operation. A human cardiac transplant: an interim report of a successful operation performed at Groote Schuur Hospital, Cape Town. S Afr Med J 41:1271–1274 6. Bengel FM, Ueberfuhr P, Ziegler SI, Nekolla S, Reichart B, Schwaiger M (1999) Serial assessment of sympathetic reinnervation after orthotopic heart transplantation. A longitudinal study using PET and C-11 hydroxyephedrine. Circulation 99:1866–1871 7. Bohs LN, Trahey GE (1991) A novel method for angle independent ultrasonic imaging of blood flow and tissue motion. IEEE Trans Biomed Eng 38:280–286 8. Borel JF, Feurer C, Gubler HU, Stähelin H (1976) Biological effects of cyclosporin A: a new antilymphocytic agent. Agents Actions 6:468–475 9. Cameli M, Ballo P, Lisi M, Benincasa S, Focardi M, Bernazzali S, Lisi G, Maccherini M, Henein M, Mondillo S (2013) Left ventricular twist in clinically stable heart transplantation recipients: A speckle tracking echocardiography study. Int J Cardiol 168:357-361 10. Carasso S, Yang H, Woo A, Vannan MA, Jamorski M, Wigle ED, Rakowski H (2008) Systolic myocardial mechanics in hypertrophic cardiomyopathy: novel concepts and implications for clinical status. J Am Soc Echocardiogr 21:675–683 11. Cerqueira MD, Weissman NJ, Dilsizian V, Jacobs AK, Kaul S, Laskey WK, Pennell DJ, Rumberger JA, Ryan T, Verani MS, American Heart Association Writing Group on Myocardial Segmentation and Registration for Cardiac Imaging (2002) Standardized myocardial segmentation and nomenclature for tomographic imaging of the heart: a statement for healthcare professionals from the Cardiac Imaging Committee of the Council on Clinical Cardiology of the American Heart Association. Circulation 105:539–542 12. Chen J, Cao T, Duan Y, Yuan L, Yang Y (2007) Velocity vector imaging in assessing the regional systolic function of patients with post myocardial infarction. Echocardiography 24:940–945 13. Cheung Y-F (2012) The role of 3D wall motion tracking in heart failure. Nat Rev Cardiol 9:644–657 Literaturverzeichnis 71 14. Choi J-O, Cho SW, Song YB, Cho SJ, Song BG, Lee S-C, Park SW (2009) Longitudinal 2D strain at rest predicts the presence of left main and three vessel coronary artery disease in patients without regional wall motion abnormality. Eur J Echocardiogr 10:695–701 15. Cohen DJ, Loertscher R, Rubin MF, Tilney NL, Carpenter CB, Strom TB (1984) Cyclosporine: a new immunosuppressive agent for organ transplantation. Ann Intern Med 101:667–682 16. D'hooge J, Heimdal A, Jamal F, Kukulski T, Bijnens B, Rademakers F, Hatle L, Suetens P, Sutherland GR (2000) Regional strain and strain rate measurements by cardiac ultrasound: principles, implementation and limitations. Eur J Echocardiogr 1:154–170 17. D'hooge J, Konofagou E, Jamal F, Heimdal A, Barrios L, Bijnens B, Thoen J, Van de Werf F, Sutherland G, Suetens P (2002) Two-dimensional ultrasonic strain rate measurement of the human heart in vivo. IEEE Trans Ultrason Ferroelectr Freq Control 49:281–286 18. D'Souza KA, Mooney DJ, Russell AE, MacIsaac AI, Aylward PE, Prior DL (2005) Abnormal septal motion affects early diastolic velocities at the septal and lateral mitral annulus, and impacts on estimation of the pulmonary capillary wedge pressure. J Am Soc Echocardiogr 18:445–453 19. Dandel M, Hetzer R (2009) Echocardiographic strain and strain rate imaging--clinical applications. Int J Cardiol 132:11–24 20. Dandel M, Lehmkuhl H, Knosalla C, Suramelashvili N, Hetzer R (2009) Strain and strain rate imaging by echocardiography - basic concepts and clinical applicability. Curr Cardiol Rev 5:133–148 21. Dekker DL, Piziali RL, Dong E (1974) A system for ultrasonically imaging the human heart in three dimensions. Comput Biomed Res 7:544–553 22. Edler I, Hertz CH (1977) The early work of ultrasound in medicine at the University of Lund. J Clin Ultrasound 5:352–356 23. Edler I, Hertz CH (2004) The use of ultrasonic reflectoscope for the continuous recording of the movements of heart walls. 1954. Clin Physiol Funct Imaging 24:118136 24. Eleid MF, Caracciolo G, Cho EJ, Scott RL, Steidley DE, Wilansky S, Arabia FA, Khandheria BK, Sengupta PP (2010) Natural history of left ventricular mechanics in transplanted hearts: relationships with clinical variables and genetic expression profiles of allograft rejection. JACC: Cardiovascular Imaging 3:989–1000 25. Eroglu E, Herbots L, Van Cleemput J, Droogne W, Claus P, D'hooge J, Bijnens B, Vanhaecke J, Sutherland G (2005) Ultrasonic strain/strain rate imaging—a new clinical tool to evaluate the transplanted heart. Eur J Echocardiogr 6:186–195 26. Esch BT, Scott JM, Warburton DER, Thompson R, Taylor D, Baron JC, Paterson I, Haykowsky MJ (2009) Left ventricular torsion and untwisting during exercise in heart transplant recipients. J Physiol 587:2375–2386 27. Eurotransplant Year Statistics - 2013. http://eurotransplant.org/cms/mediaobject.php?file=year_20131.pdf 28. Evangelista A, Nardinocchi P, Puddu PE, Teresi L, Torromeo C, Varano V (2011) Torsion of the human left ventricle: Experimental analysis and computational modeling. Progress in Biophysics and Molecular Biology 107:112–121 Literaturverzeichnis 72 29. Feneley M, Kearney L, Farnsworth A, Shanahan M, Chang V (1987) Mechanisms of the development and resolution of paradoxical interventricular septal motion after uncomplicated cardiac surgery. Am Heart J 114:106–114 30. Flachskampf FA, Franke A, Job FP, Krebs W, Terstegge A, Klues HG, Hanrath P (1995) Three-dimensional reconstruction of cardiac structures from transesophageal echocardiography. Am J Card Imaging 9:141–147 31. Föll D, Markl M, Menza M, Usman A, Wengenmayer T, Anjarwalla AL, Bode C, Carr J, Jung B (2014) Cold ischaemic time and time after transplantation alter segmental myocardial velocities after heart transplantation. Eur J Cardiothorac Surg 45:502–508 32. Friedrich EB, Böhm M (2007) Management of end stage heart failure. Heart 93:626– 631 33. Galderisi M, Esposito R, Schiano-Lomoriello V, Santoro A, Ippolito R, Schiattarella P, Strazzullo P, de Simone G (2012) Correlates of global area strain in native hypertensive patients: a three-dimensional speckle-tracking echocardiography study. EHJ Cardiovascular Imaging 13:730–738 34. Gayat E, Ahmad H, Weinert L, Lang RM, Mor-Avi V (2011) Reproducibility and intervendor variability of left ventricular deformation measurements by three-dimensional speckle-tracking echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 24:878–885 35. Gorcsan J, Tanaka H (2011) Echocardiographic assessment of myocardial strain. J Am Coll Cardiol 58:1401–1413 36. Gorcsan J, Snow FR, Paulsen W, Arrowood JA, Thompson JA, Nixon JV (1992) Echocardiographic profile of the transplanted human heart in clinically well recipients. J Heart Lung Transplant 11:80–89 37. Gramley F, Lorenzen J, Pezzella F, Kettering K, Himmrich E, Plumhans C, Koellensperger E, Munzel T (2009) Hypoxia and myocardial remodeling in human cardiac allografts: a time-course study. J Heart Lung Transplant 28:1119–1126 38. Hammond EH, Yowell RL, Nunoda S, Menlove RL, Renlund DG, Bristow MR, Gay WA, Jones KW, O'Connell JB (1989) Vascular (humoral) rejection in heart transplantation: pathologic observations and clinical implications. J Heart Transplant 8:430–443 39. Hayat D, Kloeckner M, Nahum J, Ecochard-Dugelay E, Dubois-Randé J-L, JeanFrançois D, Guéret P, Lim P (2012) Comparison of real-time three-dimensional speckle tracking to magnetic resonance imaging in patients with coronary heart disease. Am J Cardiol 109:180–186 40. Helle-Valle T, Crosby J, Edvardsen T, Lyseggen E, Amundsen BH, Smith H-J, Rosen BD, Lima JAC, Torp H, Ihlen H, Smiseth OA (2005) New noninvasive method for assessment of left ventricular rotation: speckle tracking echocardiography. Circulation 112:3149–3156 41. Hoffmann R, Lethen H, Marwick T, Arnese M, Fioretti P, Pingitore A, Picano E, Buck T, Erbel R, Flachskampf FA, Hanrath P (1996) Analysis of interinstitutional observer agreement in interpretation of dobutamine stress echocardiograms. J Am Coll Cardiol 27:330–336 42. Houck RC, Cooke JE, Gill EA (2006) Live 3D echocardiography: a replacement for traditional 2D echocardiography? AJR Am J Roentgenol 187:1092–1106 Literaturverzeichnis 73 43. Hung J, Lang R, Flachskampf F, Shernan SK, McCulloch ML, Adams DB, Thomas J, Vannan M, Ryan T, ASE (2007) 3D echocardiography: a review of the current status and future directions. J Am Soc Echocardiogr 20:213–233 44. Hunt SA, Haddad F (2008) The changing face of heart transplantation. J Am Coll Cardiol 52:587–598 45. Ingels NB, Hansen DE, Daughters GT, Stinson EB, Alderman EL, Miller DC (1989) Relation between longitudinal, circumferential, and oblique shortening and torsional deformation in the left ventricle of the transplanted human heart. Circ Res 64:915–927 46. Isaaz K, Thompson A, Ethevenot G, Cloez JL, Brembilla B, Pernot C (1989) Doppler echocardiographic measurement of low velocity motion of the left ventricular posterior wall. AJC 64:66–75 47. Jasaityte R, Heyde B, D'hooge J (2012) Current State of Three-Dimensional Myocardial Strain Estimation Using Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 26:15-28 48. Jenkins C, Bricknell K, Hanekom L, Marwick TH (2004) Reproducibility and accuracy of echocardiographic measurements of left ventricular parameters using real-time threedimensional echocardiography. J Am Coll Cardiol 44:878–886 49. Kailin JA, Miyamoto SD, Younoszai AK, Landeck BF (2012) Longitudinal myocardial deformation is selectively decreased after pediatric cardiac transplantation: a comparison of children 1 year after transplantation with normal subjects using velocity vector imaging. Pediatr Cardiol 33:749–756 50. King DL, King DL, Shao MY (1990) Three-dimensional spatial registration and interactive display of position and orientation of real-time ultrasound images. J Ultrasound Med 9:525–532 51. Kisslo J, vonRamm OT, Thurstone FL (1976) Cardiac imaging using a phased array ultrasound system. II. Clinical technique and application. Circulation 53:262–267 52. Kleijn SA, Aly MFA, Terwee CB, van Rossum AC, Kamp O (2011) Three-dimensional speckle tracking echocardiography for automatic assessment of global and regional left ventricular function based on area strain. J Am Soc Echocardiogr 24:314–321 53. Kleijn SA, Aly MFA, Terwee CB, van Rossum AC, Kamp O (2012) Reliability of left ventricular volumes and function measurements using three-dimensional speckle tracking echocardiography. EHJ - Cardiovascular Imaging 13:159–168 54. Knight RJ, Dikman S, Liu H, Martinelli GP (1997) Cold ischemic injury accelerates the progression to chronic rejection in a rat cardiac allograft model. Transplantation 64:1102–1107 55. Kobashigawa JA, Tobis JM, Starling RC, Tuzcu EM, Smith AL, Valantine HA, Yeung AC, Mehra MR, Anzai H, Oeser BT, Abeywickrama KH, Murphy J, Cretin N (2005) Multicenter Intravascular Ultrasound Validation Study Among Heart Transplant Recipients. J Am Coll Cardiol 45:1532–1537 56. Korinek J, Wang J, Sengupta PP, Miyazaki C, Kjaergaard J, McMahon E, Abraham TP, Belohlavek M (2005) Two-dimensional strain--a Doppler-independent ultrasound method for quantitation of regional deformation: validation in vitro and in vivo. J Am Soc Echocardiogr 18:1247–1253 Literaturverzeichnis 74 57. Kühl HP, Schreckenberg M, Rulands D, Katoh M, Schäfer W, Schummers G, Bücker A, Hanrath P, Franke A (2004) High-resolution transthoracic real-time threedimensional echocardiography: quantitation of cardiac volumes and function using semi-automatic border detection and comparison with cardiac magnetic resonance imaging. J Am Coll Cardiol 43:2083–2090 58. Kvitting JP, Wigström L, Strotmann JM, Sutherland GR (1999) How accurate is visual assessment of synchronicity in myocardial motion? An In vitro study with computersimulated regional delay in myocardial motion: clinical implications for rest and stress echocardiography studies. J Am Soc Echocardiogr 12:698–705 59. Langeland S, D'hooge J, Wouters PF, Leather HA, Claus P, Bijnens B, Sutherland GR (2005) Experimental validation of a new ultrasound method for the simultaneous assessment of radial and longitudinal myocardial deformation independent of insonation angle. Circulation 112:2157–2162 60. Leitman M, Lysyansky P, Sidenko S, Shir V, Peleg E, Binenbaum M, Kaluski E, Krakover R, Vered Z (2004) Two-dimensional strain-a novel software for real-time quantitative echocardiographic assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 17:1021–1029 61. Li S-N, Wong SJ, Cheung Y-F (2011) Novel area strain based on three-dimensional wall motion analysis for assessment of global left ventricular performance after repair of tetralogy of Fallot. J Am Soc Echocardiogr 24:819–825 62. Lilli A, Baratto MT, Meglio JD, Chioccioli M, Magnacca M, Talini E, Canale ML, Poddighe R, Comella A, Casolo G (2012) Left Ventricular Rotation and Twist Assessed by Four-Dimensional Speckle Tracking Echocardiography in Healthy Subjects and Pathological Remodeling: a Single Center Experience. Echocardiography 30:171-179 63. Lower RR, Shumway NE (1960) Studies on orthotopic homotransplantation of the canine heart. Surg Forum 11:18–19 64. Lumens J, Delhaas T, Arts T, Cowan BR, Young AA (2006) Impaired subendocardial contractile myofiber function in asymptomatic aged humans, as detected using MRI. Am J Physiol Heart Circ Physiol 291:H1573–H1579 65. Lund LH, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Dipchand AI, Benden C, Christie JD, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Yusen RD, Stehlik J, International Society for Heart and Lung Transplantation (2013) The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: thirtieth official adult heart transplant report--2013; focus theme: age. J Heart Lung Transplant 32:951–964 66. Maffessanti F, Nesser H-J, Weinert L, Steringer-Mascherbauer R, Niel J, Gorissen W, Sugeng L, Lang RM, Mor-Avi V (2009) Quantitative evaluation of regional left ventricular function using three-dimensional speckle tracking echocardiography in patients with and without heart disease. Am J Cardiol 104:1755–1762 67. Mankad S, Murali S, Kormos RL, Mandarino WA, Gorcsan J (1999) Evaluation of the potential role of color-coded tissue Doppler echocardiography in the detection of allograft rejection in heart transplant recipients. Am Heart J 138:721–730 68. Marciniak A, Eroglu E, Marciniak M, Sirbu C, Herbots L, Droogne W, Claus P, D'Hooge J, Bijnens B, Vanhaecke J, Sutherland GR (2007) The potential clinical role of ultrasonic strain and strain rate imaging in diagnosing acute rejection after heart transplantation. Eur J Echocardiogr 8:213–221 Literaturverzeichnis 75 69. McDicken WN, Sutherland GR, Moran CM, Gordon LN (1992) Colour Doppler velocity imaging of the myocardium. Ultrasound Med Biol 18:651–654 70. Mehra MR, Kobashigawa J, Starling R, Russell S, Uber PA, Parameshwar J, Mohacsi P, Augustine S, Aaronson K, Barr M (2006) Listing criteria for heart transplantation: International Society for Heart and Lung Transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates--2006. J Heart Lung Transplant 25:1024–1042 71. Meunier J (1998) Tissue motion assessment from 3D echographic speckle tracking. Phys Med Biol 43:1241–1254 72. Michaels PJ, Espejo ML, Kobashigawa J, Alejos JC, Burch C, Takemoto S, Reed EF, Fishbein MC (2003) Humoral rejection in cardiac transplantation: risk factors, hemodynamic consequences and relationship to transplant coronary artery disease. J Heart Lung Transplant 22:58–69 73. Mondillo S, Maccherini M, Galderisi M (2008) Usefulness and limitations of transthoracic echocardiography in heart transplantation recipients. Cardiovasc Ultrasound 6:2 74. Moon MR, Ingels NB, Daughters GT, Stinson EB, Hansen DE, Miller DC (1994) Alterations in left ventricular twist mechanics with inotropic stimulation and volume loading in human subjects. Circulation 89:142–150 75. Mor-Avi V, Lang RM, Badano LP, Belohlavek M, Cardim NM, Derumeaux G, Galderisi M, Marwick T, Nagueh SF, Sengupta PP, Sicari R, Smiseth OA, Smulevitz B, Takeuchi M, Thomas JD, Vannan M, Voigt J-U, Zamorano JL (2011) Current and evolving echocardiographic techniques for the quantitative evaluation of cardiac mechanics: ASE/EAE consensus statement on methodology and indications endorsed by the Japanese Society of Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 24:277–313 76. Mor-Avi V, Sugeng L, Weinert L, MacEneaney P, Caiani EG, Koch R, Salgo IS, Lang RM (2004) Fast measurement of left ventricular mass with real-time three-dimensional echocardiography: comparison with magnetic resonance imaging. Circulation 110:1814–1818 77. Nakatani S (2011) Left Ventricular Rotation and Twist: Why Should We Learn? J Cardiovasc Ultrasound 19:1-6 78. Negishi K, Negishi T, Agler DA, Plana JC, Marwick TH (2011) Role of Temporal Resolution in Selection of the Appropriate Strain Technique for Evaluation of Subclinical Myocardial Dysfunction. Echocardiography 29:334–339 79. Nesser H-J, Mor-Avi V, Gorissen W, Weinert L, Steringer-Mascherbauer R, Niel J, Sugeng L, Lang RM (2009) Quantification of left ventricular volumes using threedimensional echocardiographic speckle tracking: comparison with MRI. Eur Heart J 30:1565–1573 80. Notomi Y, Lysyansky P, Setser RM, Shiota T, Popović ZB, Martin-Miklovic MG, Weaver JA, Oryszak SJ, Greenberg NL, White RD, Thomas JD (2005) Measurement of Ventricular Torsion by Two-Dimensional Ultrasound Speckle Tracking Imaging. J Am Coll Cardiol 45:2034–2041 81. Notomi Y, Srinath G, Shiota T, Martin-Miklovic MG, Beachler L, Howell K, Oryszak SJ, Deserranno DG, Freed AD, Greenberg NL, Younoszai A, Thomas JD (2006) Maturational and adaptive modulation of left ventricular torsional biomechanics: Doppler tissue imaging observation from infancy to adulthood. Circulation 113:2534– 2541 Literaturverzeichnis 76 82. Nozyński J, Zakliczyński M, Zembala-Nozyńska E, Konecka-Mrówka D, Przybylski R, Nikiel B, Lange D, Mrówka A, Przybylski J, Maruszewski M, Zembala M (2007) Remodeling of human transplanted myocardium in ten-year follow-up: a clinical pathology study. Transplant Proc 39:2833–2840 83. Patterson C, Patterson KB (1997) The history of heart transplantation. Am J Med Sci 314:190–197 84. Pauliks LB, Pietra BA, Kirby S, Logan L, DeGroff CG, Boucek MM, Valdes-Cruz LM (2005) Altered ventricular mechanics in cardiac allografts: a tissue Doppler study in 30 children without prior rejection events. J Heart Lung Transplant 24:1804–1813 85. Perez de Isla L, Balcones DV, Fernandez-Golfin C, Marcos-Alberca P, Almeria C, Rodrigo JL, Macaya C, Zamorano J (2009) Three-dimensional-wall motion tracking: a new and faster tool for myocardial strain assessment: comparison with twodimensional-wall motion tracking. J Am Soc Echocardiogr 22:325–330 86. Perez de Isla L, Millán M, Lennie V, Quezada M, Guinea J, Macaya C, Zamorano J (2011) Area strain: normal values for a new parameter in healthy people. Rev Esp Cardiol 64:1194–1197 87. Perk G, Tunick PA, Kronzon I (2007) Non-Doppler two-dimensional strain imaging by echocardiography--from technical considerations to clinical applications. J Am Soc Echocardiogr 20:234–243 88. Petersen JW, Forder JR, Thomas JD, Moyé LA, Lawson M, Loghin C, Traverse JH, Baraniuk S, Silva G, Pepine CJ, CCTRN (Cardiovascular Cell Therapy Research Network) (2011) Quantification of myocardial segmental function in acute and chronic ischemic heart disease and implications for cardiovascular cell therapy trials: a review from the NHLBI-Cardiovascular Cell Therapy Research Network. JACC: Cardiovascular Imaging 4:671–679 89. Pichler P, Binder T, Hofer P, Bergler-Klein J, Goliasch G, Lajic N, Aliabadi A, Zuckermann A, Syeda B (2012) Two-dimensional speckle tracking echocardiography in heart transplant patients: three-year follow-up of deformation parameters and ejection fraction derived from transthoracic echocardiography. EHJ - Cardiovascular Imaging 13:181–186 90. Pickering JG, Boughner DR (1990) Fibrosis in the transplanted heart and its relation to donor ischemic time. Assessment with polarized light microscopy and digital image analysis. Circulation 81:949–958 91. Pirat B, Khoury DS, Hartley CJ, Tiller L, Rao L, Schulz DG, Nagueh SF, Zoghbi WA (2008) A novel feature-tracking echocardiographic method for the quantitation of regional myocardial function: validation in an animal model of ischemia-reperfusion. J Am Coll Cardiol 51:651–659 92. Pirat B, McCulloch ML, Zoghbi WA (2006) Evaluation of global and regional right ventricular systolic function in patients with pulmonary hypertension using a novel speckle tracking method. AJC 98:699–704 93. Raichlin E, Al-Omari MA, Hayes CL, Edwards BS, Frantz RP, Boilson BA, Clavell AL, Rodeheffer RJ, Schirger JA, Kushwaha SS, Allison TG, Pereira NL (2011) Cardiac allograft hypertrophy is associated with impaired exercise tolerance after heart transplantation. J Heart Lung Transplant 30:1153–1160 Literaturverzeichnis 77 94. Reant P, Barbot L, Touche C, Dijos M, Arsac F, Pillois X, Landelle M, Roudaut R, Lafitte S (2012) Evaluation of Global Left Ventricular Systolic Function Using ThreeDimensional Echocardiography Speckle-Tracking Strain Parameters. J Am Soc Echocardiogr 25:68–79 95. Reisner SA, Lysyansky P, Agmon Y, Mutlak D, Lessick J, Friedman Z (2004) Global longitudinal strain: a novel index of left ventricular systolic function. J Am Soc Echocardiogr 17:630–633 96. Righetti A, Crawford MH, O'rourke RA, Schelbert H, Daily PO, Ross J (1977) Interventricular septal motion and left ventricular function after coronary bypass surgery: evaluation with echocardiography and radionuclide angiography. AJC 39:372– 377 97. Rustad LA, Nytrøen K, Andreassen A, Geiran O, Endresen K, Gullestad L, Aakhus S, Amundsen BH (2013) Heart transplant systolic and diastolic function is impaired by prolonged pretransplant graft ischaemic time and high donor age: an echocardiographic study. Eur J Cardiothorac Surg 44:e97–e104 98. Saito K, Okura H, Watanabe N, Hayashida A, Obase K, Imai K, Maehama T, Kawamoto T, Neishi Y, Yoshida K (2009) Comprehensive evaluation of left ventricular strain using speckle tracking echocardiography in normal adults: comparison of threedimensional and two-dimensional approaches. J Am Soc Echocardiogr 22:1025–1030 99. Saleh HK, Villarraga HR, Kane GC, Pereira NL, Raichlin E, Yu Y, Koshino Y, Kushwaha SS, Miller FA, Oh JK, Pellikka PA (2011) Normal left ventricular mechanical function and synchrony values by speckle-tracking echocardiography in the transplanted heart with normal ejection fraction. J Heart Lung Transplant 30:652–658 100. Schneeberger S, Amberger A, Mandl J, Hautz T, Renz O, Obrist P, Meusburger H, Brandacher G, Mark W, Strobl D, Troppmair J, Pratschke J, Margreiter R, Kuznetsov AV (2010) Cold ischemia contributes to the development of chronic rejection and mitochondrial injury after cardiac transplantation. Transpl Int 23:1282–1292 101. Sengupta PP, Korinek J, Belohlavek M, Narula J, Vannan MA, Jahangir A, Khandheria BK (2006) Left ventricular structure and function: basic science for cardiac imaging. J Am Coll Cardiol 48:1988–2001 102. Sengupta PP, Krishnamoorthy VK, Korinek J, Narula J, Vannan MA, Lester SJ, Tajik JA, Seward JB, Khandheria BK, Belohlavek M (2007) Left Ventricular Form and Function Revisited: Applied Translational Science to Cardiovascular Ultrasound Imaging. J Am Soc Echocardiogr 20:539–551 103. Sengupta PP, Tajik AJ, Chandrasekaran K, Khandheria BK (2008) Twist Mechanics of the Left Ventricle. JACC: Cardiovascular Imaging 1:366–376 104. Seo Y, Ishizu T, Enomoto Y, Sugimori H, Aonuma K (2011) Endocardial Surface Area Tracking for Assessment of Regional LV Wall Deformation With 3D Speckle Tracking Imaging. JACC: Cardiovascular Imaging 4:358–365 105. Seo Y, Ishizu T, Enomoto Y, Sugimori H, Yamamoto M, Machino T, Kawamura R, Aonuma K (2009) Validation of 3-dimensional speckle tracking imaging to quantify regional myocardial deformation. Circulation: Cardiovascular Imaging 2:451–459 106. Serri K, Reant P, Lafitte M, Berhouet M, Le Bouffos V, Roudaut R, Lafitte S (2006) Global and regional myocardial function quantification by two-dimensional strain: application in hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 47:1175–1181 Literaturverzeichnis 78 107. Shah AM, Solomon SD (2012) Myocardial deformation imaging: current status and future directions. Circulation 125:e244–8 108. Sheikh K, Smith SW, Ramm von O, Kisslo J (1991) Real-time, three-dimensional echocardiography: feasibility and initial use. Echocardiography 8:119–125 109. Smart FW, Ballantyne CM, Cocanougher B, Farmer JA, Sekela ME, Noon GP, Young JB (1991) Insensitivity of noninvasive tests to detect coronary artery vasculopathy after heart transplant. AJC 67:243–247 110. Smiseth OA, Remme EW (2006) Regional left ventricular electric and mechanical activation and relaxation. J Am Coll Cardiol 47:173–174 111. Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Aurora P, Christie JD, Kirk R, Dobbels F, Rahmel AO, Hertz MI (2010) The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-seventh official adult heart transplant report—2010. J Heart Lung Transplant 29:1089–1103 112. Stehlik J, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Christie JD, Dipchand AI, Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Hertz MI (2012) The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th Official Adult Heart Transplant Report—2012. J Heart Lung Transplant 31:1052–1064 113. Stewart S, Winters GL, Fishbein MC, Tazelaar HD, Kobashigawa J, Abrams J, Andersen CB, Angelini A, Berry GJ, Burke MM, Demetris AJ, Hammond E, Itescu S, Marboe CC, McManus B, Reed EF, Reinsmoen NL, Rodriguez ER, Rose AG, Rose M, Suciu-Focia N, Zeevi A, Billingham ME (2005) Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection. J Heart Lung Transplant 24:1710–1720 114. Sutherland GR, Di Salvo G, Claus P, D'Hooge J, Bijnens B (2004) Strain and strain rate imaging: a new clinical approach to quantifying regional myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 17:788–802 115. Sutherland GR, Stewart MJ, Groundstroem KW, Moran CM, Fleming A, Guell-Peris FJ, Riemersma RA, Fenn LN, Fox KA, McDicken WN (1994) Color Doppler myocardial imaging: a new technique for the assessment of myocardial function. J Am Soc Echocardiogr 7:441–458 116. Syeda B, Hofer P, Pichler P, Vertesich M, Bergler-Klein J, Roedler S, Mahr S, Goliasch G, Zuckermann A, Binder T (2011) Two-dimensional speckle-tracking strain echocardiography in long-term heart transplant patients: a study comparing deformation parameters and ejection fraction derived from echocardiography and multislice computed tomography. Eur J Echocardiogr 12:490–496 117. Taber LA, Yang M, Podszus WW (1996) Mechanics of ventricular torsion. J Biomech 29:745–752 118. Takeuchi M, Nakai H, Kokumai M, Nishikage T, Otani S, Lang RM (2006) Age-related changes in left ventricular twist assessed by two-dimensional speckle-tracking imaging. J Am Soc Echocardiogr 19:1077–1084 119. Tanaka M, Mokhtari GK, Terry RD, Gunawan F, Balsam LB, Hoyt G, Lee K-H, Tsao PS, Robbins RC (2005) Prolonged cold ischemia in rat cardiac allografts promotes ischemia-reperfusion injury and the development of graft coronary artery disease in a linear fashion. J Heart Lung Transplant 24:1906–1914 Literaturverzeichnis 79 120. Thebault C, Donal E, Bernard A, Moreau O, Schnell F, Mabo P, Leclercq C (2011) Real-time three-dimensional speckle tracking echocardiography: a novel technique to quantify global left ventricular mechanical dyssynchrony. Eur J Echocardiogr 12:26–32 121. Toyoda T, Baba H, Akasaka T, Akiyama M, Neishi Y, Tomita J, Sukmawan R, Koyama Y, Watanabe N, Tamano S, Shinomura R, Komuro I, Yoshida K (2004) Assessment of regional myocardial strain by a novel automated tracking system from digital image files. J Am Soc Echocardiogr 17:1234–1238 122. Tsai W-C, Liu Y-W, Huang Y-Y, Lin C-C, Lee C-H, Tsai L-M (2010) Diagnostic value of segmental longitudinal strain by automated function imaging in coronary artery disease without left ventricular dysfunction. J Am Soc Echocardiogr 23:1183–1189 123. Uberfuhr P, Frey AW, Ziegler S, Reichart B, Schwaiger M (2000) Sympathetic reinnervation of sinus node and left ventricle after heart transplantation in humans: regional differences assessed by heart rate variability and positron emission tomography. J Heart Lung Transplant 19:317–323 124. Urbano-Moral JA, Arias-Godinez JA, Ahmad R, Malik R, Kiernan MS, DeNofrio D, Pandian NG, Patel AR (2013) Evaluation of myocardial mechanics with threedimensional speckle tracking echocardiography in heart transplant recipients: comparison with two-dimensional speckle tracking and relationship with clinical variables. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 14:1167-1173 125. Uretsky BF, Murali S, Reddy PS, Rabin B, Lee A, Griffith BP, Hardesty RL, Trento A, Bahnson HT (1987) Development of coronary artery disease in cardiac transplant patients receiving immunosuppressive therapy with cyclosporine and prednisone. Circulation 76:827–834 126. Urheim S, Edvardsen T, Torp H, Angelsen B, Smiseth OA (2000) Myocardial strain by Doppler echocardiography. Validation of a new method to quantify regional myocardial function. Circulation 102:1158–1164 127. van Dalen BM, Soliman OII, Vletter WB, Cate ten FJ, Geleijnse ML (2008) Age-related changes in the biomechanics of left ventricular twist measured by speckle tracking echocardiography. Am J Physiol Heart Circ Physiol 295:H1705–H1711 128. Ventura HO, Mehra MR, Smart FW, Stapleton DD (1995) Cardiac allograft vasculopathy: current concepts. Am Heart J 129:791–799 129. Voigt J-U, Flachskampf FA (2004) Strain and strain rate. New and clinically relevant echo parameters of regional myocardial function. Z Kardiol 93:249–258 130. Voigt J-U, Arnold MF, Karlsson M, Hübbert L, Kukulski T, Hatle L, Sutherland GR (2000) Assessment of regional longitudinal myocardial strain rate derived from doppler myocardial imaging indexes in normal and infarcted myocardium. J Am Soc Echocardiogr 13:588–598 131. vonRamm OT, Thurstone FL (1976) Cardiac imaging using a phased array ultrasound system. I. System design. Circulation 53:258–262 132. Wagner R, Smith S, Sandrik J, Lopez H (1983) Statistics of speckle in ultrasound Bscans. IEEE TRANS SONICS ULTRASON 30:156-163 133. Wen H, Liang Z, Zhao Y, Yang K (2011) Feasibility of detecting early left ventricular systolic dysfunction using global area strain: a novel index derived from threedimensional speckle-tracking echocardiography. Eur J Echocardiogr 12:910–916 134. Weyman AE (2007) The year in echocardiography. J Am Coll Cardiol 49:1212–1219 Literaturverzeichnis 80 135. Wollschläger H, Zeiher AM, Klein HP, Kasper W, Wollschläger S, Geibel A, Just H (1989) Transesophageal echo computer tomography (ECHO-CT): a new method of dynamic 3-D reconstruction of the heart. Biomed Tech (Berl) 34 Suppl:10–11 136. Yamani MH, Haji SA, Starling RC, Tuzcu EM, Ratliff NB, Cook DJ, Abdo A, Crowe T, Secic M, McCarthy P, Young JB (2002) Myocardial ischemic-fibrotic injury after human heart transplantation is associated with increased progression of vasculopathy, decreased cellular rejection and poor long-term outcome. J Am Coll Cardiol 39:970– 977 137. Yeung F, Levinson SF, Parker KJ (1998) Multilevel and motion model-based ultrasonic speckle tracking algorithms. Ultrasound Med Biol 24:427–441 138. Yingchoncharoen T, Agarwal S, Popović ZB, Marwick TH (2012) Normal Ranges of Left Ventricular Strain: A Meta-Analysis. J Am Soc Echocardiogr 26:185-191 139. Yodwut C, Weinert L, Klas B, Lang RM, Mor-Avi V (2012) Effects of frame rate on three-dimensional speckle-tracking-based measurements of myocardial deformation. J Am Soc Echocardiogr 25:978–985 140. Young AA, Kramer CM, Ferrari VA, Axel L, Reichek N (1994) Three-dimensional left ventricular deformation in hypertrophic cardiomyopathy. Circulation 90:854–867 141. Zhang Y, Zhou Q-C, Pu D-R, Zou L, Tan Y (2010) Differences in left ventricular twist related to age: speckle tracking echocardiographic data for healthy volunteers from neonate to age 70 years. Echocardiography 27:1205–1210 142. Zhou Z, Ashraf M, Hu D, Dai X, Xu Y, Kenny B, Cameron B, Nguyen T, Xiong L, Sahn DJ (2010) Three-dimensional speckle-tracking imaging for left ventricular rotation measurement: an in vitro validation study. J Ultrasound Med 29:903–909 Zusammenfassung 81 6 Zusammenfassung ___________________________________________________________________________ Bei Patienten nach Herztransplantation liegt eine Beeinträchtigung des globalen longitudinalen Strain auch ohne das Vorhandensein einer Abstoßungsreaktion oder TVP vor [24,25,49,89,99,116,124]. Ziel der vorliegenden Arbeit war eine systematische dreidimensionale Erfassung der globalen und regionalen Myokardfunktion des linken Ventrikels bei klinisch gesunden Patienten nach Herztransplantation. Unter Verwendung der 3D Speckle-Tracking Echokardiographie wurden der myokardiale Strain und die Rotation des linken Ventrikels in der Systole bei 51 herztransplantierten Patienten analysiert und einem altersgematchten Kontrollkollektiv von 26 gesunden Probanden gegenübergestellt. Darüber hinaus wurde der Einfluss multipler klinischer Charakteristika auf die Myokarddeformation des transplantierten Herzens evaluiert. Die erhobenen Deformationsparameter offenbarten sowohl global als auch regional ein grundsätzlich verschiedenes räumliches Kontraktionsmuster des transplantierten Herzens, auch bei einer normal ausgeprägten EF. Verglichen mit den Probanden zeigten die herztransplantierten Patienten global betrachtet eine signifikante Reduktion des longitudinalen Strain, des circumferentialen Strain und des area Strain. Dagegen war der globale radiale Strain der Herztransplantierten mit normaler EF gegenüber dem Kontrollkollektiv signifikant gesteigert, vermutlich kompensatorisch zur Aufrechterhaltung der systolischen Pumpfunktion. Auf regionaler Ebene wurde die Ausbildung eines von basal nach apikal abnehmenden Gradienten beobachtet, im Sinne einer apikal betonten Dysfunktion. Der Zeitabstand zur Transplantation zeigte keinen Einfluss auf die LV Mechanik des Herzens, so dass die funktionellen Veränderungen mit der Transplantation selbst in direkter Beziehung stehen. Eine zunehmende Dauer der kalten Ischämiezeit korrelierte signifikant mit einer Reduktion der EF, des circumferentialen Strain und des area Strain. Diese Beobachtung lässt einen myokardialen Schädigungsmechanismus in Abhängigkeit zur Hypoxieempfindlichkeit des Myokards vermuten. Die 3D Speckle-Tracking Technologie erlaubt erstmals die Identifikation spezifischer Veränderungen in der räumlichen Myokardmechanik des linken Ventrikels bei herztransplantierten Patienten. Das Wissen um das per se verschiedene Kontraktionsmuster des transplantierten Herzens ist für die echokardiographischen Kontrolluntersuchungen von zentraler Bedeutung und erfordert in Zukunft neu definierte Referenzwerte. Anhang 82 7 Anhang ___________________________________________________________________________ 7.1 Abbildungsverzeichnis Abb. 1.1 exemplarische Darstellung des Strain als eindimensionale Längenänderung [16] 5 Abb. 2.1 2D Darstellung eines 3D „Fullvolume“-Datensatzes; linke Bildhälfte apikaler Vierkammerblick (90°); rechte Bildhälfte apikaler Zweikammerblick mit den vier Teilsegmenten (je 22,5°) 15 Abb. 2.2 Prinzip des Block-Matching-Verfahrens [47] 17 Abb. 2.3 Maske 3D Wall Motion Tracking 19 Abb. 2.4 Ausrichten des Datensatzes 20 Abb. 2.5 Setzen der anatomischen Landmarken 20 Abb. 2.6 Abschluss der Konturierung mit Darstellung des Untersuchungsbereichs in der Enddiastole 21 Abb. 2.7 Abschluss der 3D Speckle-Tracking Analyse mit Darstellung des Resultats in der Endsystole 22 Abb. 2.8 16-Segment-Modell; farbkodierte Polarmap und exemplarischer Kurvenverlauf des segmentalen longitudinalen Strain über den Herzzyklus bei einem gesunden Probanden 22 Abb. 2.9 exemplarischer Kurvenverlauf des globalen longitudinalen Strain (untere Kurve) über den Herzzyklus (obere Kurve) 24 Abb. 2.10 exemplarische Darstellung des longitudinalen Strain, des circumferentialen Strain und des radialen Strain entlang der drei orthogonalen Achsen des linken Ventrikels [88] 25 Abb. 2.11 exemplarische Darstellung des area Strain anhand eines Myokardsegments des linken Ventrikels mit grau markierter Endokardfläche in der Enddiastole und Endsystole [52] 26 Abb. 3.1 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung der linksventrikulären Ejektionsfraktion; **p<0,01 32 Abb. 3.2 Vergleich Mittelwerte endsystolischen Strain; ***p<0,001 longitudinalen 33 Abb. 3.3 Vergleich Mittelwerte des longitudinalen Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden 33 Abb. 3.4 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des globalen circumferentialen endsystolischen Strain; *p<0,05 ***p<0,001 35 Abb. endsystolischen Strain Strain auf auf basaler, basaler, Abb. 3.5 3.5 Vergleich Vergleich Mittelwerte Mittelwerte des des circumferentialen circumferentialen endsystolischen mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; +p mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; +p < < 0,05 0,05 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden 35 mit Standardabweichung des globalen Anhang 83 Abb. 3.6 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des globalen radialen endsystolischen Strain; **p<0,01 37 Abb. 3.7 Vergleich Mittelwerte des radialen endsystolischen Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; *p < 0,05 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 HTx EF>50% vs. Probanden 37 Abb. 3.8 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des globalen endsystolischen area Strain; ***p<0,001 39 Abb. 3.9 Vergleich Mittelwerte des endsystolischen area Strain auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden 39 Abb. 3.10 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung der globalen endsystolischen Rotation; ***p<0,001 41 Abb. 3.11 Vergleich Mittelwerte der endsystolischen Rotation auf basaler, mittventrikulärer und apikaler Ebene; **p<0,01 ***p < 0,001 HTx gesamt vs. Probanden; ++p < 0,01 +++p < 0,001 HTx EF>50% vs. Probanden 42 Abb. 3.12 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des basoapikalen endsystolischen Twist 43 Abb. 3.13 Übersicht des basoapikalen Gradienten im transplantierten Herzen für den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain sowie die Rotation; Steigerung (+) bzw. Reduktion (-) gegenüber den herzgesunden Probanden 46 Abb. 3.14 Häufigkeitsverteilung des zeitlichen Abstands zwischen der Herztransplantation und der Untersuchung 47 Abb. 3.15 Häufigkeitsverteilung des Spenderherzalters zum Zeitpunkt der Untersuchung 47 Abb. 3.16 Häufigkeitsverteilung der kalten Ischämiezeit innerhalb des Patientenkollektivs 48 Abb. 3.17 Korrelation von kalter Ischämiezeit und Ejektionsfraktion 49 Abb. 3.18 Korrelation von kalter Ischämiezeit und globalem circumferentialen Strain 49 Abb. 3.19 Korrelation von kalter Ischämiezeit und globalem area Strain 49 Abb. 4.1 Exemplarische Darstellung der subendokardialen und der subepikardialen Myokardschicht sowie der entsprechenden Drehrichtungen in der Systole; die Pfeile veranschaulichen die zirkumferentialen Kraftkomponenten, die aus der Kraftentwicklung in die jeweilige Faserrichtung im Subendokard (grün) und im Subepikard (gelb) resultieren [103] 59 Abb. 4.2 Übersicht des basoapikalen Gradienten im transplantierten Herzen für den longitudinalen Strain, den circumferentialen Strain, den radialen Strain sowie die Rotation; Steigerung (+) bzw. Reduktion (-) gegenüber den herzgesunden Probanden 62 Anhang 84 7.2 Tabellenverzeichnis Tabelle 3.1 Klinische Charakteristik der Herztransplantierten (n = 51); metrische Daten als Mittelwert mit Standardabweichung; kategoriale Daten als Anzahl der Patienten (Prozentanteil der Gesamtgruppe) 28 Tabelle 3.2 Kardiovaskuläre und immunsuppressive Medikation der Herztransplantierten (n = 51); Daten als Anzahl der Patienten (Prozentanteil der Gesamtgruppe) 29 Tabelle 3.3 Spendereigenschaften und Ischämiezeiten der Herztransplantierten (n = 51); metrische Daten als Mittelwerte mit Standardabweichung; kategoriale Daten als Anzahl der Patienten (Prozentanteil der Gesamtgruppe) 30 Tabelle 3.4 Vergleich der demographischen und echokardiographischen Daten von Patienten und Probanden 31 Tabelle 3.5 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des longitudinalen endsystolischen Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF 34 Tabelle 3.6 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des circumferentialen endsystolischen Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF 36 Tabelle 3.7 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des radialen endsystolischen Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF 38 Tabelle 3.8 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des endsystolischen area Strain; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF 40 Tabelle 3.9 Univariate Korrelation nach Pearson des globalen area Strain zur EF und zum konventionellen Strain 40 Tabelle 3.10 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung der endsystolischen Rotation; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und Ejektionsfraktion 43 Tabelle 3.11 Vergleich Mittelwerte mit Standardabweichung des basoapikalen endsystolischen Twist; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF 44 Tabelle 3.12 Zusammenfassender Vergleich der Mittelwerte mit Standardabweichung des Strain, der Rotation und des Twist; multivariater Gruppenvergleich adjustiert nach Alter, Geschlecht, Herzfrequenz und EF 45 Tabelle 3.13 Univariate Korrelation nach Pearson des zeitlichen Abstands zur Herztransplantation, des Spenderherzalters zum Untersuchungszeitpunkt sowie der kalten Ischämiezeit des Transplantats 48 Tabelle 3.14 Univariate und multivariate Korrelation von Transplantatalter und Rotation 50 Tabelle 3.15 Univariate und multivariate Korrelation von kalter Ischämiezeit und EF, circumferentialem Strain sowie area Strain 50 Curriculum Vitae 85 8 Curriculum Vitae ___________________________________________________________________________ Die Seiten 85 bis 86 (Lebenslauf) enthalten persönliche Daten. Sie sind deshalb nicht Bestandteil der Online-Veröffentlichung. Curriculum Vitae 86 Danksagung 87 9 Danksagung ___________________________________________________________________________ An erster Stelle bedanke ich mich herzlich bei Frau Prof. Dr. Geibel-Zehender für die Überlassung des interessanten Themas sowie ihre unermüdliche wissenschaftliche und auch menschliche Unterstützung. Kurz vor Fertigstellung dieser Arbeit erlag sie ihrer schweren Erkrankung. Für die gemeinsam verbrachte Zeit und für all die Energie, die sie in neue Ideen und Korrekturen investiert hat, möchte ich ihr meinen großen Dank aussprechen. Danken möchte ich Herrn Prof. Dr. Dr. Dr. h.c. Zehender, der sich bereit erklärte, die Betreuung der Arbeit weiterzuführen und das Erstgutachten zu übernehmen. Ein besonderer Dank gilt Herrn Dr. Tobias Wengenmayer für die umfassende und engagierte Betreuung, die freundschaftliche Anleitung und wissenschaftliche Führung, die genauen Korrekturen und seinen stets unerschütterlichen Optimismus. Herrn Prof. Dr. Siepe sei herzlicher Dank für die Übernahme des Zweitgutachtens. Danksagen möchte ich Frau Gudrun Heinrichs und Herrn Gerhard Huber für die großzügige Geduld und Hilfsbereitschaft und die zahlreichen Hilfestellungen bei allen Computerfragen und technischen Problemen. Bedanken möchte ich mich bei allen Ärzten des Echolabors für die Einführung in die Echokardiographie und die echokardiographische Untersuchung der Patienten und Probanden. Zu guter Letzt gilt mein großer Dank meiner Familie und meinen Freunden, die mich auf dem Weg zum Gelingen der Doktorarbeit begleitet haben. Besonders danke ich Julia Zimmermann für die tolle Zusammenarbeit und stets wundervolle Arbeitsatmosphäre, Daniela Glos und Mirjam Derix für die Korrekturen und meinen Eltern für ihr Vertrauen und ihre unschätzbare Unterstützung in allen Lebensphasen. Publikationen 88 10 Im Rahmen dieser Arbeit entstandene Publikationen ___________________________________________________________________________ Kongressbeiträge: Vergleich der myokardialen Mechanik bei Herztransplantierten und Gesunden – Einfluss von Alter, Zeit und Ischämiezeit A. Stephan, A. Geibel-Zehender, C. Bode, T. Wengenmayer. Clin Res Cardiol 103, Suppl 1, April 2014 (Freier Vortrag V1284 - 80. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), Mannheim 2014) Kontraktionsverhalten und Rotation bei Herztransplantierten – eine 3D Speckle Tracking Analyse A. Stephan, D. Föll, A. L. Anjarwalla, A. Zirlik, A. Geibel-Zehender, C. Bode, T. Wengenmayer. Clin Res Cardiol 102, Suppl 1, April 2013 (Postervortrag P457 - 79. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK), Mannheim 2013)
