Organisch-chemisches Fortgeschrittenenpraktikum

Organisch-chemisches
Fortgeschrittenenpraktikum
Universität Leipzig
Institut für organische Chemie
WS 2009/2010
Assistent:
M. Sc. Stephan Rigol
Datum der Versuchsdurchführung:
19.10.-3.12.2009
Datum der Protokollabgabe:
17.12.09
Kapitel: 1
1 A09-5
tert -Butyl-(trans-4-aminocyclohexyl)methylcarbamat
1.1 Einleitung
Bei der Herstellung der Produktes wird von einem Aminocyclohexanol ausgegangen.
Das Amin wird zunächst alkyliert, anschließend als 𝑡 Bu-Carbamat (Boc) geschützt. Mit
der nun folgenden Mitsunobu-Reaktion und anschließenden Esterverseifung wird eine
Inversion der Konfiguration des Kohlenstoffes mit der Hydroxylgruppe erreicht. Zur
Durchführung einer nukleophilen Substitution der Hydroxylgruppe wird diese zunächst
mit Methylsulfonylchlorid umgesetzt, um eine gute Abgangsgruppe zu schaffen und das
Sulfonat in einer S𝑁 2-Reaktion mit Natriumazid in N,N -Dimethylformamid (DMF) in
das Azid umzuwandeln. Im letzten Schritt wird nun das Azid katalytisch an Palladium
auf Aktivkohle (Pd/C) hydriert und so das primäre Amin gebildet.
Im Überblick wurde also das Amin alkyliert und geschützt, der Alkohol wurde unter
Retention der Konfiguration in das primäre Amin überführt.
1.2 Reaktionsmechanismen
Gemäß Abb. 1 erfolgt zunächst ein nukleophiler Angriff des Amins an den elektrophilen
Kohlenstoff des tert-Butyldicarbonates. Die aus der nukleophilen Addition resultierende Tetraeder-Zwischenstufe wird durch eine folgende Decarboxylierung und Abspaltung
eines Butanolat-Anions stabilisiert. Das Butanolat-Anion deprotoniert als Base das verbleibende Ammonium-Ion.
Bei der Reaktion mit Lithiumaluminiumhydrid (LAH) werden zunächst alle aziden
Protonen, also die der Hydroxylgruppe sowie die der Aminofunktion unter Bildung von
Wasserstoff abgespalten. Natürlich hat das sich anlagernde Aluminiumhydrid drei weitere Äquivalente hydridischen Wasserstoffes, die entweder basisch oder nukleophil reagieren
können. Jedoch wurde aus Gründen der Übersichtlichkeit davon abgesehen diese Reaktionen auszuformulieren, stattdessen wurde der Reaktionsmechanismus jeweils mit einem
weiteren Äquivalent LAH formuliert. Ein weiterer hydridischer Wasserstoff fungiert also
als Nukleophil und greift an das elektrophile Zentrum der Verbindung, den CarbamatKohlenstoff, an. Die Stabilisierung der resultierenden Tetraeder-Zwischenstufe wird nun
durch Eliminierung einer tert-Butoxy-Aluminat-Spezies realisiert. Der so gebildete reaktivere Aldehyd wird wiederum nukleophil von einem hydridischen Wasserstoff angegriffen. Durch den stabilisierenden Effekt des Stickstoffes kann das Hydroxy-Aluminat
abgespalten werden, die verbleibende Spezies bildet unter nukleophiler Addition eines hy-
2
1.2
Kapitel: 1
Reaktionsmechanismen
dridischen Wasserstoffes ein Ammonium-Aluminat, welches letztendlich nach wässriger
Aufarbeitung das methylierte Amin darstellt.
Die Carbamatbildung des sekundären Amins (Abb. 2) verläuft analog zu der des
primären Amins. Die Boc-Gruppe dient als Schutzgruppe der Aminofunktion, sodass
diese nicht mehr als Nukleophil in folgenden Reaktionsschritten reagieren kann.
Um eine Inversion am Kohlenstoff mit Hydroxylfunktion zu erreichen wurde eine
Mitsunobu-Reaktion mit anschließender Verseifung gewählt. Der zugrundeliegende Reaktionsmechanismus ist in Abb. 3 verdeutlicht und soll im Folgenden erläutert werden. Zunächst erfolgt eine nukleophile Addition von Triphenylphosphin an Diethylazodicarbonat (DEAD) unter Bildung des entsprechenden Triphenylphosphoniumsalzes.
Die Addition von tert-Butyl-(trans-4-hyroxycyclohexyl)methylcarbamat und anschließende Eliminierung des Hydrazinderivates liefert das Phosphanoxonium-Kation. Dieses
wird wiederum durch das in situ gebildete Carboxylat-Anion in einer konzertierten nukleophilen Substitution nach einem S𝑁 2-Machanismus umgesetzt. Der dabei entstehende Benzoesäureester wird in einer Folgereaktion mit Natriummethanolat in Methanol
verseift, um die Hydroxylgruppe wieder herzustellen. Hierbei müssen nur katalytische
Mengen Natriummethanolat eingesetzt werden, da das gebildete Alkoholat-Anion das
Lösungsmittel Methanol im Gleichgewicht deprotoniert und die reaktive MethanolatSpezies somit wieder gebildet wird. Insgesamt wurde in dieser Stufe also eine Inversion
am Kohlenstoff mit Hydroxylgruppe durchgeführt.
Im Folgenden soll eine erneute Inversion am Kohlenstoff mit Hydroxylgruppe erreicht
werden, jedoch unter Substitution der Hydroxylgruppe. Dazu wird der Alkohol vorerst
mit Methylsulfonylchlorid umgesetzt um das entsprechende Sulfonat zu bilden. Die dabei freiwerdende Chlorwasserstoffsäure wird durch die stöchiometrisch zugesetzte Base
Triethylamin abgefangen. Die somit geschaffene gute Abgangsgruppe wird im Folgenden
im dipolar-aprotischen Lösungsmittel DMF mit Natriumazid umgesetzt. Diese Reaktion funktioniert besonders gut, da das Azid-Anion als stark polarisierbare, schwach
basische Spezies ein sehr gutes Nukleophil darstellt und das Lösungsmittel DMF den
trigonal-bipyramidalen Übergangszustand der S𝑁 2-Reaktion besonders gut stabilisiert.
Das Reaktionsprodukt ist also das tert-Butyl-(trans-4-azidcyclohexyl)methylcarbamat.
Der Reaktionsmechanismus ist in Abb. 4 verdeutlicht.
In Abb. 5 ist die Hydrierung des Azides am Palladiumkatalysator dargestellt. In einem ersten Schritt muss Wasserstoff (H2 ) an die Oberfläche das Palladiumkatalysators
herandiffundieren. H2 kann an der Oberfläche des Palladiums dissoziieren und die reaktive Spezies des naszierenden Wasserstoffes bilden. In einem radikalartigen Mechanismus
wird nun aus dem Azid unter Abspaltung von Stickstoff (N2 ) und Rückbildung der freien
3
1.2
Kapitel: 1
Reaktionsmechanismen
HO
NH2
=
R NH2
1
O
+
O
O
2
O
O
O
O
O
H 2N
R
O
O
- CO2
3
Li
- tBu-OH
H2
R N
H
+O
O
AlH3
H
R N
O
O
- H2
O
4
5
Li
AlH3
R N
+
6
Li
2 Li
AlH3
H
AlH3
R N
O
O
- H3AlOtBu
O
O
7
AlH3
8
Li
Li
Li
AlH3
R N
H
AlH3
H
O
2 Li
AlH3
H
R N
H
- Li2OAlH3
AlH3
R N
H
H
O
9
10
AlH3
H
AlH3
11
Li
AlH3
R N
H3Al CH3
+ OH / H2O
H
N
HO
R NH =
- 2 Li2OAlH3
12
13
Abbildung 1: Reaktionsmechanismus der Alkylierung des Amins durch Carbamatbildung und anschließender Reduktion mit LAH.
4
1.3
Kapitel: 1
Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
O
H
N
HO
+
O
O
13
O
O
HN
O
2
H
N
HO
O
O
HO
+O
O
15
O
- CO2
14
- tBu-OH
O
O
N
OH
O
O
16
5
Abbildung 2: Reaktionsmechanismus der Carbamatbildung.
Katalysatoroberfläche das primäre Amin gebildet.
1.3 Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
Es wurden im Verlauf dieser Synthese durchweg hohe Ausbeuten erzielt, was auf eine
angemessene Versuchsvorschrift schließen lässt. Eine Ausbeute von 60% in den ersten
drei Schritten entspricht einer durchschnittlichen Ausbeute von 86% pro Stufe. Dieser
Wert stellt ein zufriedenstellendes Ergebnis dar. Die aufgetretenen Verluste sind durch
unvollständigen Umsatz sowie Nebenreaktionen, wie z.B. eine Carbonatbildung anstelle
der Carbamatbildung, zu erklären. An der Versuchsvorschrift sollte die Zeit für die Esterverseifung geändert werden, da ein entsprechender Umsatz bereits nach deutlich weniger
als 20 h erfolgen sollte. An dieser Stelle sollte also eine Überprüfung der Notwendigkeit dieser Zeit durchgeführt werden. Das Augenmerk dieses Praktikums liegt jedoch
nicht auf der Optimierung von Reaktionen, deshalb wurden dahingehende Versuche und
Studien nicht durchgeführt.
Oftmals problematisch war die Tatsache, dass die isolierten Zwischenprodukte keine
kristalline Form annahmen, sondern eher eine sirupartige Konsistenz innehatten. Dadurch wird angenommen, dass diese oftmals nicht Lösungsmittelfrei waren, was die Bestimmung der relativen und absoluten Ausbeute stets erschwerte und deren Zahlenwert
somit möglicherweise fehlerbehaftet wird. Durch die häufige säulenchromatografische
Reinigung wurde jedoch die Reinheit des Substrates bezüglich anderer Substanzen stets
5
1.3
Kapitel: 1
Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
HO
O
H
PPh3 + EtO2C
17
N
N
Ph
O
CO2Et
O
-
18
Ph
O
N
PPh3
CO2Et
N
N
EtO2C
H
19
O
= HO-R
O
O
H
O
H
Ph3P
R
CO2Et
N
N
EtO2C
H
20
O
Ph
O
-
Ph
O
O
Ph
O
H
N
EtO2C
N
H
CO2Et
N
O
O
Ph3P
21
O
O
- O=PPh3
O
O
O
N
=
Ph
Ph
O
OMe
O
R
Ph
22
O
O
OMe
R
23
O
-
Ph
OMe
OH
R
H
O
OMe
R
N
OH =
- OMe
24
O
O
25
Abbildung 3: Reaktionsmechanismus der Mitsunobu-Reaktion und anschließender Verseifung des resultierenden Benzoesäureesters.
O
S
OH
O
N
O
O
O
S
O
Na
Cl
N
O
Cl
NEt3
O
26
- HNEt3
25
O
N3
- NaMeSO3
N3
N
O
O
27
Abbildung 4: Reaktionsmechanismus der Sulfonierung des Alkoholes und anschließender
S𝑁 2 mit Natriumazid.
6
1.3
Kapitel: 1
Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
H2, Pd/C
N3
N
=
N
N
N
O
O
27
N
H
H
H
N
H
N
R
H
Pd Pd Pd Pd Pd
Pd Pd Pd Pd Pd
N
N
N
R
R
H2N
H
- N2
- Pd/C
Pd Pd Pd Pd Pd
28
R =
H2N
N
O
O
29
Abbildung 5: Reaktionsmechanismus der Hydrierung am Pd/C-Katalysator
HO
1. Boc2O
2. LAH
3. NaOH, H2O
NH2
1
1. PPh3,
DEAD, Ph
63%
83%
Boc2O
HO
13
O
OH
N
25
H 2N
N
29
N
16
1. MeSO2Cl, NEt3
N3
2. NaN3, DMF
OH
2. NaOMe, MeOH,
70%
H2, Pd/C
H
N
HO
O
O
N
O
73%
O
27
O
O
O
O
Abbildung 6: Übersicht der Synthesestufen von tert-Butyl-(trans-4-aminocyclohexyl)methylcarbamat ausgehend von trans-1,4-Aminocyclohexanol
7
1.4
Kapitel: 1
Experimenteller Teil
gewährleistet, was natürlich mögliche Nebenreaktionen in aufeinanderfolgenden Synthesestufen minimiert.
1.4 Experimenteller Teil
1.4.1 trans-4-(Methylamino)cyclohexanol
H
N
HO
13
1.80 g (15.7 mmol, 1.0 Äq.) trans-4-Aminocyclohexanol und 3.79 (15.7 mmol, 1.0 Äq.)
Di-tert-butyldicarbonat wurden in 150 ml Tetrahydrofuran (THF) zusammen gegeben.
Die entstandene Suspension wurde dann für 1.25 h im Ultraschallbad behandelt. Das
Lösungsmittel der klaren Reaktionsmischung wurde am Rotationsverdampfer entfernt.
Der gelbliche Feststoff wurde in wenig abs. THF aufgenommen, auf 0°C gekühlt und
2.38 g (62.64 mmol, 4.0 Äq.) LAH zugegeben. Anschließend wurde für 5 h zum Rückfluss
erhitzt. Nachdem die Reaktionsmischung auf 0°C abgekühlt wurde, wurden langsam
2.4 ml Wasser, 2.4 ml 15%-ige NaOH-Lösung und nochmal 7.2 ml Wasser zugegeben.
Anschließend wurde für 1 h bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Die Lösung wurde
dann filtriert, der Filterrückstand zwei mal mit Dichlormethan (CH2 Cl2 ) gewaschen.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat (MgSO4 ) getrocknet
und das Lösungsmittel (LM) am Rotationsverdampfer entfernt.
1.4.2 tert-Butyl-(trans-4-hydroxycyclohexyl)methylcarbamat
HO
N
16
O
O
2.02 g (15.7 mml, 1.0 Äq.) trans-4(Methylamino)cyclohexanol und 3.41 g (15.7 mmol,
1.0 Äq.) Di-tert-Butyldicarbonat wurden in 150 ml THF zusammengegeben und
für 3 h im Ultraschallbad behandelt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das
Rohprodukt für die nächste Stufe eingesetzt.
Rf =0.26 (n-Hexan:EE 1:1)
8
1.4
Kapitel: 1
Experimenteller Teil
1.4.3 tert-Butyl-(cis-4-hydroxycyclohexyl)methylcarbamat
OH
N
25
O
O
Zu einer -30°C kalten Lösung von 5,00 g (19.1 mmol, 1.2 Äq.) Triphenylphosphan
und 2.30 g (19.1 mmol, 1.2 Äq.) Benzoesäure in 30 ml Toluol wurde erst eine Lösung
von 3.59 g (15.7 mmol, 1.0 Äq.) tert-Butyl-(cis-4-hydroxycyclohexyl)methylcarbamat
in 11 ml Toluol zugegeben und anschließend eine Lösung von 3.20 g (19.1 mmol, 1.2
Äq.) DEAD in 22 ml Toluol über 15 min langsam zugetropft. Die Reaktion wurde
2 h bei 0°C gerührt und anschließend 12 h bei RT. Die Reaktionsmischung wurde
mit 67 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gequencht und drei mal mit
je 90 ml Essigester (EE) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet, das LM wurde unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene
Rohprodukt wurde säulenchromatografisch aufgereingt (n-Hexan/EE 20:1 → 15:1,
v/v).
Ausbeute: 3.30 g (9.90 mmol, 63%, Die Prozentzahl bezieht sich auf alle vorangegangen
Stufen, da bisher keine Bestimmung der Ausbeute erfolgte.)
Rf =0.82 (n-Hexan:EE 1:1)
Spektroskopische Daten:
1 H-NMR
(300 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 1.47 (s, 9 H, C(CH3 )3 ), 1.23 - 1.27, 1.39 - 1.42, 1.57
- 1.84, 2.10 - 2.16 (m, 8 H, (CH2 )4 ), 2.78 (s, 3 H, N-CH3 ), 4.1 (br, 1 H, O(CO)N-CH),
5.24 (m, 1 H, (C-OH)-H), 7.45 (m, 2 H, (m-Ph-H)2 ), 7.54 (m, 1 H, p-Ph-H), 8.05 (m,
2 H, (o-Ph-H)2 ).
Zu einer Lösung von 3.30 g (9.90 mmol, 1.0 Äq.) 4-cis-(tert-Butoxycarbonyl(methyl)amino)cyclohexylbenzoat in 50 ml THF wurde eine 1 M Lösung von 3.24 g (35.0 mmol,
10 Äq.) Natriummethanolat in 60 ml Methanol gegeben und 72 h bei RT gerührt.
Der Reaktionsmischung wurden dann 100 ml H2 O und 200 ml Diethylether (Et2 O)
hinzugefügt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase drei mal mit je 100 ml
EE extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über MgSO4 getrocknet
und das LM unter vermindertem Druck entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde
säulenchromatografisch aufgereinigt (n-Hexan:EE 3:1 → 1:1, v/v).
Ausbeute: 1.60 g (7,00 mmol, 70%.)
Rf =0.28 (n-Hexan:EE 1:1)
9
1.4
Kapitel: 1
Experimenteller Teil
Spektroskopische Daten:
1 H-NMR
(300 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 1.46 (s, 9 H, C(CH3 )3 ), 1.26, 1.43 - 1.45, 1.48 - 1.60,
1.8 - 2.17 (m, 8 H, CH2 ), 2.75 (s, 3 H, N-CH3 ), 4.02 - 4.15 (m, 1 H, br, 1 H, (CH)2 )
13 C-NMR
(100 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 23.8 und 28.5 ((CH2 )4 ), 28.7 (C(CH3 )3 ), 32.3
(N-CH3 ), 53.7 (O(CO)N-CH), 65.0 (C-OH), 79.4 (C(CH3 )3 ), 155.8 (C=O).
1.4.4 tert-Butyl-(trans-4-azidcyclohexyl)methylcarbamat
N3
N
27
O
O
Zu einer Lösung von 1.60 g (7.00 mmol, 1.0 Äq.) tert-Butyl-(cis-4-hydroxycyclohexyl)methylcarbamat in 68 ml CH2 Cl2 wurden 1.15 ml (8.30 mmol, 1.2 Äq.) Triethylamin
gegeben und anschließend auf 0°C gekühlt. Zur gekühlten Reaktionsmischung wurden
dann langsam 0.65 ml (8.4 mmol, 1.2 Äq.) Methansulfonylchlorid zugetropft und 15 min
bei 0°C gerührt. Nach 3 h rühren bei RT wurde die Reaktionsmischung mit 60 ml
gesättigter Ammoniumchloridlösung gequencht, die Phasen getrennt und die wässrige
Phase drei mal mit je 70 ml CH2 Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
wurden mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und das LM unter vermindertem Druck entfernt.
Das Rohprodukt wurde zusammen mit 0.55 g (8.5 mmol, 1.2 Äq.) Natriumazid
in 70 ml DMF gelöst und 12 h bei 80°C gerührt. Der Reaktionsmischung wurden
dann 85 ml H2 O hinzugefügt, die Phasen getrennt und die wässrige Phase drei mal
mit je 170 ml CH2 Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über
MgSO4 getrocknet und das LM unter vermindertem Druck entfernt. Das so erhaltene
Rohprodukt wurde säulenchromatografisch aufgereingt (n-Hexan:EE 50:1 → 30:1 →
10:1, v/v).
Ausbeute: 1.3 g (5.1 mmol, 73%.)
Rf =0.83 (n-Hexan:EE 1:1)
Spektroskopische Daten:
1 H-NMR
(300 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 1.47 (s, 9 H, C(CH3 )3 ), 1.37 - 1.44, 1.47 - 1.53, 1.74
- 1.78, 2.03 - 2.07 (m, 8 H, (CH2 )4 ), 2.70 (s, 3 H, N-CH3 ), 3.2 (m, 1 H, ((CH)-N3 ),
3.88 (br, 1 H, O(CO)N-CH)
13 C-NMR
(100 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 28.5 und 31.09 ((CH2 )4 ), 28.6 (C(CH3 )3 ), 31.16
10
1.4
Kapitel: 1
Experimenteller Teil
(N-CH3 ), 53.4 (O(CO)N-CH), 59.4 ((CH)-N3 ), 79.4 (C(CH3 )3 ), 155.7 (C=O).
1.4.5 tert-Butyl(trans-4-aminocyclohexyl)methylcarbamat
H2N
N
29
O
O
1.30 g (5.11 mmol, 1.0 Äq.) tert-Butyl(trans-4-azidcyclohexyl)methylcarbamat wurden
in 35 ml absolutem Methanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 130 mg (10 Gew.%
des Eduktes) Palladium auf Aktivkohle (10% Pd) gegeben und die Reaktionsmischung
unter H2 -Atmosphäre für 4 h bei RT gerührt. Die Suspension wurde dann über Celite
filtriert und das LM unter vermindertem Druck entfernt.
Ausbeute: 0.97 g (4.3 mmol, 83%.)
Rf =0.15 (CH2 Cl2 :Methanol:NEt3 100:10:1)
11
Kapitel: 2
2 C09-5 tert -Butyl-(trans-4-(3-pyridin-4-yl)benzylamino)cyclohexyl)methylcarbamat
2.1 Einleitung
2.2 Reaktionsmechanismen
In Abb. 6 ist eine typische Suzuki-Reaktion dargestellt. Von dem hier eingesetzten
Palladium0 Katalysator Pd(PPh3 )4 ) müssen zunächst 2 Liganden abdiffundieren, um die
katalytisch aktive Spezies Pd(PPh3 )2 zu bilden. Das Palladium inseriert anschließend in
die Aryl-Br Bindung. Da Palladium von der Oxidationszahl 0 auf +II übergeht, wird dieser Schritt als oxidative Addition bezeichnet. In einer Ligandenaustauschreaktion wird
Bromid durch Hydroxid ersetzt. Dieser Schritt ist notwendig, da der nun folgende Schritt,
ebenfalls eine Ligandenaustauschreaktion, vermutlich nicht oder nur sehr langsam stattfinden würde. Unter Bildung von NaB(OH)4 bindet der aromatische Kohlenstoff, der
zuvor die Borsäurefunktion trug, an das Palladium. Diese Reaktion findet in basischem
Milieu statt, damit zum einen der Ligandenaustausch von Bromid zu Hydroxid stattfinden kann, desweiteren damit aus der Borsäure das reaktivere Trihydroxyborat wird. Im
letzten Schritt dieses Zyklus wird das Reaktionsprodukt durch reduktive Eliminierung
des Palladium dargestellt, die katalytisch aktive Spezies wird wieder gebildet.
Abb. 7 zeigt eine Iminbildung und eine anschließende Reduktion des Imins durch
NaBH4 zum sekundären Amin. Hierbei greift zunächst das nukleophile primäre Amin
am elektrophilen Aldehyd-Kohlenstoff an, die Tetraeder-Zwischenstufe wird durch Abspaltung von Wasser und Bildung des Imins stabilisiert. Das hierbei frei werdende Wasser
wird durch Magnesiumsulfat gebunden und so der Reaktion entzogen. Natriumborhydrid
kann nun als Hydridüberträger hydridischen Wasserstoff zur Verfügung stellen. Dieser
greift nukleophil am elektrophilen Kohlenstoff des Imins an, das Aminboran wird gebildet. Durch wässrige Aufarbeitung wird das sekundäre Amin erzeugt.
2.3 Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
Eine Abänderung der Versuchsvorschrift von Stufe 2 könnte dahingehend erfolgen, dass
an Stelle einer Zwischenreinigung und dem anschließenden Zusatz von NaBH4 gleich zu
Aldehyd und Amin das Reduktionsmittel Natriumcyanoborhydrid NaCNBH3 zugegeben
wird. Diese Art der Reaktionsführung ist möglich, da NaCNBH3 ein schwächeres Reduktionsmittel (RM) als NaBH4 darstellt und den Aldehyd nicht reduziert, wohl aber das
12
2.3
Kapitel: 2
Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
O
H
Pd(PPh3)4
Br
- 2 PPh3
N
PPh3
Pd PPh3
N
Pd(PPh3)2
38
N
30
31
H
37
O
cis/transIsomerisierung
PPh3
Pd
PPh3
36
N
H
Na2CO3 + H2O
N
O
OH
B
OH
H
OH
OH
B
OH
+ Na2CO3 + H2O
- NaHCO3
34
H
32
O
NaB(OH)4
O
Br
Pd PPh3
PPh3
N
33
OH
Pd PPh3
PPh3
NaBr + NaHCO3
Na
35
Abbildung 7: Reaktionsmechanismus der Suzuki-Reaktion.
gebildete Imin.
Desweiteren fällt die sehr geringe Ausbeute und die ungewöhnlich Reaktionsführung
in mehreren kleinen Druckgläsern auf. Möglicherweise könnte die Ausbeute durch Einsatz von NaCNBH3 gesteigert werden und die Reaktion in einem Behälter durchgeführt
werden. Zum Anderen rührt die geringe Ausbeute von der säulenchromatografischen
Reinigung. Hierbei haben der nach der Reaktion gebildete 3-(Pyridin-4-yl)benzylalkohol
und das Reaktionsprodukt sehr ähnliche Rf -Werte (Rf =0.75 zu 0.6 bei CH2 Cl2 :MeOH
5:1). Aus diesem Grund ist vermutlich ein Großteil des Produktes in der verunreinigten
Fraktion und benötigt eine weitere Aufreinigung. Bei einer derart schlechten Trennung
sollte deshalb das LM-Verhältnis überdacht werden oder eine größere chromatografische
Säule eingesetzt werden.
Die berechnete Ausbeute von Stufe 1 von 106% ist durch LM-Rückstände zu erklären.
13
2.3
Kapitel: 2
Zusammenfassung und Diskussion der Ergebnisse
O
H
O
=
R
H2 N
+
N
=
O
H
O
R'
NH2
R
O
N
38
29
R'
N
OH
~H
R
H
H
NH
40
R
R'
N
BH3
Na
+ NaHCO3 / H2O
- NaOBH3, - CO2
H
OH
H
R
41
R'
H
H
R'
MgSO4
H
H
R'
NH =
39
H
H B H
H
R'
N
R
MgSO4 H2O
Na
42
H
N
N
R
H
NH2
N
O
O
43
44
Abbildung 8: Reaktionsmechanismus der Iminbildung und anschließender Reduktion
durch NaBH4 .
O
Br
OH
B
OH
H
O
H
1. H2N
MgSO4
Pd(PPh3)4, Na2CO3
N
N
31
38
H
N
N
44
N
N
O
O
2. NaBH4, NaHCO3
~ 45%
O
O
Abbildung 9: Übersicht der Synthesestufen von tert-Butyl-(trans-4-(3-pyridin-4-yl)benzylamino)cyclohexyl)methylcarbamat ausgehend von 4-Brompyridin
14
2.4
Kapitel: 2
Experimenteller Teil
2.4 Experimenteller Teil
2.4.1 3-(Pyridin-4-yl)benzaldehyd
O
H
N
38
Zu einer Mischung aus 20 ml Wasser und 28 ml Toluol wurden 2.50 g (12.8 mmol,
1.0 Äq.) 4-Brompyridin Hydrochlorid gegeben. Nachdem die Reaktionslösung auf
0°C gekühlt wurde, wurde zur Mischung eine frisch zubereitete Lösung von 3.12 g
(29.6 mmol, 2.3 Äq.) Natriumcarbonat in 32 ml Wasser hinzugegeben und auf RT
erwärmt. Anschließend wurden der Reaktionslösung 2.02 g (13.4 mmol, 1.05 Äq.)
3-Formylphenylboronsäure und 740 mg (0.640 mmol, 0.05 Äq.) Pd(PPh3 )4 hinzugefügt
und für 18 h auf 85°C erwärmt. Anschließend wurden zur Reaktionslösung 50 ml
CH2 Cl2 hinzugefügt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde anschließend
noch zwei mal mit CH2 Cl2 extrahiert. Nachdem die vereinigten organischen Phasen
über MgSO4 getrocknet und das LM unter vermindertem Druck entfernt wurde, erfolgte
eine säulenchromatografische Aufreinigung an Kieselgel (n-Hexan:EE 1:1 → 1:4, v/v).
Ausbeute: 2.5 g (enthält LM-Rückstande, berechnet: 13.6 mmol, 106%.)
Rf =0.23 (n-Hexan:EE 1:1)
Spektroskopische Daten:
1 H-NMR
(300 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 7.46 (m, 1 H, Ph-H-5), 7.57 - 7.58, 7.64 - 7.71
(m, 4 H, Ar-H), 7.90 - 7.92 (m, 1 H, 3 𝐽𝐻𝐻 = 6𝐻𝑧, Ph-H-4), 7.95 - 7.98 (m, 1 H,
3𝐽
4
𝐻𝐻 = 5.7𝐻𝑧, Ph-H-6), 8.16 (dd, 1 H, 𝐽𝐻𝐻 = 1.2𝐻𝑧, Ph-H-2), 8.72 (d, 2 H,
3𝐽
𝐻𝐻
= 4.2𝐻𝑧, Pyridinyl H-2, H-2’), 10.11 (s, 1 H, CHO)
2.4.2 tert-Butyl-(trans-4-(3-pyridin-4-yl)benzylamino)cyclohexyl)methylcarbamat
H
N
N
44
15
N
O
O
2.4
Kapitel: 2
Experimenteller Teil
150 mg (0.819 mmol, 1.0 Äq.) 3-(Pyridin-4-yl)benzaldehyd, 187 mg (0.819 mmol,
1.0 Äq.) tert-Butyl(trans-4-aminocyclohexyl)methylcarbamat und 119 mg (0.989 mmol,
1.2 Äq.) wasserfreies Magnesiumsulfat wurden zusammen mit 7 ml Ethanol jeweils in
fünf Druckgläser gegeben und fest verschlossen für 8.5 h auf 80°C erhitzt. Anschließend
wurde abgekühlt, die Reaktionslösungen filtriert und vereinigt. Der Lösung wurden
dann 0.95 g (25.1 mmol, 6.13 Äq.) Natriumborhydrid zugesetzt. Nachdem für 14 h bei
RT gerührt wurde, wurden 60 ml NaHCO3 -Lösung hinzugefügt und die Reaktionslösung
filtriert. Das Filtrat wurde daraufhin drei mal mit je 95 ml CHCl3 extrahiert, die
vereingten organischen Phasen über MgSO4 getrocknet und das LM unter vermindertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde dann säulenchromatografisch an Kieselgel
aufgereinigt. (CH2 Cl2 :CH3 OH 15:1 → 10:1, v/v).
Ausbeute:
Reinfraktion: 0.33 g (0.67 mmol, 16.3%.)
Mischfraktion: 0.80 g (1.62 mmol, 40%, vermuteter hoher Produktanteil.)
Spektroskopische Daten:
1 H-NMR
(300 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 1.45 (s, 9 H, C(CH3 )3 ), 1.25 - 1.39, 1.48 - 1.74,
2.16 - 2.17 (m, 8 H, (CH2 )4 ), 2.12 (br, 1H, NH), 2.70 (s, 3 H, N-CH3 ), 3.48 (s, 1 H,
CH-NH), 3.92 (s, 1 H, O(CO)N-CH), 7.43 - 7.46, 7.52 - 7.56, 7.69 (m, 6 H, Ar-H), 8.64
- 8.66 (d, 2 H, 3 𝐽𝐻𝐻 = 6𝐻𝑧, Pyridinyl H-2, H-2’)
13 C-NMR
(100 MHz, CDCl3 ): 𝛿 = 28.5 und 30.6 ((CH2 )4 ), 28.6 (C(CH3 )3 ), 32.0
(N-CH3 ), 50.8 (Ph-CH2 ), 53.1 (O(CO)N-CH), 55.8 (CH-NH), 79.5 (C(CH3 )3 ), 121.9
- 129.4 (C𝐴𝑟 -H), 138.5 (Phenyl C-3), 148.3 (Pyridinyl C-4), 150.3 ((N-C𝐴𝑟 H)2 ), 155.7
(C=O).
16