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Aus dem Department Innere Medizin
Klinik für Innere Medizin II
(Schwerpunkt: Gastroenterologie, Hepatologie, Endokrinologie und Infektologie)
des Universitätsklinikums Freiburg
Untersuchungen zur Epidemiologie von
3. Generation-Cephalosporin-resistenten
Enterobacteriaceae,
Vancomycin-resistenten Enterococci
und Clostridium difficile
im Universitätsklinikum Freiburg im Jahr 2014
INAUGURAL-DISSERTATION
zur Erlangung des Medizinischen Doktorgrades
der Medizinischen Fakultät der
Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br.
vorgelegt 2017 von
Vera Ihle, geboren in Echirolles
Dekanin: Prof. Dr. K. Krieglstein
1. Gutachter: Prof. Dr. W. Kern
2. Gutachter: Prof. Dr. M. Dettenkofer
Jahr der Promotion: 2017
In Andenken an meinen Opa und seiner ansteckenden Begeisterung für den Fortschritt und
die Wissenschaft.
i
Inhaltsverzeichnis
Tabellenverzeichnis ............................................................................................................... iv
Abbildungsverzeichnis ........................................................................................................... vi
Abkürzungen ....................................................................................................................... viii
Zusammenfassung ................................................................................................................ ix
Einleitung ....................................................................................................................... 1
1.1.
Definitionen............................................................................................................... 2
1.1.1.
Allgemeine Definitionen und epidemiologische Größen.................................... 2
1.1.2.
Antibiotikaverbrauch ......................................................................................... 3
1.2.
Enterobakterien ........................................................................................................ 3
1.2.1.
Mikrobiologischer Hintergrund .......................................................................... 3
1.2.2.
Relevanz von Multiresistenz ............................................................................. 5
1.2.3.
Escherichia coli ................................................................................................ 7
1.2.4.
Klebsiella species ............................................................................................. 7
1.2.5.
Andere Enterobakterien ................................................................................... 8
1.3.
Enterokokken............................................................................................................ 9
1.3.1.
Mikrobiologischer Hintergrund .......................................................................... 9
1.3.2.
Therapeutische Optionen von Infektionen durch Enterokokken ........................ 9
1.3.3.
Relevanz der Vancomycin-Resistenz ..............................................................10
1.4.
Infektionen durch Clostridium difficile ...................................................................... 11
1.4.1.
Mikrobiologie ...................................................................................................11
1.4.2.
Klinische Bedeutung und Therapieoptionen ....................................................12
1.4.3.
Relevanz der Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoe ..................................12
1.5.
Ansätze zur Reduktion von Infektionen durch multiresistente Erreger und
nosokomialen Infektionen ....................................................................................... 13
1.5.1.
Personalschulung, Compliance und Informationsweitergabe...........................13
1.5.2.
Surveillance ....................................................................................................13
1.5.3.
Isolierung ........................................................................................................14
ii
1.5.4.
Screening ........................................................................................................14
1.5.5.
Antibiotikamanagement ...................................................................................14
1.6.
Hypothesen und Fragestellung ............................................................................... 15
Material und Methoden ..................................................................................................16
2.1.
Inzidenz .................................................................................................................. 16
2.1.1.
Allgemeine Erläuterungen ...............................................................................16
2.1.2.
Definition 3GCREB und MRGN .......................................................................18
2.1.3.
Definition VRE .................................................................................................18
2.1.4.
Definition CDAD ..............................................................................................19
2.1.5.
Dokumentation mitgebracht/erworben .............................................................19
2.1.6.
Dokumentation MRE-Kolonisation/Infektion ....................................................20
2.1.7.
Belegungstage als Bezugsgröße .....................................................................20
2.1.8.
Antibiotikaverbrauchsdaten .............................................................................21
2.1.9.
Auswertung .....................................................................................................21
2.2.
Aufnahmeprävalenz der intestinalen 3GCREB- und VRE-Kolonisierung ................. 21
Ergebnisse ....................................................................................................................23
3.1.
Inzidenz .................................................................................................................. 23
3.1.1.
3GCREB .........................................................................................................23
3.1.2.
VRE ................................................................................................................30
3.1.3.
CDAD ..............................................................................................................33
3.2.
Antibiotikaverbrauch ............................................................................................... 36
3.2.1.
Antibiotikaverbrauch im ATHOS-Bereich .........................................................36
3.2.2.
Nosokomial erworbene 3GCREB und Antibiotikaverbrauch ............................37
3.2.3.
Nosokomial erworbene CDAD und Antibiotikaverbrauch .................................39
3.3.
3GCREB- und VRE-Aufnahmeprävalenz ................................................................ 43
3.3.1.
Nachweisraten ................................................................................................43
3.3.2.
Risikofaktoren .................................................................................................44
Diskussion .....................................................................................................................47
4.1.
Datenmaterial ......................................................................................................... 47
iii
4.2.
3GCREB-Inzidenz .................................................................................................. 51
4.3.
VRE-Inzidenz .......................................................................................................... 57
4.4.
CDAD-Inzidenz ....................................................................................................... 58
4.5.
Aufnahmeprävalenzuntersuchung .......................................................................... 60
4.6.
Fazit und Ausblick................................................................................................... 64
Anhang ..........................................................................................................................66
5.1.
Eingeschlossene Kostenstellen .............................................................................. 66
5.2.
Erfassungsbogen Inzidenz...................................................................................... 69
5.3.
Erfassungsbogen Prävalenz ................................................................................... 70
5.4.
Wissenschaftliche Mitarbeit .................................................................................... 72
Literaturverzeichnis .......................................................................................................73
Danksagung ..................................................................................................................85
Lebenslauf.....................................................................................................................86
iv
Tabellenverzeichnis
Tabelle 1: Klassifizierung der multiresistenten gramnegativen Stäbchen auf Basis ihrer
phänotypischen Resistenzeigenschaften. Definitionen der KRINKO entnommen aus Baum et
al. 2011. ................................................................................................................................ 5
Tabelle 2: Übersicht der eingeschlossenen Stationen für die Inzidenzerhebung...................17
Tabelle 3: Antibiotikagruppen zur Einteilung der 3GCREB in ATHOS. .................................18
Tabelle
4:
Anzahl
der
rekrutierten
Patienten
in
jedem
Fachbereich
für
die
Prävalenzuntersuchung. .......................................................................................................22
Tabelle 5: Übersichtstabelle der MRE-Nachweise aus der ATHOS-Inzidenzerhebung im Jahr
2014, d.h. aller nosokomialen und ambulanten Infektionen und Kolonisationen. ..................23
Tabelle 6: Speziesverteilung der Fälle mit 3GCREB-Nachweis im Jahr 2014. ......................24
Tabelle 7: Anzahl der Kolonisationen und der Infektionen durch 3GCREB im Jahr 2014, mit
Angabe der Infektionsart und des Erwerbsortes. ..................................................................26
Tabelle
8:
Infektionsarten
durch
3GCREB
und
verursachende
Spezies,
nach
Resistenzmuster aufgeschlüsselt. ........................................................................................27
Tabelle 9: Jährliche Inzidenzdichten (in Fällen/1000 PT) der ambulant und nosokomial
erworbenen 3GCREB-Infektionen in verschiedenen Ebenen des ATHOS-Bereiches im Jahr
2014. ....................................................................................................................................30
Tabelle 10: Anzahl der Kolonisationen und Infektionen durch VRE im Jahr 2014, mit Angabe
des Erwerbsortes und der Infektionsart. ...............................................................................31
Tabelle 11: Übersichtstabelle aller dokumentierten CDAD-Fälle im Jahr 2014 mit Angabe der
Geschlechterverteilung und des Erwerbsortes......................................................................33
Tabelle 12: Jährliche Inzidenzdichten (in Fällen/1000 PT) der ambulant und nosokomial
erworbenen CDAD in verschiedenen Ebenen des ATHOS-Bereiches im Jahr 2014.............36
Tabelle 13: Medianwert der monatlichen Antibiotikaverbrauchsdichten des Jahres 2014 in
verschiedenen Ebenen des ATHOS-Bereiches. ...................................................................37
Tabelle 14: Anzahl der Nachweise von 3GCREB und VRE in verschiedenen Fachbereichen
bei der Prävalenzuntersuchung im Jahr 2014. ......................................................................43
Tabelle 15: Erregerverteilung und Resistenzmuster der nachgewiesenen 3GCREB bei der
Prävalenzuntersuchung im Jahr 2014. .................................................................................44
v
Tabelle 16: Anzahl der Nachweise von 3GCREB und VRE in der Prävalenzuntersuchung im
Jahr 2014, je nach Risikofaktor mit Signifikanzniveau. .........................................................45
Tabelle 17: Risikofaktoren für 3GCREB-Kolonisation bei Krankenhausaufnahme nach
logistischer Regression mit Signifikanz und Odds Ratio. ......................................................46
Tabelle 18: Risikofaktoren für VRE-Kolonisation bei Krankenhausaufnahme nach logistischer
Regression mit Signifikanz und Odds Ratio. .........................................................................46
Tabelle 19: Vergleich der Nachweise von 3- und 4MRGN im Freiburger ATHOS-Bereich
(2014) und in einem nationalen Surveillance System (2013 - 2014) .....................................55
Tabelle 20: Kostenstellen, die für die Belegungsstatistik berücksichtigt wurden. ..................66
vi
Abbildungsverzeichnis
Abbildung 1: Resistenzmechanismen von gramnegativen Bakterien. .................................... 4
Abbildung 2: Verteilung aller ambulant und nosokomial erworbenen 3GCREB-Fälle (d. h. der
Infektionen und Kolonisationen) der ATHOS Erhebung im Jahr 2014...................................25
Abbildung 3: Monatliche Inzidenzdichte aller 3GCREB-Isolate, die im Jahr 2014 in ATHOS
nachgewiesen wurden. .........................................................................................................27
Abbildung 4: Monatliche Inzidenzdichte der ambulant und nosokomial erworbenen 3GCREBInfektionen im Jahr 2014 (oben), Anteile der nosokomial erworbenen Infektionen im
operativen und nicht-operativen Bereich (unten). .................................................................28
Abbildung 5: Monatliche Inzidenzdichte der im Jahr 2014 ambulant und nosokomial
erworbenen 3GCREB-Infektionen, nach Resistenzlage aufgeschlüsselt. .............................29
Abbildung 6: Anzahl der Kolonisationen und der nosokomial und ambulant erworbenen
Infektionen durch VRE im Jahr 2014. ...................................................................................31
Abbildung 7: Monatliche Inzidenzdichte der ambulant und nosokomial erworbenen VREInfektionen im Jahr 2014 (oben), Anteile der nosokomial erworbenen Infektionen im
operativen und nicht-operativen Bereich (unten). .................................................................32
Abbildung 8: Zeit vom Aufnahmetag bis zum Nachweis der nosokomial erworbenen CDAD.
.............................................................................................................................................33
Abbildung 9: Monatliche Inzidenzdichte aller CDAD-Nachweise, die im Jahr 2014 in ATHOS
erhoben wurden. ..................................................................................................................34
Abbildung 10: Monatliche Inzidenzdichte der ambulant und nosokomial erworbenen CDAD
im Jahr 2014 (oben), Anteile der nosokomial erworbenen Infektionen im operativen und
nicht-operativen Bereich (unten). ..........................................................................................35
Abbildung 11: Monatliche Antibiotikaverbrauchsdichte von ausgewählten Antibiotikaklassen
in den operativen und nicht-operativen Bereichen der ATHOS-Erhebung im Jahr 2014. ......38
Abbildung 12: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen
im Vergleich zur Antibiotikaverbrauchsdichte von 3. Generation-Cephalosporinen und
Fluorchinolonen im Jahr 2014. .............................................................................................39
Abbildung 13: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD im Vergleich zur
Antibiotikaverbrauchsdiche von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen im Jahr
vii
2014. ....................................................................................................................................40
Abbildung 14: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD im Vergleich zur
Verbrauchsdichte von 3. Generation-Cephalosporinen in der Chirurgie. ..............................41
Abbildung 15: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD und der
Antibiotikaverbrauchsdichte von 3. Generation-Cephalosporinen auf den internistischen
Stationen. .............................................................................................................................42
viii
Abkürzungen
3GCREB
3. Generation-Cephalosporin-resistentes Enterobakterium
ABS
Antibiotic Stewardship
ARS
Antibiotika-Resistenz-Surveillance
ATC/DDD
anatomical therapeutic chemical/defined daily dose
ATHOS
Antibiotikatherapie-Optimierungs-Studie
BVL
Bundesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit
CDAD
Clostridium difficile-assoziierte Diarrhoe
CDT
Clostridium difficile-Transferase
DZIF
Deutsches Zentrum für Infektionsforschung
EARS-Net
European Antimicrobial Resistance Surveillance Network
ECDC
European center for disease prevention and control
ESBL
Extended-spectrum betalactamase
EU
Europäische Union
EUCAST
European committee on antimicrobial susceptibility testing
if
Infektiologie Freiburg
IfSG
Infektionsschutzgesetz
IQR
Interquartile range (Interquartilsabstand)
KISS
Krankenhaus-Infektion-Surveillance-System
KRINKO
Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention
MRE
Multiresistente Erreger
MRGN
Multiresistentes gramnegatives Stäbchen
NRZ
Nationales Referenzzentrum
OR
Odds Ratio
PEG
Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.
PT
Patiententage
RDD
recommended daily dose
RKI
Robert Koch Institut
SARI
Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der bakteriellen Resistenzen
auf Intensivstationen
spp.
Species
UKF
Universitätsklinikum Freiburg
VRE
Vancomycin-resistente Enterokokken
WHO
World Health Organisation (Weltgesundheitsorganisation)
ix
Zusammenfassung
In den letzten Jahren stiegen die Inzidenz und die Prävalenz von multiresistenten Erregern in
Deutschland deutlich an. Da nosokomiale Infektionen und Infektionen durch multiresistente Erreger
die Behandlungskosten und -dauer sowie die Mortalität erhöhen, ist es wichtig Maßnahmen zu ergreifen, um diesen Anstieg einzudämmen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Epidemiologie von 3. Generation-Cephalosporin-resistenten
Enterobacteriaceae (3GCREB)
und Vancomycin-resistenten
Enterococci (VRE) und Clostridium difficile assoziierter Diarrhoe (CDAD) im Universitätsklinikum Freiburg im Jahr 2014 prospektiv untersucht. Die Erreger-Nachweise wurden in Infektion und Kolonisation
differenziert und nach Abteilungen oder Stationsarten ausgewertet und analysiert. Zudem wurden die
Ergebnisse des Aufnahmescreenings für 3GCREB und VRE mittels Rektalabstrich analysiert und
Risikofaktoren für eine Besiedelung mit diesen Erregern ermittelt.
Für die Inzidenzerhebung wurden alle Nachweise im Jahr 2014 bewertet. Pro Patientenaufenthalt und
Erreger wurde nur ein Fall angelegt. Insgesamt wurden 794 3GREB, (unterteilt in 378 zweifach multiresistente gramnegative Erreger (MRGN), 400 3MRGN und 16 4MRGN), 57 VRE und 194 CDAD
dokumentiert. Unter den 3GCREB wurden 334 E. coli, 150 Klebsiella spp. und 310 andere Enterobacteriaceae erhoben. E. coli und Klebsiella spp. wurden häufiger ambulant erworben, während andere
Enterobacteriaceae häufiger nosokomial erworben wurden und zum größten Teil der Klasse 2MRGN
angehörten. Es wurden 452 Infektionen durch 3GCREB dokumentiert, darunter 63 Bakteriämien. Die
Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen durch 3GCREB betrug 0,73/1000 PT (2MRGN:
0,39; 3MRGN: 0,34; 4MRGN: <0,01). VRE wurden häufiger nosokomial erworben. Zudem wurden 20
Infektionen durch VRE, darunter acht Bakteriämien, erhoben. Die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD betrug 0,47/1000 PT. Soweit vergleichbar befanden sich diese Inzidenzdichten im
deutschen Durchschnitt, mit Ausnahme im operativen Bereich. Dort war die Inzidenzdichte der nosokomialen erworbenen Infektionen durch 3GCREB überdurchschnittlich hoch. Im Vergleich zu anderen
deutschen Universitätskliniken befand sich die Antibiotikaverbrauchsdichte in Freiburg im unteren
Mittelfeld. Vor allem der Verbrauch von 3. Generation-Cephalosporinen war sehr niedrig (1,59
RDD/100 PT in den operativen Fachbereichen und 3,74 RDD/100 PT in den nicht-operativen Fachbereichen).
In der Screeningsuntersuchung wurde bei 8,2 % der Neuaufnahmen ein 3GCREB und bei 2 % ein
VRE nachgewiesen. Für einige Variablen konnten signifikante Unterschiede in der Patientenverteilung
gezeigt werden. Wegen der geringen Kolonisierungsrate konnten keine zuverlässigen Risikofaktoren
bestimmt werden.
Es wurden repräsentative Daten guter Qualität generiert und die Resistenzlage im Universitätsklinikum
Freiburg beschrieben. Diese Daten sind hervorragend als Basis für weitere Erhebungen geeignet.
Einleitung
1
Einleitung
Als multiresistente Erreger (MRE) bezeichnet man Erreger, bei denen Resistenzen gegenüber vielen therapeutisch wichtigen Antibiotikaklassen vorliegen. Eine international akzeptierte Definition von Multiresistenz liegt jedoch nicht vor. Oft wird eine Mehrfachresistenz gegen
mindestens drei klinisch relevanten Antibiotikaklassen darunter verstanden (Magiorakos et
al. 2012). Bei Infektionen durch MRE stehen nur noch eingeschränkte therapeutische Optionen zur Verfügung. Im Extremfall muss eine Infektion sogar als nicht antibiotisch therapierbar
angesehen werden. Diese Situation ist in Deutschland glücklicherweise noch sehr selten.
Allerdings ist die Inzidenz von Infektionen durch MRE in Deutschland in den letzten Jahren
deutlich angestiegen (Geffers und Gastmeier 2011).
Infektionen, die im Krankenhaus oder einer Pflegeeinrichtung erworben werden (nosokomiale Infektionen) und Infektionen, die durch MRE verursacht werden, gehen mit einem schlechteren Outcome einher. Sie führen zu einer erhöhten Sterblichkeit und verlängern Behandlungsdauer und -kosten (Sydnor und Perl 2011). Somit ist es sinnvoll, Maßnahmen einzuführen, um die Zahl an Infektionen durch MRE zu reduzieren. Das kann durch infektionspräventive Maßnahmen und Infektionskontrolle erreicht werden (Chen et al. 2005; Magiorakos et al.
2012). Sowohl die Weltgesundheitsorganisation (World Health Organisation, WHO) als auch
die Europäische Union (EU) sehen im Anstieg der Raten von Multiresistenzen ein globales
Problem und schlagen Kontroll- und Präventionsstrategien in der Human- und Veterinärmedizin vor (WHO 2015; EU 2008). Dem Anstieg der MRE-Infektionsrate stehen relativ wenige
antibiotische Neuentwicklungen gegenüber, so dass in Zukunft die Therapie bestimmter Infektionen durch MRE problematisch oder sogar unmöglich werden könnte (Magiorakos et al.
2012).
In der vorliegenden Arbeit wird die Epidemiologie von unterschiedlichen MRE (unterteilt in
Kolonisation und Infektion) und Clostridium difficile-assoziierter Diarrhoe (CDAD) im Universitätsklinikum Freiburg (UKF) prospektiv untersucht. Die Häufigkeiten der Infektionen werden
nach Abteilungen oder Stationsarten differenziert ausgewertet und systematisch analysiert.
Aus Gründen der besseren Lesbarkeit wird auf die gleichzeitige Verwendung weiblicher und
männlicher Sprachformen verzichtet. Sämtliche Personenbezeichnungen gelten gleichwohl
für beiderlei Geschlecht.
Einleitung
2
1.1. Definitionen
1.1.1. Allgemeine Definitionen und epidemiologische Größen
Eine Infektion ist das Eindringen, Verbleiben und Vermehren von Mikroorganismen in einem
Wirtsorganismus. Die Störung des biologischen Gleichgewichts zugunsten des Mikroorganismus wird als Infektionskrankheit bezeichnet (Bundschuh et al. 1992). Bei Immunkompetenten löst sie den Ablauf von Immunreaktionen aus. Klinische Zeichen einer Entzündung,
als Anzeichen einer Aktivierung des Immunsystems, sind typischerweise Rötung, Schwellung, Schmerz, Funktionseinschränkung sowie ein lokaler oder allgemeiner Temperaturanstieg. Vielfach finden sich erhöhte Entzündungsparameter (C-reaktives Protein, Leukozyten,
Procalcitonin) im Blut (Hof et al. 2014). Im Unterschied dazu liegt bei einer Kolonisation
oder Besiedelung eine alleinige Trägerschaft von Erregern vor, die nicht in den Organismus
eindringen und keine Krankheitssymptome verursachen (Schaberg und Kaufmann 2006).
Eine nosokomiale Infektion (oder nosokomial erworbene Infektion) ist eine Infektion, die in
einem Krankenhaus oder einer Pflegeeinrichtung erworben wurde, wobei der Patient bei
Aufnahme weder eine Infektion aufwies, noch sich in der Inkubationszeit befand (Sydnor und
Perl 2011). Die häufigsten nosokomialen Infektionen sind postoperative Wundinfektionen,
Harnwegsinfektionen, untere Atemwegsinfektionen, Clostridium difficile-Infektionen und so
genannte „primäre“ Blutstrombahn-Infektionen (Bakteriämie/Fungämie) inkl. Katheterassoziierten Infektionen (Behnke et al. 2013). Es wird geschätzt, dass circa ein Drittel der
nosokomialen Infektionen vermeidbar sind (Peleg und Hooper 2010). Dahingegen wird eine
ambulant erworbene Infektion außerhalb einer medizinischen Einrichtung erworben.
Die Inzidenzrate drückt die Anzahl von Neuerkrankungen in einer bestimmten Personengruppe (Population) während eines bestimmten Zeitraums aus (Habermehl 1986). Die Inzidenzdichte drückt die Anzahl der Fälle geteilt durch die Personenzeit unter Risiko aus. In
der vorliegenden Arbeit wird die Inzidenzdichte als Anzahl der Erreger-Nachweise bzw. Infektionen dividiert durch die Patiententage (PT, hier synonym zu Belegungstagen oder Pflegetagen) ausgedrückt.
Die Prävalenzrate drückt die Anzahl an erkrankten Personen geteilt durch die Gesamtpopulation zu einem bestimmten Zeitpunkt aus (Habermehl 1986). In der vorliegenden Arbeit wird
die Prävalenzrate als Anzahl der Kolonisationen zum Zeitpunkt der stationären Aufnahme
ausgedrückt.
Mit Letalität (Englisch: case fatality) wird das Sterblichkeitsrisiko einer bestimmten Erkrankung bezeichnet. Sie drückt die Anzahl der an einer bestimmten Erkrankung bzw. mit einer
bestimmten Erkrankung (nicht notwendigerweise ursächlichen, Gesamtletalität) verstorbenen
Einleitung
3
Personen pro Erkrankten aus (Habermehl 1986).
1.1.2. Antibiotikaverbrauch
Die „anatomical therapeutic chemical/defined daily dose“ (ATC/DDD) ist eine rechnerische Größe, die für die Arzneimittelverbrauchsforschung von der WHO entwickelt wurde. Sie
drückt die angenommene mittlere tägliche Erhaltungsdosis für die Hauptindikation eines Arzneimittels bei Erwachsenen aus (WHO 2009; Schweickert et al. 2013).
Die „recommended daily dose“ (RDD) ist die für die Therapie empfohlene Dosis
(Schweickert et al. 2013). Diese entspricht eher dem tatsächlichen Verbrauch, vor allem,
wenn es um Betalaktamantibiotika geht (With et al. 2009; Haug und Reikvam 2013). Für die
Vergleichbarkeit von Daten wird die Antibiotikaverbrauchsdichte als DDD oder RDD pro
100 PT angegeben.
1.2. Enterobakterien
1.2.1. Mikrobiologischer Hintergrund
Enterobacteriaceae (Enterobakterien) sind stäbchenförmige fakultativ anaerobe gramnegative Bakterien. Fakultativ pathogene Erreger (die Mehrzahl) können von obligat pathogenen
Erregern unterschieden werden. Die Erreger können unterschiedliche Infektionsarten, wie
Atemwegs-, Harnwegs-, Wundinfektionen sowie Bakteriämien, verursachen. Das natürliche
Reservoir von Enterobakterien ist die Darmflora des Menschen. Die klassischen darmpathogenen Erreger Salmonella, Shigella, Yersinia sowie die intestinalen Escherichia coli sind
nicht Gegenstand dieser Arbeit.
Zu den Enterobakterien gehören u. a. folgende Gattungen:
-
Citrobacter , z. B. C. freundii
-
Enterobacter, z. B. E. cloacae, E. aerogenes
-
Escherichia, z. B. E. coli
-
Hafnia, z. B. H. alvei
-
Klebsiella, z. B. K. pneumoniae, K. oxytoca
-
Morganella, z. B. M. morganii
-
Pantoea
-
Proteus, z. B. P. vulgaris, P. mirabilis
-
Providentia
-
Serratia, z. B. S. marcescens
Einleitung
4
Therapeutisch werden bei Infektionen durch Enterobakterien häufig Betalaktam-Antibiotika
(Aminobenzylpenicilline, Cephalosporine, Carbapeneme) und Fluorchinolone eingesetzt (RKI
2014).
Mittlerweile liegen zunehmende Resistenzraten gegenüber unterschiedlichen Antibiotika bei
Enterobakterien vor, die überwiegend durch den verursachten Selektionsdruck von Antibiotika entstehen. Resistenzen können durch chromosomale bzw. plasmidale Gene oder durch
spontane Mutationen verursacht werden. In vielen Fällen liegen bei gramnegativen Bakterien
mehrere Resistenzmechanismen in einem Erreger vor (Peleg und Hooper 2010).
Abbildung 1: Resistenzmechanismen von gramnegativen Bakterien.
Es sind sieben verschiedene Resistenzmechanismen dargestellt: Porinverlust (verminderte Antibiotikaaufnahme), Betalaktamasen (Hydrolysieren von Betalaktam-Antibiotika), Effluxpumpen (Beförderung der Antibiotika aus der Zelle bevor diese wirken können), Antibiotika-verändernde Enzyme und
Mutation der Zielstruktur (Antibiotika kann nicht mehr mit der Zielstruktur interagieren), ribosomale
Mutationen oder Veränderungen (Proteinsythese kann nicht mehr verhindert werden), metabolische
bybass Mechanismen (Benutzung eines resistenten Enzyms zur Umgehung der Antibiotikawirkung)
und Mutation der lipopolysaccharide (Polymyxine können nicht mehr binden). Die roten Kugeln zeigen
Antibiotika. Entnommen aus Peleg und Hooper 2010.
Ein wichtiger Abwehrmechanismus von Erregern gegen Betalaktam-Antibiotika ist die Bildung von Betalaktamasen, d. h. Betalaktam-Antibiotika spaltende Enzyme. Nach der hydrolytischen Spaltung des Betalaktamrings der Antibiotika können letztere nicht mehr an ihre
Zielstruktur, eine Transpeptidase (Penicillin-binding-Protein), binden und sind somit wirkungslos (Pfeifer und Eller 2012). Betalaktamasen sind eine sehr komplexe und heterogene
Einleitung
5
Gruppe. Die wichtigen Extended-Spektrum Betalaktamasen (ESBL), Carbapenem-spaltende
Betalaktamasen (Carbapenemasen, z. B. Klebsiella-pneumoniae Carbapenemase, NewDelhi Metallobetalaktamase, Verona-Integron Metallobetalaktamase, OXA-48) und sogenannte AmpC-Betalaktamasen sind überwiegend plasmidal kodiert und können zwischen
verschiedenen Erregern ausgetauscht bzw. übertragen werden (RKI 2014). Die Resistenz
von 3. Generation-Cephalosporin-resistenten Enterobakterien (3GCREB) kann somit durch
unterschiedliche Mechanismen bedingt sein.
1.2.2. Relevanz von Multiresistenz
Eine akzeptierte Definition von Multiresistenz beruht auf Aussagen einer Expertengruppe
2012, die ermöglichen sollen, epidemiologische Daten zu vergleichen. Ein Enterobakterium
wird demnach als multiresistent bezeichnet, wenn es gegen mindestens ein Antibiotikum in
drei oder mehr relevanten Antibiotikagruppen resistent ist. Bei den Antibiotikagruppen wird
jedoch nicht unterschieden, ob die Substanz überhaupt zur Anwendung kommen kann, d. h.
jegliche Klassen werden als hypothetisch gleichwertig angesehen. Diese Bewertung kann
somit nur für epidemiologische, aber nicht für klinische Betrachtungen oder Infektionskontrolle verwendet werden (Magiorakos et al. 2012).
Die Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention (KRINKO) schlägt daher
eine andere, klinisch orientierte Klassifikation für multiresistente gramnegative Bakterien vor.
Sie orientiert sich dabei an den Antibiotikaklassen, die bei schweren Infektionen eingesetzt
werden: Acylureidopenicilline, Cephalosporine der 3. und 4. Generation, Carbapeneme und
Fluorchinolone. Andere Antibiotika werden nicht berücksichtigt, da sie in der Regel nicht als
Monotherapeutika eingesetzt werden (z. B. Aminoglykoside) oder als Reserveantibiotika (z.
B. Glycylcycline) gelten. Bei der Einteilung spielt der zugrundeliegende Resistenzmechanismus keine Rolle und es werden nur phänotypische Merkmale berücksichtigt (Baum et al.
2011).
Tabelle 1: Klassifizierung der multiresistenten gramnegativen Stäbchen auf Basis ihrer phänotypischen Resistenzeigenschaften. Definitionen der KRINKO entnommen aus Baum et al. 2011.
Antibiotikagruppe
Leitsubstanz
Acylureidopenicilline
Cephalosporine der 3./4. Generation
Carbapeneme
Fluorchinolone
Piperacillin
Cefotaxim und/oder Ceftazidim
Imipenem und/oder Meropenem
Ciprofloxacin
3MRGN*
4MRGN**
R
R
S
R
R
R
R
R
* 3MRGN: Multiresistente gramnegative Stäbchen, Resistenz gegen drei der vier Antibiotikagruppen.
** 4MRGN: Multiresistente gramnegative Stäbchen, Resistenz gegen vier der vier Antibiotikagruppen.
Abk.: R = resistent oder intermediär sensibel; S = sensibel
Es wurde gezeigt, dass Bakteriämien durch ESBL-produzierende Enterobacteriaceae ein
schlechteres Outcome als Bakteriämien durch sensible Enterobacteriaceae nach sich zie-
Einleitung
6
hen. Dies schließt eine höhere Mortalität, eine längere Behandlungszeit, eine Verzögerung
der adäquaten Therapieeinleitung und höhere Behandlungskosten ein (Schwaber et al.
2006).
Mehrere Studien und epidemiologische Erhebungen zeigen, dass die Anzahl von multiresistenten gramnegativen Stäbchen (MRGN) in den letzten Jahren in Deutschland erheblich gestiegen ist (Geffers und Gastmeier 2011; KRINKO 2012; Pfeifer und Eller 2012). Die Antibiotikaresistenz-Surveillance (ARS)-Daten des Robert-Koch Instituts (RKI) zeigen beispielsweise einen Anstieg an dreifach resistenten E. coli zwischen 2008 und 2014 von 5 % auf 9 %
und eine Zunahme von dreifach resistenten K. pneumoniae von 8 % auf 10 % (RKI 2015b).
Die Ursachen für die Anstiege sind vielfältig und noch nicht vollständig verstanden. Studien
zeigen, dass ein Zusammenhang mit dem Verbrauch von 3. Generation-Cephalosporinen
und Fluorchinolonen in der Human- und der Tiermedizin besteht. Mehrere Studien konnten
zeigen, dass durch gezielte Reduktion von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen die Inzidenz von ESBL-bildenden Bakterien und MRGN reduziert werden kann
(Dancer et al. 2013; Aldeyab et al. 2012; Borde et al. 2015). Vierfach multiresistente gramnegative Bakterien (4MRGN) sind in Deutschland noch selten und werden vorwiegend aus
dem Ausland importiert (Kresken et al. 2014; Ehrhard et al. 2014). Aufgrund der eingeschränkten therapeutischen Optionen bei Infektionen durch 4MRGN erfordern diese eine
besondere Aufmerksamkeit (Magiorakos et al. 2012).
Risikofaktoren für die Besiedlung mit ESBL-bildenden Bakterien sind: vorangegangene Antibiotikatherapie, langer Krankenhausaufenthalt und Pflege in Heimen, Aufenthalt auf einer
Intensivstation, Organtransplantation und das Vorhandensein von Fremdkörpern. Reisen
oder Krankenhausaufenthalte in Hochendemiegebieten wie z. B. Indien zählen auch zu den
Risikofaktoren (Kaye und Pogue 2015; Harris et al. 2007; Lübbert et al. 2015).
Um die Übertragung von MRGN zu reduzieren, werden eine konsequente Handhygiene sowie Schulungen zur adäquaten Hygiene empfohlen (Tacconelli et al. 2014). MRGNNachweise machen krankenhaushygienische Maßnahmen erforderlich. In Risikobereichen
erfolgt meistens eine Kontakt-Isolierung, d. h. Barrieremethoden durch Tragen von Handschuhen und Schutzkitteln mit Einzelzimmer-Isolierung. Risikobereiche sind Bereiche, in
denen Patienten mit hoher Infektionsgefährdung liegen (z. B. hämatologisch-onkologische,
neonatologische, Transplantations- oder Intensivstationen). Die Maßnahmen dienen dem
Schutz der nicht-besiedelten Patienten. Bei Nachweis eines 4MRGN möchte man eine Ausbreitung vermeiden und es sollte auch in nicht-Risikobereichen eine Kontakt-Isolierung stattfinden (Tacconelli et al. 2014). Sehr wichtig ist aber vor allem das frühzeitige Erkennen von
MRE durch Surveillance-Systeme, damit entsprechende hygienische Maßnahmen ergriffen
werden können. Um den Anstieg von multiresistenten Enterobakterien einzudämmen, sind
Einleitung
7
Strategien erforderlich, die die Ausbreitung von Resistenzen frühzeitig erkennen und reduzieren (Pfeifer und Eller 2012) (s. auch 1.5).
1.2.3. Escherichia coli
Escherichia coli (E. coli) ist ein häufiger Erreger von Harnwegsinfektionen, Infektionen des
Gastrointestinaltrakts und Bakteriämien (Kaper et al. 2004). In einer deutschlandweiten Prävalenzuntersuchung war E. coli der häufigste Erreger von nosokomialen Infektionen (Behnke
et al. 2013). Betalaktamasen-bildende Erreger (vorwiegender Typ: CTX-M) sind bei E. coli
sowohl im stationären als auch im ambulanten Bereich bereits weit verbreitet (Kresken et al.
2014).
Die Verbreitung von multiresistenten E. coli erfolgt hauptsächlich außerhalb von Krankenhäusern (Tacconelli et al. 2014). Dabei geschieht die Übertragung vor allem durch Menschzu-Mensch Kontakt über den fäkal-oralen Weg oder über kontaminiertes Wasser oder Nahrung bei Nichteinhaltung der Basishygiene. Trinkwasser bei ungenügender Aufbereitung,
Lebensmittel und lebensmittelproduzierende Betriebe, Tierarztpraxen und Haustiere bilden
potentielle Reservoirs für ESBL-bildende E. coli (Coque et al. 2008; Rodriguez-Bano et al.
2008; March et al. 2010).
Verschiedene Erhebungen zeigen einen starken Anstieg von 3GCREB E. coli in den letzten
Jahren. Die Zunahme ESBL-bildender E. coli wird auf die Verbreitung spezifischer Klone
oder klonaler Gruppen und epidemischer Plasmide zurückgeführt (Coque et al. 2008; Rogers
et al. 2010). Carbapenemase-bildende E. coli sind in Deutschland noch selten und werden
vor allem aus dem Ausland importiert (Kresken et al. 2014). Man schätzt, dass etwa ein Drittel der mit 3MRGN E. coli besiedelten Risikopatienten im Krankenhaus eine Infektion entwickeln. Während eine reine Besiedelung mit einem multiresistenten E. coli nicht antibiotisch
therapiert wird, gehen Bakteriämien durch einen multiresistenten E. coli im Vergleich zu Bakteriämien durch einen sensible E. coli mit einem schlechteren Outcome und einer höheren
Letalität einher (van Aken et al. 2014; Schwaber und Carmeli 2007).
1.2.4. Klebsiella species
Klebsiella (K.) species (spp.) ist ein typischer „Krankenhauskeim“ und spielt eine wichtige
Rolle als Erreger von nosokomialen Infektionen. Innerhalb dieser Gattung tritt vor allem K.
pneumoniae auf, andere Spezies wie K. oxytoca spielen eine untergeordnete Rolle. Klebsiella spp. verursacht häufig Harnwegsinfektionen, Pneumonien, Bakteriämien und Wundinfektionen (Podschun und Ullmann 1998; Tacconelli et al. 2014).
Die Erreger werden vorwiegend von Mensch-zu-Mensch übertragen, insbesondere über das
Einleitung
8
Gesundheitspersonal. Infektionsquellen können sich aber auch in der unbelebten Umgebung
befinden. Somit ist eine der wichtigsten Präventionsmaßnahme gegen einen Ausbruch die
konsequente Handhygiene im Gesundheitsbereich (Tirza et al. 2015). Multiresistente Klebsiella spp. können sich klonal ausbreiten und neigen zu Ausbrüchen innerhalb von Gesundheitseinrichtungen (Tacconelli et al. 2014). Risikofaktoren für eine Besiedelung mit ESBLproduzierenden Klebsiella spp. sind insbesondere schwere Grunderkrankungen und vorangegangene antibiotische Therapie. Kolonisierte Patienten haben wiederum ein höheres Risiko eine Infektion zu erleiden. Kolonisierte Patienten sowie das Gesundheitspersonal stellen
ein Reservoir für multiresistente Klebsiella spp. dar (Tirza et al. 2015).
Verschiedene Erhebungen zeigen eine Zunahme von 3GCREB K. pneumoniae in den letzten Jahren (Kresken et al. 2014). In Deutschland sind Carbapenem-resistente K. pneumoniae noch wenig verbreitet, jedoch ist in Europa ein leichter Anstieg zu beobachten und es wird
vermutet, dass dies erst der Beginn einer steigenden Tendenz ist (ECDC 2014a).
1.2.5. Andere Enterobakterien
Enterobacter spp. und Serratia spp. sind wichtige nosokomiale Erreger und können klonale
nosokomiale Ausbrüche verursachen. Die Infektionen entstehen oft endogen, die Übertragung kann aber auch über die Hände des Gesundheitspersonals und die direkte Umgebung
des Patienten erfolgen (Tacconelli et al. 2014; Sanders und Sanders 1997).
Risikofaktoren für eine Infektion durch Enterobacter spp. sind lange Krankenhausaufenthalte,
insbesondere auf Intensivstation, schwere Grunderkrankungen und ein Durchbrechen der
natürlichen Barriere z. B. durch Verbrennungswunden oder dem Vorhandensein von Zugängen bzw. Kathetern (Sanders und Sanders 1997).
Die Resistenz gegen 3. Generation-Cephalosporine von Enterobacter spp. beruht meistens
auf einer Überexpression der natürlichen und chromosomal kodierten AmpC-Betalaktamase.
Eine plasmidal-vermittelte Betalaktamase (AmpC oder ESBL) kann auch ursächlich sein
(Sanders und Sanders 1997; Davin-Regli und Pagès 2015). Man nimmt an, dass circa 15 %
der mit multiresistenten Enterobacter spp. besiedelten Patienten auf Intensivstation eine Infektion entwickeln (Reddy et al. 2007; Piagnerelli et al. 2002).
Zu den anderen Enterobakterien liegen laut KRINKO nur spärliche Daten zu Multiresistenzraten vor und es können keine zuverlässige Aussagen getroffen werden (KRINKO 2012).
Einleitung
9
1.3. Enterokokken
1.3.1. Mikrobiologischer Hintergrund
Enterokokken sind grampositive fakultativ anaerobe Kettenkokken mit ausgesprochen hoher
Umweltresistenz. Die Erreger finden sich in der natürlichen Dickdarmflora des Menschen und
vieler Tiere. Heutzutage sind 37 Spezies bekannt, wobei in der Humanmedizin zwei von Bedeutung sind: Enterococcus (E.) faecalis verursacht circa 90 % der Enterokokken-Infektionen
und E. faecium circa 10 % (Gatermann 2012; Klare et al. 2012; Mutters et al. 2015; Rice
2006).
Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE) sind zu 90 % der Gattung E. faecium zuzuordnen. Hierbei kann durch eine Veränderung der Sequenz von D-Alanin-D-Alanin das Antibiotikum nicht binden und die Transglykolisierungsreaktion zur Zellwandsynthese kann nicht
mehr verhindert werden. Es liegen mittlerweile neun verschiedene Resistenztypen bei VRE
vor: VanA, VanB, VanC, VanD, VanE, VanG, VanL, VanM und VanN (Klare et al. 2012). Klinisch relevant sind vor allem der VanA- und der VanB-Typ. Der VanA-Typ vermittelt eine
Resistenz gegenüber den beiden Glykopeptid-Antibiotika Vancomycin und Teicoplanin. Beim
VanB-Typ sind die Erreger in vitro noch gegenüber Teicoplanin sensibel. Allerdings ist der
Stellenwert von Teicoplanin bei der Therapie von Infektionen durch VanB VRE unklar und
deren Einsatz wird kritisch gesehen. Die Rate an VanB-positiven VRE ist in den letzten Jahren angestiegen. Die VanA- und VanB-Gencluster sind meistens auf Plasmiden oder Transposons lokalisiert und können sowohl innerhalb der Enterokokken als auch auf andere
grampositive Erreger übertragen werden. VanC ist eine natürliche chromosomal kodierte und
nicht übertragbare Resistenz (Rice 2006; Mutters und Frank 2013; Mutters et al. 2013; Mutters et al. 2015; Klare et al. 2012; Sydnor und Perl 2011).
1.3.2. Therapeutische Optionen von Infektionen durch Enterokokken
Enterokokken sind nicht sehr virulent und man findet sie meistens als Kolonisation im Intestinaltrakt (Mutters et al. 2013; Klare et al. 2012). Infektionen entstehen meistens endogen
(durch Verschleppung der Bakterien aus dem Gastrointestinaltrakt) und äußern sich häufig in
Form von Harnwegsinfektionen, Bakteriämien, Endokarditiden, Infektionen des Bauchraumes oder Weichteilinfektionen (Gatermann 2012; Klare et al. 2012). Die Infektionen betreffen
vor allem Früh- und Neugeborene oder ältere Menschen mit Immunsuppression oder anderen Grundleiden (Klare et al. 2012). In einer deutschlandweiten Prävalenzuntersuchung waren Enterokokken die zweithäufigsten Erreger von nosokomialen Infektionen (Behnke et al.
2013). Eine Sepsis durch Enterokokken kann schwerwiegend verlaufen und eine hohe Letalität von circa 30 % aufweisen (Klare et al. 2012). Diese hohe Zahl wird dadurch verursacht,
Einleitung
10
dass oft kritisch kranke Patienten mit schweren Grunderkrankungen und schlechtem Allgemeinzustand betroffen sind (Ong et al. 2015).
Enterokokken besitzen eine große Anzahl an natürlichen Resistenzen, z. B. gegen alle Cephalosporine. Sie sind in der Regel gegenüber Aminopenicilline, Ureidopenicilline und Glykopeptide empfindlich. Mittel der Wahl bei Enterokokken-Infektionen ist Ampicillin oder Mezlocillin. Bei schweren Infektionen durch E. faecalis wird der synergistische und bakterizide
Effekt von Penicillinen und Aminoglykosiden genutzt und man therapiert bei schweren Infektionen mit beiden Substanzklassen. Allerdings ist in Deutschland ein Großteil der E. faeciumIsolaten resistent gegenüber Aminopenicilline. Somit wird letztere Kombination unwirksam
und es bleiben häufig nur Glykopeptide (Vancomycin, Teicoplanin) als Therapieoption (Klare
et al. 2012). Bei Infektionen durch VRE können Linezolid, Tigecyclin oder Daptomycin als
Therapieoptionen zum Einsatz kommen (Mutters et al. 2015).
Als Risikofaktor für Infektionen oder Besiedlungen von Patienten durch Enterokokken gelten
eine vorherige Behandlung mit Antibiotika, lange Krankenhausaufenthalte, schwere Grunderkrankungen, große chirurgische Eingriffe. Auch der Aufenthalt in spezifischen Krankenhauseinheiten (wie Hämatologie-Onkologie, Urologie, Nephrologie, Transplantationseinheiten, Neonatologie), Mängel in der Basishygiene und Kontakt zu kolonisierten Patienten oder
kontaminierter Umgebung kommen als weitere Risikofaktoren für eine Besiedlung von Patienten mit diesen Erregern in Betracht (Klare et al. 2012). VRE kann durch direkten Kontakt
mit einer kontaminierten Person, durch das Pflegepersonal oder durch Kontakt mit kontaminierten Oberflächen bzw. Umwelt übertragen werden (Sydnor und Perl 2011). Es wurden
sowohl klonale als auch polyklonale Ausbrüche dokumentiert (Rice 2006).
Präventionsmaßnahmen für die Unterbrechung der Transmission bzw. Beenden eines Ausbruchs von VRE sind akkurate Standardhygiene (Hand- und Oberflächendesinfektion). In
besonderen Situationen, z. B. bei Risikopatienten, kann die Isolierung der VRE-Patienten,
Tragen von Handschuhen und Schutzkleidung notwendig sein (Rice 2006; Mutters et al.
2013).
1.3.3. Relevanz der Vancomycin-Resistenz
In den USA steigen die Raten an VRE seit 1990 stetig an. Ein Report von 2004 zeigt, dass
30 % der Enterokokken-Infektionen auf Intensivstationen durch VRE verursacht werden (Rice 2006). Auch in Europa wird nach einer Phase mit konstanten VRE-Nachweisraten zwischen 2010 und 2013 ein signifikanter Anstieg festgestellt. Man vermutet einen Umbruch in
der Epidemiologie von VRE und es wird vor einer weiteren Zunahme gewarnt (ECDC
2014a). In Deutschland ist die Prävalenz von VRE zwischen 2005 und 2009 stetig gestiegen
und erreichte im Jahr 2009 eine Anzahl von 0,20 Fällen pro 100 Patienten während eines
Einleitung
11
Aufenthaltes auf einer Intensivstation (Geffers und Gastmeier 2011). Die Daten des European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) zeigen, dass in Deutschland der populationsgewichtete Anteil von Vancomycin-resistenten E. faecium-Nachweisen
in Blutkultur oder Liquor über dem europäischen Durchschnitt liegt. Allerdings ist ein europäischer Vergleich schwierig, da die Nachweise aus diversen Laboratorien von verschiedenen
Ländern mit unterschiedlichen Methoden kommen (ECDC 2014a).
Mehrere Studien belegen, dass VRE-Infektionen mit höheren Kosten, Mortalität und Behandlungsdauer assoziiert sind. Andere Studien können keinen direkten Zusammenhang zwischen Mortalität und VRE-Infektion feststellen (Sydnor und Perl 2011). Es ist aber eindeutig,
dass Maßnahmen zur Infektionskontrolle und ein gezielter Antibiotikaverbrauch notwendig
sind, um den VRE Anstieg einzudämmen (Rice 2006).
1.4. Infektionen durch Clostridium difficile
1.4.1. Mikrobiologie
Clostridium (C.) difficile ist ein sporenbildendes anaerobes grampositives Bakterium. Die
Sporen sind sehr umweltresistent und ermöglichen das Überleben im aeroben Milieu, unter
extremen Temperaturen und gegenüber chemischen Substanzen einschließlich vieler Desinfektionsmittel. Das Bakterium kommt ubiquitär in der Umwelt (z. B. Boden, Oberflächenwasser) sowie im Darmtrakt von Tier und Mensch vor (RKI 2011). Pathogene Stämme zeichnen
sich durch die Produktion von Toxinen aus. Die wichtigsten sind das Toxin A (Enterotoxin),
das Toxin B (Zytotoxin) und das binäre Toxin C. difficile-Transferase (CDT). Diese Toxine
werden in die Zellen eingeschleust und wirken intrazellulär. Die Krankheitserscheinungen,
sekretorische Diarrhoe und Inflammation der Intestinalmukosa, werden durch die gleichzeitige Produktion von Toxin A und B verursacht. Allerdings wurden auch pathogene Stämme
nachgewiesen, die nur das Toxin B produzieren (Rupnik et al. 2009). Sie glykolysieren Guanosintriphosphat-bindende Proteine, die eine Rolle in der Kontrolle des Aktin-Zytoskelettes,
der Zellproliferation und des Zelltodes spielen. Dadurch sinkt der transepitheliale Widerstand,
das intestinale Epithel wird geschädigt und Flüssigkeit kann in das Lumen gelangen. Diese
Toxine tragen auch zur Ausschüttung von inflammatorischen Zytokinen aus, was neutrophile
Granulozyten anlockt, die Inflammation, Ödem und Flüssigkeitsaustritt begünstigt und zur
Schädigung der sensiblen und autonomen Nervenenden beiträgt (Rupnik et al. 2009). Die
Proteine sind mit drei verschiedenen funktionalen Domänen ausgestattet (Bindungs-, Transkriptions- und katalytische Domäne). Dahingegen besteht das Toxin CDT aus zwei verschiedenen
Proteinen.
Es
produziert
eine
aktinspezifische
Adenosindiphosphat-
Einleitung
12
Ribosyltransferase, welche die Aktinpolymerisation hemmt. CDT-produzierende Stämme
sind besonders virulent (wobei die Rolle von CDT in der Pathogenese noch nicht ausreichend geklärt ist). Stämme, die keine Toxine bilden, sind apathogen (Lübbert et al. 2014;
Rupnik et al. 2009). Andere Virulenzfaktoren von C. difficile sind Oberflächenproteine, Adhärenzfaktoren und die Sporenbildung (Rupnik et al. 2009).
1.4.2. Klinische Bedeutung und Therapieoptionen
Die Infektion durch C. difficile erfolgt fäkal-oral durch Aufnahme der Sporen (Lübbert et al.
2014). Eine Infektion erfolgt meistens, wenn die Intestinalflora schon vorgeschädigt ist
(Rupnik et al. 2009). Dies geschieht in der Regel durch eine vorausgegangene Antibiotikatherapie (Rodloff 2012). Allerdings steigt die Rate an durch C. difficile verursachter (assoziierter) Diarrhoe (CDAD) bei jungen Patienten ohne Krankenhausaufenthalt oder vorherige
Antibiotikaeinnahme (Rupnik et al. 2009). Symptome reichen von einfacher Irritation der Mukosa über wässrig-breiige Diarrhoe bis hin zum Vollbild einer pseudomembranösen Kolitis
mit typischem endoskopischem Bild. Die wichtigsten Risikofaktoren für die CDAD sind eine
gestörte intestinale Flora nach antibiotischer Therapie, hohes Alter und das Ausbleiben einer
Antikörperantwort gegen die Toxine (Lübbert et al. 2014). Gute Handhygiene, Barrieremethoden und Isolierung von Erkrankten sind Präventionsmaßnahmen gegen CDAD (Rupnik et
al. 2009).
Zur Therapie einer CDAD sollte als erstes das verursachende Antibiotikum abgesetzt werden
oder auf eine weniger kolitogene Substanz wie zum Beispiel Tetracycline bzw. Tigecyclin
umgesetzt werden. Zur Erregerelimination wird die orale Therapie mit Metronidazol, Vancomycin oder Fidaxomicin empfohlen. Die chirurgische Therapie in Form von einer subtotalen
Kolektomie mit endständigem Ileostoma ist nur selten bei einer sehr schweren fulminanten
CDAD nötig. Ein neuer Therapieansatz, der im Einzelfall bei Patienten mit häufigen Rezidiven angewendet wird, ist der Mikrobiomtransfer oder Stuhltransplantation. Hierbei wird durch
die Applikation vitaler Bakterien eine protektive Darmflora rekonstruiert (Lübbert et al. 2014).
1.4.3. Relevanz der Clostridium difficile-assoziierten Diarrhoe
In einer deutschlandweiten Prävalenzuntersuchung war C. difficile der vierthäufigste Erreger
von nosokomialen Infektionen (Behnke et al. 2013). Zudem ist C. difficile der häufigste Erreger nosokomialer und Antibiotika-assoziierter Durchfallerkrankungen (Lübbert et al. 2014;
Rupnik et al. 2009). Besorgniserregend ist vor allem die starke Zunahme der CDAD in den
letzten Jahren und das Auftreten von neuen sehr virulenten Stämmen (z. B. Ribotyp O27)
(Behnke et al. 2013). Wie oben erwähnt, wird die CDAD mit dem Antibiotikaverbrauch in Zusammenhang gesetzt (Rupnik et al. 2009). So kommt es zum Beispiel nach Reduktion des
Einleitung
13
Antibiotikaverbrauchs in Krankenhäusern zu weniger CDAD-Fällen (Dancer et al. 2013).
Mehrere Studien belegen, dass vor allem der Gebrauch von 3. Generation Cephalosporinen
und Fluorchinolonen das Auftreten von CDAD begünstigen (Borde et al. 2015; Pépin et al.
2005; Dancer et al. 2013).
1.5. Ansätze zur Reduktion von Infektionen durch multiresistente Erreger und nosokomialen Infektionen
Aus den vorherigen Abschnitten geht hervor, dass die Raten von Infektionen durch MRGN,
VRE und CDAD in den letzten Jahren kontinuierlich zunehmen und dies erhebliche Konsequenzen auf das Outcome der Patienten, die Behandlungsdauer und die -kosten hat. Es sind
Maßnahmen zur Reduktion und Prävention der Infektionen durch diese Erreger erforderlich.
Präventions- und Infektionskontrollprogramme sind sinnvoll und reduzieren die Rate von
nosokomialen Infektionen und MRE-Nachweisen. Damit Präventionsprogramme erfolgreich
sind, müssen verschiedene Komponenten enthalten sein. Als erstes sollte eine Bestandsaufnahme und eine lokale Risikoanalyse erfolgen um anschließend einen Hygieneplan erstellen zu können (KRINKO 2012; Sydnor und Perl 2011; Tacconelli et al. 2014).
1.5.1. Personalschulung, Compliance und Informationsweitergabe
Es sollten Personalschulungen zur Transmission und Prävention von MRE und nosokomialen Infektionen erfolgen. Beobachtungen zur Umsetzung der Präventionsmaßnahmen und
die Rückmeldung der Ergebnisse an die Mitarbeiter, erhöhen die Compliance, was wiederrum die Raten von nosokomialen Infektionen und das Auftreten von MRE verringert (Sydnor
und Perl 2011). Geeignete Maßnahmen können nur ergriffen werden, wenn die krankenhausinterne Kommunikation effizient und zeitnah erfolgt. Eine gute Zusammenarbeit zwischen den Klinikern, den Mikrobiologen und den Hygienikern ist erforderlich. Z. B. können
Computer-Alarmiersysteme, die MRE-Träger anzeigen, zum verbesserten Informationsfluss
beitragen. Zudem ist es notwendig, eine Besiedelung oder Infektion mit MRE zu dokumentieren und an weitere Behandlungseinrichtungen weiterzugeben (Tacconelli et al. 2014).
1.5.2. Surveillance
Weiterhin ist eine kontinuierliche Surveillance ein notwendiger Bestandteil der Patientensicherheit im Krankenhaus und Prävention von MRE sowie nosokomialen Infektionen. Durch
die Erfassung und Bewertung der Erreger aus Routinekulturen kann man gefährliche Erreger
und Ausbrüche schnell erkennen und entsprechende Maßnahmen ergreifen. Zudem ermög-
Einleitung
14
licht dies eine Erstellung der Epidemiologie der Erreger und der Resistenzlage. Im Infektionsschutzgesetz (IfSG) §4 und §23 ist das Durchführen einer Surveillance von MRGN gesetzlich verankert. Es ist sinnvoll, dass eine Person/Abteilung mit dem Sammeln und Auswerten der Daten beauftragt wird und diese dann die Ergebnisse zurückmeldet (Sydnor und
Perl 2011). Zur Bewertung der Daten ist es auch wichtig, Referenzdaten bereitzustellen.
Hierfür wurde 1996 das nationale Krankenhaus-Surveillance System (KISS) eingeführt, das
die häufigsten nosokomiale Infektionen in freiwillig teilnehmenden Krankenhäuser erfasst.
Die Daten werden durch das nationale Referenzzentrum (NRZ) für Surveillance von nosokomialen Infektionen (Berlin) ausgewertet und an die Öffentlichkeit gebracht (Geffers und
Gastmeier 2011).
1.5.3. Isolierung
Die Effektivität von Barrieremethoden und Isolierung (Tragen von Handschuhen und Schutzkittel) zur Prävention von MRE-Transmission ist als Einzelmaßnahme nicht untersucht. Es ist
aber naheliegend, dass in bestimmten Situationen Einzelisolierung empfohlen wird (s. o.). In
der Regel erfolgt die Isolierung während des gesamten Aufenthaltes, sie kann jedoch meistens nach drei negativen Proben wieder aufgehoben werden.
1.5.4. Screening
Die KRINKO schlägt vor, in Risikosituationen aktive Screeningprogramme einzuführen. Patienten, die aus 4MRGN Endemiegebieten kommen oder Kontakt zu solchen Personen haben, sollten bei Aufnahme auf 4MRGN gescreent werden. Zudem ist es sinnvoll, in Fachbereichen mit einem infektionsgefährdeten Patientengut (z. B. Neonatologie, HämatologieOnkologie), ein Aufnahmescreening und Folgescreenings einzuführen, und in Fachbereichen
mit häufigen Wiederaufnahmen ein Wiederaufnahmescreening zu etablieren. Solche Programme sollten interdisziplinär zwischen den Abteilungsärzten, der Hygiene, der Mikrobiologie und der Infektiologie erfolgen. Sanierungsmaßnahmen bei MRGN-Kolonisation sind in
Deutschland derzeit nicht empfohlen (Rieg et al. 2015).
1.5.5. Antibiotikamanagement
Ein angemessener Antibiotikaeinsatz senkt den Selektionsdruck und führt somit zu einer
Reduktion von MRE. Mehrere Studien belegen, dass Antibiotic Stewardship (ABS)Programme einen positiven Einfluss auf die Inzidenz von MRE und nosokomiale Infektionen
haben (Borde et al. 2015; Davey et al. 2005). Es sollten Programme eingeführt werden, in
denen die Mitarbeiter zu angemessenen Antibiotikaverschreibungen geschult werden, die
Antibiotikaanwendung geprüft wird und geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Das Ziel
Einleitung
15
von ABS-Programmen ist, „die Qualität der Verordnung von Antiinfektiva bzgl. Auswahl der
Substanzen, Dosierung, Applikation und Anwendungsdauer kontinuierlich zu verbessern, um
beste klinische Behandlungsergebnisse unter Beachtung einer Minimierung von Toxizität für
den Patienten sowie von Resistenzentwicklung und Kosten zu erreichen“ (With et al. 2013).
Seit der Änderung des §23 des IfSG im Juli 2011 besteht zudem für alle Krankenhäuser
nicht nur die Pflicht eine kontinuierliche Überwachung des Antibiotikaverbrauchs zu etablieren, sondern diese Daten auch hinsichtlich der lokalen Resistenzsituation zu bewerten,
Schlussfolgerungen zu ziehen und die erforderlichen Anpassungen des Antibiotikaeinsatzes
dem Personal mitzuteilen und umzusetzen (IfSG §23 Absatz 4). Damit soll der Antibiotikaverbrauch optimiert werden und die Entwicklung und Ausbreitung von MRE eingedämmt
werden (Schweickert et al. 2013).
1.6. Hypothesen und Fragestellung
Die Erfassung von MRE ist im klinischen Setting erforderlich für die Patientensicherheit, die
Planung einer empirischen Therapie und für longitudinale Untersuchungen. Bislang liegen
wenige Untersuchungen vor, in denen die klinische Relevanz von MRE-Nachweisen untersucht wurde. Vielfach wird keine Unterscheidung zwischen Infektion und Kolonisation vorgenommen.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Epidemiologie der 3GCREB, VRE und CDAD im
UKF über das Jahr 2014 darzustellen. Die Erfassung ermöglicht den Vergleich zwischen
verschiedenen Abteilungen innerhalb des Klinikums und zwischen den verschiedenen
Standorten der Antibiotikatherapie-Optimierungs-Studie (ATHOS), unter Berücksichtigung
von Fachabteilungen und Stationsart.
Die Daten sollen eine exakte Basis für weitere Untersuchungen schaffen, in denen die Inzidenzdichte der nosokomialen Infektionen mit der Antibiotikaverbrauchsdichte korreliert wird.
Dazu werden folgende Aspekte bearbeitet:
-
Darstellung der Inzidenzdichte von 3GCREB, VRE und CDAD in verschiedenen Bereichen, Darstellung der Infektions- und Kolonisationsinzidenzdichte, sowie der nosokomial versus ambulant erworbenen Infektionen.
-
Darstellung der Antibiotikaverbrauchsdichten, insbesondere der Verbrauchsdichte
von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen und Korrelation zwischen
nosokomial erworbenen 3GCREB, VRE und CDAD und dem Antibiotikaverbrauch.
-
Aufnahmeprävalenz und Risikofaktoren für eine Besiedelung mit 3GCREB und VRE.
Material und Methoden
16
Material und Methoden
Die Erfassung der Inzidenz von 3GCREB, VRE und CDAD und der Prävalenz von 3GCREB
und VRE am UKF erfolgte im Rahmen der DZIF- (Deutsches Zentrum für Infektionsforschung) ATHOS-Erhebung (Seifert 2014). Es handelte sich um eine multizentrische dreiarmige kontrollierte Interventionsstudie, in der untersucht wurde, inwiefern Maßnahmen zur
ambulanten und stationären Antibiotika-Anwendung einen Effekt auf die Inzidenz von Infektionen mit 3GCREB, VRE und CDAD haben. Hierbei stellte Freiburg ein Kontrollzentrum dar.
Die folgenden Fachabteilungen wurden von der ATHOS-Erfassung ausgeschlossen: Pädiatrie, Psychiatrie-Psychosomatik, Dermatologie, Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde und Ophthalmologie. Die Zahnklinik inkl. Zahn-Kiefer-Gesichtschirurgie wurde ebenfalls nicht erfasst.
2.1. Inzidenz
2.1.1. Allgemeine Erläuterungen
Ausgangspunkt zur Datenerfassung waren alle mikrobiologischen Befunde aus klinisch relevantem Material mit Nachweis von 3GCREB, VRE oder C. difficile, die im Rahmen der Routinediagnostik auf ATHOS-Stationen erhoben wurden. Befunde aus Screeninguntersuchungen wurden nicht berücksichtigt. Die Studie beinhaltete ausschließlich Enterobakterien, d. h.
Nonfermenter wie Pseudomonas, Stenotrophomonas und Acinetobacter wurden nicht mit
einbezogen.
In die Auswertung eingeschlossen wurden alle Fälle, deren Aufnahmedatum in dem ATHOSBereich vor 2015 lag und deren Erstnachweis im Jahr 2014 stattgefunden hat, d. h. alle Fälle, die im Jahr 2014 zum ersten Mal auftraten. Tabelle 2 zeigt die Stationen, die bei der Inzidenzerhebung berücksichtigt wurden.
Material und Methoden
17
Tabelle 2: Übersicht der eingeschlossenen Stationen für die Inzidenzerhebung.
Bereich
operativ
Abteilung
Chirurgie Gesamt
- Intensivstationen
-
Normalstationen
Gynäkologie
nichtoperativ
Innere Gesamt
- Intensivstationen
- Normalstationen
- Hämato-onkologische Stationen
Neurologie
Strahlentherapie
Fachabteilung (Anzahl an Stationen)
Anästhesie IT (1)
Allgemeine u. viszerale Chirurgie IT (1)
Herz- und Gefäßchirurgie IT (2)
Transplantchirurgie IT (1)
Neurochirurgie IT (1)
Allgemeine und viszerale Chirurgie N (4)
Herz- und Gefäßchirurgie N (3)
Thoraxchirurgie (3)
Urologie (2)
Plastische und Handchirurgie (1)
Orthopädie und Traumatologie (3)
Neurochirurgie N (5)
Gynäkologie und Geburtshilfe (4)
Kardiologie Intensiv (2)
Gastroenterologie-Hepatologie, Endokrinologie, Infektiologie (Medizin II) (4)
Kardiologie N (3)
Nephrologie (Medizin IV) (2)
Rheumatologie (1)
Pneumologie (1)
Palliativmedizin (1)
Hämatologie und Onkologie (Medizin I) (5)
Neurologie IT (1)
Neurologie N (2)
Strahlentherapie (1)
Abk.: IT = Intensivstationen; N = Normalstationen
Die Datenerfassung erfolgte nach der Surveillance-Methode von Erreger-KISS (NRZ und
RKI 2012b), die im Folgenden beschrieben wird. Der MRE/CDAD-Fallbogen (s. 5.2) wurde
von geschulten Studienassistentinnen ausgefüllt und in die Online-Datenbank WebKess eingegeben. Die benötigten Daten wurden dem krankenhausinternen Patienteninformationssystem bzw. den elektronischen Kurven entnommen. Unklare Fälle wurden in einer wöchentlichen Sitzung intern besprochen und von ärztlichem Personal begutachtet. Hierbei konnten
sich die Studienassistentinnen weiterbilden und Fehler vermieden werden.
Wenn ein Patient innerhalb des ATHOS-Bereiches verlegt wurde, wurde er nur einmal erfasst. Verlässt der Patient allerdings zwischendurch den ATHOS-Bereich (Verlegung oder
Entlassung), und es wurde erneut ein 3GCREB, VRE oder CDAD nachgewiesen, so wurde
dieser Patient ein weiteres Mal erfasst und als neuer Fall aufgenommen. Es bestand auch
die Möglichkeit, mehrere Erreger in einem ATHOS-Aufenthalt zu erfassen und diese differenziert zu bewerten. Hierfür wurde ein neuer Fall angelegt, wobei die Patienten-ID identisch
blieb. Wenn während eines Patientenaufenthaltes mehrmals derselbe Stamm mit demselben
Material und Methoden
18
Resistenzmuster nachgewiesen wurde, wurde nur ein Fall in die Studie eingeschlossen (d. h.
„copy strains“ wurden nicht mehrfach gezählt). In der Dokumentation wurde unterschieden,
ob es sich um eine Infektion oder um eine Kolonisation handelte (s. 2.1.6).
2.1.2. Definition 3GCREB und MRGN
Sobald ein Enterobakterium aus klinisch relevantem Material von der Mikrobiologie gegen
ein 3. Generation-Cephalosporin (Cefotaxim, Ceftriaxon, Ceftazidim) als resistent gewertet
wurde, und dieser Stamm bei diesem Patienten während dessen ATHOS-Aufenthaltes zum
ersten Mal auftrat, wurde ein neuer Patientenfall in die Studie aufgenommen. Dieses
3GCREB wurde gemäß der KRINKO-Klassifikation (s. Tabellen 1 und 3) in 2MRGN, 3MRGN
oder 4MRGN eingeteilt. Hierbei war der zugrundeliegende Resistenzmechanismus belanglos
und es waren nur die phänotypischen Merkmale relevant. Die Gruppe 2MRGN wurde definiert, wenn zwei der vier Antibiotika-klassen wirksam waren. Bei Resistenzen gegen drei der
vier Antibiotikagruppen wurde das Isolat als 3MRGN definiert. War es gegen alle Antibiotikagruppen oder nur gegen Carbapeneme resistent, wurde es als 4MRGN klassifiziert. Eine
isolierte Resistenz von Proteus spp., Providencia spp. und Morganella spp. gegen Imipenem
wurde nicht gewertet. Eine isolierte Resistenz bei Enterobacter spp. gegen Ertapenem wurde
ebenfalls nicht gewertet. Die Interpretation der Resistenztestung sollte nach Vorgaben des
European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) erfolgen. „Intermediär“ getestete Isolate wurden als resistent gewertet.
Tabelle 3: Antibiotikagruppen zur Einteilung der 3GCREB in ATHOS.
Antibiotika-Gruppe
Penicilline
Cephalosporine
Leitsubstanz
Piperacillin bzw.
Piperacillin/Tazobactam
Cefotaxim u./o. Ceftazidim
Carbapeneme
Imipenem u./o. Meropenem
Chinolone
Ciprofloxacin
Ausnahme
isolierte Resistenz gegen Imipenem bei Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp.;
isolierte Resistenz gegen Ertapenem bei
Enterobacter spp.
2.1.3. Definition VRE
Als VRE wurden Vancomycin-resistente E. faecium oder E. faecalis Isolate in jedem klinisch
relevantem Material (d. h. ohne Screening-Untersuchungen) gewertet. Die Interpretation der
Resistenztestung erfolgte gemäß EUCAST-Methodik. Hierbei war es unerheblich, welcher
Resistenzmechanismus zugrunde liegt. „Intermediär“ getestete Isolate wurden als resistent
gewertet. Wenn bei einem Patienten innerhalb desselben Aufenthaltes im ATHOS-Bereich
mehrere VRE-Nachweise erfolgten, wurde nur ein Fall in die Studie aufgenommen.
Material und Methoden
19
2.1.4. Definition CDAD
Der Nachweis von C. difficile erfolgte nach dem Standardverfahren unseres mikrobiologischen Labors. Vor Juli 2014 wurden in den Stuhlproben die Toxine mittels enzyme linked
immunosorbent assay nachgewiesen. Danach wurde das Verfahren umgestellt und es wurde
ein Screening-Test auf das C. difficile Antigen Glutamat Dehydrogenase mittels enzyme linked immunosorbent assay eingeführt. Dieser Test weist einen hohen negativen prädiktiven
Wert von fast 100 % auf. Bei positivem Antigen-Test erfolgt eine Untersuchung auf das Vorhandensein von Toxin A und B mit Hilfe einer schnell-Polymerase-Kettenreaktion.
Laut Protokoll musste für eine C. difficile-Infektion mindestens eines der folgenden Kriterien
zutreffen:
-
Durchfall oder toxisches Megakolon,
und Nachweis von C. difficile Toxinen oder kultureller Nachweis von toxinproduzierenden C. difficile im Stuhl,
-
Pseudomembranöse Kolitis nachgewiesen durch eine Endoskopie,
-
histopathologischer Nachweis von C. difficile Infektion (mit oder ohne Durchfall) in einer Endoskopie, Kolektomie oder Autopsie.
In unserer Erhebung wurden alle Fälle aufgrund des mikrobiologischen Nachweises im Zusammenhang mit der Symptomatik eingeschlossen. Asymptomatische Patienten mit positiver
Kultur oder Toxinnachweis wurden nicht eingeschlossen.
Wenn ein Patient innerhalb von acht Wochen eine erneute C. difficile-Infektion aufwies, wurde dies als Rezidiv gewertet und es wurde kein neuer Fall angelegt. Wurde einem Patienten
allerdings nach acht Wochen Beschwerdefreiheit erneut eine CDAD diagnostiziert, wurde er
als neuer Patientenfall aufgenommen.
2.1.5. Dokumentation mitgebracht/erworben
3GCREB- und VRE-Isolate wurden als mitgebracht gewertet, wenn der Erstnachweis vor
dem Aufnahmedatum stattgefunden hatte (d. h. der 3GCREB oder VRE bei Aufnahme schon
bekannt war) oder das Material am Aufnahmetag, an Tag 2 oder Tag 3 abgenommen wurde.
Der Erreger wurde als nosokomial erworben gewertet, wenn die Probe später als Tag 3 nach
Aufnahme in den ATHOS-Bereich entnommen wurde und der Erreger davor noch nicht bekannt war.
Eine CDAD wurde als mitgebracht gewertet, wenn die Infektion vor Aufnahme bereits bestand, oder sich erstmalig am Aufnahmetag, Tag 2 oder Tag 3 präsentierte und der Patient
in den vorigen vier Wochen nicht (im ATHOS-Bereich) stationär war. Eine CDAD wurde als
(im ATHOS-Bereich) nosokomial erworben gewertet, wenn die Infektion ab dem vierten Auf-
Material und Methoden
20
enthaltstag auftrat, oder sie schon davor bestand und der Patient innerhalb der letzten 4
Wochen im ATHOS-Bereich stationär behandelt worden war.
2.1.6. Dokumentation Kolonisation/Infektion
Laut Protokoll lag eine Infektion vor, wenn der Erreger antibiogrammgerecht behandelt wurde. Sanierungsmaßnahmen wurden nicht als Therapie berücksichtigt. Um eine valide Unterscheidung zwischen Kolonisation und Infektion vornehmen zu können, wurden zusätzlich zur
antibiotischen Therapie Entzündungszeichen (Temperatur, CRP, Leukozyten) gewertet und
die Arztbriefe auf Hinweise untersucht. Eine Bakteriurie ohne Hinweis für Harnwegsinfektion
wurde als Kolonisation gewertet. Eine chirurgische Versorgung (z. B. Abzessspaltung, Appendektomie) wurde als Infektion gewertet, auch wenn kein Antibiotikum verabreicht wurde.
Einzelfälle wurden in einer regelmäßigen Besprechung mit erfahrenen Infektiologen diskutiert
und bewertet.
Eine dokumentierte Infektion wurde in „mitgebracht“ (Beginn der Symptome am Aufnahmetag, Tag 2 oder Tag 3) oder „auf Station erworben“ (Beginn der Symptome ab Tag 4) unterteilt. Die Isolation eines Erregers aus verschiedenen Materialien, bei einem ursächlichen
Fokus, wurde nur als eine Infektion gewertet. Nachweise in Blutkultur und anderen Materialien, wie Urin, wurden nur als Bakteriämie gewertet (wenn nur ein Fokus ursächlich war). Es
bestand auch die Möglichkeit mehrere Infektionen zu dokumentieren (s. 5.2).
2.1.7. Belegungstage als Bezugsgröße
Als Bezugsgröße für die Berechnung der nosokomialen Inzidenzdichte wurden die minutengenau erfassten stationären Belegungstage der vollstationären Patienten zugrunde gelegt.
Diese Zahl wurde monatsweise auf verschiedenen Ebenen erfasst. Die von der Klinikumsverwaltung ermittelten Belegungsdaten wurden für das ganze Klinikum und nach Abteilungen
sortiert ausgewertet. Abteilungen, die nicht zum ATHOS-Bereich gehörten, wurden entfernt:
Ophthalmologie, Hals- Nasen und Ohrenheilkunde, Dermatologie, alle pädiatrischen Abteilungen, Psychiatrie, Psychosomatik, Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie, Nuklearmedizin
und Naturheilkunde. Aufgrund der monatsweisen Übermittlung der Belegungsdaten der unterschiedlichen Abteilungen wurden in einzelnen Fällen Kostenstellen aus dem nichtATHOS-Bereich einbezogen (s. 5.1). Die dadurch entstandene Ungenauigkeit bei den Belegungsdaten fällt mit <10 % sehr gering aus.
Fallzahlen zur Ermittlung der Inzidenz wurden in dieser Erhebung nicht verwendet. Eine Fallzahl gibt die Anzahl der behandelten Patienten auf einer Station wieder. Bei einer Verlegung
zwischen verschiedenen Fachbereichen wird ein Patient doppelt gezählt. Da in unserer Erhebung die Infektions-Fälle bei Verlegungen nur einmal gezählt wurden, war es problema-
Material und Methoden
21
tisch, die stationären Fallzahlen als Bezugsgröße zu benutzen.
2.1.8. Antibiotikaverbrauchsdaten
Die Basis für die Messung des Antibiotikaverbrauchs stellt die Menge der von der Apotheke
an die Kostenstellen (Stationen oder OP-Bereiche) gelieferten Medikamente dar. Antibiotikaverbrauchsdaten werden im UKF von der Abteilung Infektiologie erfasst und quartalsweise
als Tagesdosen pro Belegungstage für alle Abteilungen des Klinikums ausgewertet. Für die
jetzige Untersuchung wurden die Verbrauchsdaten für die ATHOS-Bereiche in verschiedenen Ebenen monatsweise ausgewertet. Die Antibiotikaverbrauchsdichte, also die Menge an
Antibiotika im Verhältnis zu den Belegungstagen, wird als DDD pro 100 PT und als RDD pro
100 PT ausgedrückt (s. Definitionen in 1.1). Da besonders für Betalaktame die Angabe als
RDD (also die für die Therapie empfohlene Dosis (Schweickert et al. 2013)) den tatsächlichen Verbrauch besser abbildet als DDD (With et al. 2009; Haug und Reikvam 2013), wurde
diese Darstellung in der vorliegenden Arbeit verwendet. Als Bezugsgröße der Antibiotikaverbrauchsdichte wurden die Belegungstage (s. 2.1.7) verwendet.
2.1.9. Auswertung
Die erfassten Daten wurden in eine Excel-Tabelle aus der Datenbank exportiert und einzeln
analysiert. Fehlende Einträge wurden manuell ergänzt (aktueller Nachweis bei Patienten, die
mehrmals aufgenommen wurden, Nachweismaterial, Tod), offensichtlich fehlerhafte Einträge
wurden korrigiert. Die Datenauswertung erfolgte mit der Software IBM SPSS Statistics Version 22. Die nosokomialen Inzidenzdichten wurden mit den Häufigkeiten sowie den Belegungsdaten berechnet und als Anzahl der Fälle pro 1000 PT angegeben. Die nosokomial
erworbenen 3GCREB- und CDAD-Fälle wurden mit dem Antibiotikaverbrauch von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorquinolonen monatsweise graphisch aufgezeichnet (Microsoft Excel).
2.2. Aufnahmeprävalenz der intestinalen 3GCREB- und VREKolonisierung
Vom 19.08.2014 bis zum 18.11.2014 wurde eine Prävalenzuntersuchung zur intestinalen
Besiedelung mit 3GCREB und VRE durchgeführt. Es wurden alle neu stationär im UKF aufgenommenen erwachsenen Patienten auf verschiedenen Stationen aus dem ATHOSBereich innerhalb von 48 h nach Aufnahme eingeschlossen. Patientenübernahmen von anderen Stationen oder anderen Krankenhäusern wurden nicht berücksichtigt. Insgesamt wur-
Material und Methoden
22
den 501 Patienten auf 28 Stationen untersucht. Es wurde eine möglichst breit gefächerte
Auswahl an Fachkliniken (soweit im ATHOS-Bereich) abgedeckt. Pro Einzelstation wurde
maximal die der Betten entsprechende Zahl von Patienten in die Untersuchung einbezogen.
Auf den Stationen der Gastroenterologie wurden zwei zusätzliche Patienten eingeschlossen.
Folgende Stationen wurden untersucht:
Tabelle 4: Anzahl der rekrutierten Patienten in jedem Fachbereich für die Prävalenzuntersuchung.
Abteilung (Anzahl Stationen)
Gesamt (28)
Hämato-Onkologie (5)
Gastroenterologie* (3)
Sonstige internistische Stationen (5)
Neurologie (2)
Allgemein- und Viszeralchirurgie (2)
Orthopädie und Traumatologie(3)
Thoraxchirurgie (3)
Neurochirurgie (3)
Gynäkologie und Geburtshilfe (2)
Bettenanzahl
Rekrutierte Patienten
620
89
59
89
53
55
104
38
61
72
501
77
61
89
53
46
31
19
61
64
* Inkl. Hepatologie, Infektiologie und Endokrinologie.
Nachdem die neuaufgenommenen Patienten über die Erhebung informiert waren und ihre
Zustimmung erteilt hatten, wurde ein Fragebogen zu verschiedenen Risikofaktoren ausgefüllt
(s. 5.3) und ein Rektalabstrich abgenommen, der im mikrobiologischen Labor auf 3GCREB
und VRE untersucht wurde. Dafür wurden eine chromID® ESBL-Platte (bioMérieux), eine
McConkey-Platte und eine chromID® VRE-Platte (bioMérieux) verwendet.
Die Prävalenz wird als Anzahl der Nachweise pro Anzahl an untersuchten Patienten angegeben. Um die Analysen zu vereinfachen und eine binär logistische Regression durchführen
zu können, wurden die Antworten in dichotomen Variablen angegeben. Um die Verteilung
der beobachteten Häufigkeiten zu bewerten, wurde der zweiseitige exakte Fisher-Test angewendet. Zudem wurde eine logistische Regression mit dem Verfahren der Vorwärtsselektion durchgeführt. Hierbei werden Schritt für Schritt die Prädiktoren mit der höchsten inkrementellen Validität in die Gleichung einbezogen (und jeweils wieder auf Ausschluss überprüft). Das Signifikanzniveau betrug p=0,05. Bei den signifikanten Risikofaktoren wurde eine
Odds Ratio (OR) ausgerechnet. Für alle statistischen Analysen wurde die Software IBM
SPSS Statistics Version 22 benutzt.
Ergebnisse
23
Ergebnisse
3.1. Inzidenz
Im Jahr 2014 wurden 1045 Fälle mit Nachweis von 3GCREB oder VRE oder CDAD aus klinischen Materialien identifiziert und in die Untersuchung eingeschlossen. Insgesamt konnten
794 3GCREB-Isolate, 57 VRE-Isolate und 194 CDAD identifiziert werden. Die Geschlechtsverteilung war gleichmäßig (522 Männer und 523 Frauen). Die Gesamtletalität (Krankenhaussterblichkeit) lag bei 10,0 %. Patienten mit 4MRGN-Nachweis hatten ein geringeres
medianes Alter und zeigten die höchste Letalität von 18,8 %. Dahingegen war bei den Patienten mit 3MRGN-Nachweis die Letalität mit 7,8 % am niedrigsten (s. Tabelle 5).
Tabelle 5: Übersichtstabelle der MRE-Nachweise aus der ATHOS-Inzidenzerhebung im Jahr
2014, d.h. aller nosokomialen und ambulanten Infektionen und Kolonisationen.
1045
794
Medianes Alter in Jahren
(IQR)
68 (56 - 77)
69 (56 - 77)
Todesfälle
(%)
105 (10,0)
78 (9,8)
2MRGN
378
69,5 (56 - 78)
44 (11,6)
3MRGN
400
70 (58 - 77)
31 (7,8)
4MRGN
16
54 (43 - 64)
3 (18,8)
57
194
64 (50 - 77)
69,5 (58 - 77)
7 (12,3)
20 (10,3)
Anzahl
Gesamt*
3GCREB
VRE
CDAD
Abk.: IQR = Interquartile range
3.1.1. 3GCREB

Übersicht und Erregerverteilung
Die 794 Fälle mit Nachweis von 3GCREB konnten nach Erreger (s. Tabelle 6), Ort des Erwerbs (s. Abbildung 2) und Infektionsart (s. Tabelle 7) differenziert werden. E. coli wurde mit
334 Fällen am häufigsten nachgewiesen, wobei 29,9 % (n=100) zweifach-multiresistent und
69,8 % (n=233) dreifach-multiresistent waren. Es traten 150 Nachweise von Klebsiella spp.
auf. Darunter war K. pneumoniae mit 127 Fällen der wichtigste Vertreter, wobei 70,0 % der
Isolate dreifach-multiresistent waren (K. pneumoniae n=89, K. oxytoca n=16). In der Erregergruppe der sonstigen Enterobacteriaceae wurde Enterobacter spp. am häufigsten nachgewiesen (n=191). Darunter waren die 2MRGN mit 73,3 % (n=140) der wichtigste Vertreter.
Unter den 4MRGN war K. pneumoniae mit sieben Fällen (4,7 % der Klebsiella spp.) der
wichtigste Vertreter. Dahingegen wurde nur ein 4MRGN E. coli nachgewiesen (0,3 % der E.
Ergebnisse
24
coli) (s. Tabelle 6).
Tabelle 6: Speziesverteilung der Fälle mit 3GCREB-Nachweis im Jahr 2014.
2MRGN
3MRGN
4MRGN
Gesamt
378
100
38
400
233
105
16
1
7
794
334
150
Klebsiella oxytoca
7
16
0
23
Klebsiella pneumoniae
31
89
7
127
240
62
8
310
Gesamt
E. coli
Klebsiella spp.
Andere Enterobacteriaceae
Enterobacter aerogenes
33
5
3
41
Enterobacter cloacae
107
41
2
150
Citrobacter amalonaticus
2
1
0
3
Citrobacter farmeri
1
0
0
1
Citrobacter freundii
26
4
2
32
Citrobacter koseri
6
1
0
7
Hafnia alvei
13
0
0
13
Morganella morganii
24
3
0
27
Pantoea spp.
1
0
0
1
Proteus mirabilis
5
4
0
9
Proteus vulgaris
9
1
0
10
Providencia rettgeri
1
0
0
1
Serratia marcescens
12
2
1
15
In der weiteren Betrachtung werden neben E. coli und Klebsiella spp. andere Enterobacteriaceae in einer Gruppe zusammen dargestellt.
In unserer Erhebung wurden 2MRGN häufiger nosokomial erworben (144 ambulante Fälle
versus 234 nosokomiale Fälle) und 3MRGN häufiger ambulant erworben (230 ambulante
Fälle versus 170 nosokomiale Fälle). Bei 4MRGN war die Verteilung gleich (jeweils acht Fälle). E. coli wurde zu 57,1 % ambulant (n=141) und zu 42,8 % nosokomial (n=143) erworben.
Klebsiella spp. wurde zu 65 % (n=84) ambulant und zu 44 % (n=66) nosokomial erworben.
Dahingegen zeigte sich, dass unter den anderen Enterobacteriaceae lediglich 34,5 %
(n=107) ambulant, jedoch die meisten (65,5 %, n=203) nosokomial erworben wurden. Hierbei waren 81,3 % (n=165) der nosokomialen Fälle zweifach-multiresistent (s. Abbildung 2).
Wenn man nur die Fälle mit Infektionen durch 3GCREB betrachtet, bleibt diese Verteilung
ähnlich.
Ergebnisse
25
Abbildung 2: Verteilung aller ambulant und nosokomial erworbenen 3GCREB-Fälle (d. h. der
Infektionen und Kolonisationen) der ATHOS Erhebung im Jahr 2014.
Im mikrobiologischen Labor wurde in vielen Fällen die vorhandene Betalaktamase genauer
charakterisiert. Überwiegend wurde die Resistenz gegen 3. Generation Cephalosporine
durch ESBL-bildende Erreger vermittelt. Sehr viel seltener wurde eine AmpC-Betalaktamase
gefunden. In der gesamten Erhebung wurde ein 4MRGN-E. coli mit einer OXA-48 Carbapenemase nachgewiesen. Bei den fünf 4MRGN Klebsiella spp. wurden vier OXA-48- und
eine NDM-Carbapenemase detektiert. Drei der 4MRGN-Nachweise bei den sonstigen
Enterobacteriaceae waren ebenfalls OXA-48-positiv.

Infektionen durch 3GCREB
In den vorherigen Betrachtungen wurden die Gesamtzahlen der Nachweise aufgeführt, das
heißt sowohl Infektionen als auch Kolonisationen. Um eine differenziertere Sichtweise zu
bekommen werden wir uns im Folgenden auf die Infektionen konzentrieren. Unter den
3GCREB-Nachweisen wurden 354 Fälle (44,6 %) als Kolonisierung und 440 Fälle (55,4 %)
als Infektion gewertet. Die Gesamtzahl der dokumentierten Infektionsarten lag bei 452, d. h.
in 12 Fällen traten zwei verschiedene Infektionen auf. Tabelle 7 zeigt die Anzahl der Fälle mit
Kolonisationen und mit Infektion. Zudem wird aufgeführt, ob die Kolonisationen und Infektio-
Ergebnisse
26
nen nosokomial oder ambulant erworben wurden und wie viele Patienten während des gleichen Krankenhausaufenthalts verstorben sind (unabhängig von der Todesursache). Von den
insgesamt 452 Infektionen wurden 50,9 % (n=230) nosokomial erworben und 49,1 %
(n=222) ambulant erworben. Bakteriämien waren zu 52,4 % (n=33/63) nosokomial erworben.
Bakteriämien wurden am häufigsten durch E. coli verursacht (n=39, 3MRGN=25). Bei 15
Bakteriämien wurden andere Enterobacteriaceae nachgewiesen und neun wurden durch
Klebsiella spp. verursacht. Pneumonien wurden häufiger nosokomial erworben (n=53/79,
67,1 %). Hierbei waren die Erreger meistens andere Enterobacteriaceae (n=53,
2MRGN=48). Harnwegsinfektionen traten in 59,1 % (n=107/181) als nosokomiale Infektion
auf. Der häufigste verursachende Erreger war hierbei E. coli (n=93, 3MRGN=72). Die anderen Infektionen wurden in 54,3 % (n=70/129) nosokomial erworben, wobei hier die postoperativen Wundinfektionen mit 54 Fällen die größte Gruppe darstellten, die meisten darunter
(70,4 %) nosokomial erworben. Unter den 37 Bauchrauminfektionen hatten drei Patienten
eine Appendizitis, 15 Patienten eine Infektion des Gallensystems (Cholangitis / Cholezystitis
/ Choledochuszyste) und 19 Patienten eine Peritonitis. Unter den sonstigen Infektionen wurden am häufigsten Abszesse, Fremdkörperinfektionen, Pleuraempyeme und infizierte Hämatome dokumentiert. Die Krankenhaussterblichkeit der Patienten mit 3GCREB-Infektion lag
bei 13,1 % (n=59). Sie war bei der Pneumonie am höchsten und bei Harnwegsinfektionen
am niedrigsten.
Tabelle 7: Anzahl der Kolonisationen und der Infektionen durch 3GCREB im Jahr 2014, mit Angabe der Infektionsart und des Erwerbsortes.
354
452*
63
79
181
129
nosokomial
erworben
(%)
193 (54,5)
230 (50,9)
33 (52,4)
53 (67,1)
74(40,9)
70 (54,3)
ambulant
erworben
(%)
161 (45,5)
222 (49,1)
30 (47,6)
26 (32,9)
107 (59,1)
59 (45,7)
Post-OP Wundinfektion
54
38 (70,4)
16 (29,6)
7 (13,0)
sonstige Wundinfektion
10
5 (50,0)
5 (50,0)
1 (10,0)
Bauchrauminfektion
37
14 (37,8)
23 (62,2)
7 (18,9)
Sonstiges
28
13 (46,4)
15 (53,6)
0 (0,0)
Kolonisation bzw. Art der Infektion
Nur Kolonisation
Infektion
Bakteriämie
Pneumonie
Harnwegsinfektion
Andere Infektion
Gesamt
Todesfälle
(%)
19 (5,4)
59 (13,1)
13 (20,6)
22 (27,8)
9 (5,0)
15 (11,6)
* 440 Fälle mit Infektionen und 452 dokumentierte Infektionsarten mit Erregernachweis, d. h. 12 Fälle
mit Doppelinfektionen.
Zudem wurde die Speziesverteilung je nach Resistenzlage der Erreger, die eine 3GCREBInfektion verursacht haben, dargestellt (s. Tabelle 8). Hier wird deutlich, dass die Verteilung
zwischen 2MRGN und 3MRGN je nach Erreger in den verschiedenen Infektionen kaum unterschiedlich ist.
Ergebnisse
27
Tabelle 8: Infektionsarten durch 3GCREB und verursachende Spezies, nach Resistenzmuster
aufgeschlüsselt.
4
0
2
0
2
130
10
48
27
45
31
5
5
12
9
4MRGN
68
8
9
38
13
3MRGN
15
1
4
10
0
2MRGN
1
0
0
0
1
Andere Enterobacteriaceae
4MRGN
145
25
7
72
41
3MRGN
54
14
4
21
15
4MRGN
3MRGN
Gesamt
Bakteriämie
Pneumonie
Harnwegsinfektion
Andere Infektionen
2MRGN
Resistenzklasse

Klebsiella spp.
E. coli
2MRGN
Erreger
4
0
0
1
3
Inzidenzdichte
Zusätzlich zu den Gesamtzahlen wurden monatsweise Inzidenzdichten ausgerechnet. Die
Inzidenzdichte der gesamten dokumentierten 3GCREB-Fälle betrug im Jahr 2014 2,55/1000
PT. Man konnte eine steigende Tendenz der 3GCREB-Nachweise über das Jahr erkennen
(s. Abbildung 3).
Abbildung 3: Monatliche Inzidenzdichte aller 3GCREB-Isolate, die im Jahr 2014 in ATHOS
nachgewiesen wurden.
Abk.: PT = Patiententage
Zudem wurden die monatlichen Inzidenzdichten der ambulant und nosokomial erworbenen
3GCREB-Infektionen ausgerechnet (s. Abbildung 4). Im Jahr 2014 betrug die Inzidenzdichte
Ergebnisse
28
Abbildung 4: Monatliche Inzidenzdichte der ambulant und nosokomial erworbenen 3GCREBInfektionen im Jahr 2014 (oben), Anteile der nosokomial erworbenen Infektionen im operativen
und nicht-operativen Bereich (unten).
Abk.: PT = Patiententage
der Infektionen durch 3GCREB 1,43/1000 PT (2MRGN: 0,63; 3MRGN: 0,77; 4MRGN: 0,03),
sie schwankte zwischen einem Minimum von 0,96/1000 PT im Januar und einem Maximum
von 2,15/1000 PT im August. Die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen
betrug 0,73/1000 PT (2MRGN: 0,39; 3MRGN: 0,34; 4MRGN: <0,01) und zeigte im April, August und Oktober Höchstwerte von circa 1,0 Fälle/1000 PT oder mehr. Die Inzidenzdichte
der ambulant erworben Infektionen war mit 0,70/1000 PT minimal niedriger (2MRGN: 0,24;
3MRGN: 0,44; 4MRGN:0,02) und erschien konstanter. Wir konnten erkennen, dass die Inzi-
Ergebnisse
29
denzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen durch 3GCREB im operativen Bereich
höher war als im nicht-operativen Bereich (s. Tabelle 9). In der monatlichen Darstellung waren die Unterschiede weniger stark ausgeprägt. Es gab jedoch sowohl im operativen als
auch im nicht-operativen Bereich ein Höchstwert im August. Die Inzidenzdichte der erfassten
Kolonisationen mit 3GCREB betrug 1,12/1000 PT. Hierbei ergab sich eine Inzidenzdichte
von 0,61/1000 PT für die nosokomial erworbenen Kolonisationen und 0,51/1000 PT für die
ambulant erworben Kolonisationen.
Abbildung 5: Monatliche Inzidenzdichte der im Jahr 2014 ambulant und nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen, nach Resistenzlage aufgeschlüsselt.
Abk.: PT = Patiententage
Die monatlichen Inzidenzdichten wurden je nach Resistenzlage und Erwerbsort aufgeschlüsselt dargestellt (s. Abbildung 5). Es konnte gezeigt werden, dass im April und im August vor
allem die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen 2MRGN am höchsten war. Die Inzidenzdichte der ambulant erworbenen 2MRGN war meistens niedriger als die der nosokomial
erworbenen. Die Inzidenzdichte der 4MRGN überstieg in keinem Monat 0,10/1000 PT. Die
Ergebnisse
30
Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen 3MRGN schwankte zwischen 0,22/1000 PT und
0,49/1000 PT, wobei diese der ambulant erworbenen 3MRGN ein wenig höhere Werte erwies und sich zwischen 0,36/1000 PT und 0,63/1000 PT bewegte.
Tabelle 9 zeigt außerdem, dass im operativen Bereich mehr nosokomial erworbene
3GCREB-Isolate nachgewiesen wurden als im nicht-operativen Bereich. Die höchste jährliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen trat in den chirurgischen Intensivstationen auf. Die Gynäkologie zeigte die niedrigste jährliche Inzidenzdichte
der nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen.
Tabelle 9: Jährliche Inzidenzdichten (in Fällen/1000 PT) der ambulant und nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen in verschiedenen Ebenen des ATHOS-Bereiches im Jahr 2014.
Bereich
amb
noso
Bereich
amb
noso
Nicht-operativer Bereich
Innere Medizin Gesamt
0,91
1,16
0,30
0,65
Operativer Bereich
Chirurgie Gesamt
0,53
0,60
0,41
0,91
0,78
2,09
-
Intensivstationen
2,37
1,40
-
Normalstationen*
1,34
0,38
-
Hämato-Onkologie
0,37
1,01
0,33
0,08
0,66
0,32
Neurologie
Strahlenheilkunde
-
Intensivstationen
-
Normalstationen
Gynäkologie
0,56
0,66
0,12
0,25
* Alle internistischen Stationen außer hämato-onkologische- und Intensivstationen.
Abk.: PT = Patiententage; amb = ambulant erworbene Infektionen (die Klassifikation in die Bereiche
erfolgt je nach Aufnahmestation); noso = nosokomial erworbene Infektionen (die Klassifikation in die
Bereiche erfolgt je nach Erwerbsstation)
3.1.2. VRE
Im Jahr 2014 wurden 57 VRE Fälle in die ATHOS-Erhebung aufgenommen. Mit einem medianen Alter von 64 Jahren war es die jüngste Patientengruppe der Erhebung. In nur einem
Fall wurde E. faecalis (ansonsten E. faecium) nachgewiesen. 37 Fälle (35,1 %) wurden als
Kolonisation gewertet und 20 Fälle (64,9 %) als Infektion eingestuft, wobei es keinen Fall mit
mehreren Infektionen gab. Man kann in Abbildung 6 gut erkennen, dass die monatliche Anzahl an VRE-Fällen sehr gering ausfiel.
Die Fälle mit VRE-Nachweisen zeigten mit 12,3 % eine relativ hohe Gesamtletalität im Vergleich zu den anderen Erregerklassen. Vor allem die Patienten mit einer Kolonisation zeigten
eine hohe Letalität von 10,8 % (n=4). Innerhalb der 20 dokumentierten Infektionen (65 %
nosokomial versus 35 % ambulant erworben) waren 40 % Bakteriämien (s. Tabelle 10). Den
Rest bildeten Harnwegsinfektionen und eine heterogene Gruppe anderer Infektionen. Unter
den Bauchrauminfektionen traten drei Infektionen des Gallensystems (Cholangitis /
Cholezystits / Choledochunszyste) und eine infizierte Pankreasfistel auf. Unter den sonstigen
Infektionen wurden ein Abszess und ein Pleuraempyem dokumentiert.
Ergebnisse
31
Abbildung 6: Anzahl der Kolonisationen und der nosokomial und ambulant erworbenen Infektionen durch VRE im Jahr 2014.
Tabelle 10: Anzahl der Kolonisationen und Infektionen durch VRE im Jahr 2014, mit Angabe
des Erwerbsortes und der Infektionsart.
57*
37
20
8
2
10
nosokomial
erworben
(%)
37 (64,9)
24 (64,9)
13 (65)
7 (87,5)
1
5
ambulant
erworben
(%)
20 (35,1)
13 (35,1)
7 (35)
1 (12,5)
1
5
Post-OP Wundinfektion
2
1
1
0
Sonstige Wundinfektion
1
1
0
0
Bauchrauminfektion
5
2
3
0
Sonstiges
2
1
1
0
Kolonisation bzw. Art der Infektion
Gesamt
Nur Kolonisation
Infektion
Bakteriämie
Harnwegsinfektion
Andere Infektion
Gesamt
Todesfälle
(%)
7 (12,3)
4 (10,8)
3 (15)
3 (37,5)
0
0
* 1 E. faecalis, 56 E. faecium.
Es wurden die monatlichen Inzidenzdichten der VRE-Infektionen je nach Erwerbsort ausge-
Ergebnisse
32
rechnet (s. Abbildung 7). Die Inzidenzdichte der gesamten Infektionen mit VRE war mit
0,06/1000 PT sehr gering. Es zeigte sich ein Maximum von 0,15/1000 PT im März. Die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen betrug 0,04/1000 PT (im operativen Bereich erworben: 0,01; im nicht-operativen Bereich erworben: 0,04) und die der ambulant erworbenen Infektionen 0,02/1000 PT. Die Inzidenzdichte der erfassten Kolonisationen betrug
0,12/1000 PT.
Abbildung 7: Monatliche Inzidenzdichte der ambulant und nosokomial erworbenen VREInfektionen im Jahr 2014 (oben), Anteile der nosokomial erworbenen Infektionen im operativen
und nicht-operativen Bereich (unten).
Abk.: PT = Patiententage
Die Inzidenzdichte der nosokomialen VRE-Infektionen ist so gering, dass keine weitere Analyse gemacht wurde, um den Zusammenhang mit dem Antibiotikaverbrauch zu untersuchen.
Ergebnisse
33
3.1.3. CDAD
Im Jahr 2014 wurden insgesamt 194 CDAD-Fälle erfasst (s. Tabelle 11). Mit einem medianen Alter von 69,5 Jahren war es die älteste Patientengruppe der Erhebung. Die Geschlechter waren gleichmäßig verteilt. 76,3 % (n=148) der CDAD wurden nosokomial erworben. Bei
133 der nosokomialen Fälle erfolgte der Nachweis ab dem vierten Tag nach Krankenhausaufnahme, diese konnten eindeutig als nosokomial erworben eingestuft werden (s. 2.1.5).
Tabelle 11: Übersichtstabelle aller dokumentierten CDAD-Fälle im Jahr 2014 mit Angabe der
Geschlechterverteilung und des Erwerbsortes.
Anzahl
Geschlecht
Art des
Erwerbs
Gesamt
Männlich
Weiblich
ambulant erworben
nosokomial erworben
194
92
102
46
148
im vorherigen Aufenthalt erworben*
15
im jetzigen Aufenthalt erworben**
133
* Nachweis am Aufnahmetag, Tag 2 oder 3 und stationärer Aufenthalt im ATHOS-Bereich innerhalb
der letzten vier Wochen.
** Nachweis ab Tag 4 und kein stationärer Aufenthalt im ATHOS-Bereich innerhalb der letzten vier
Wochen.
Die vergangene Zeit zwischen Aufnahme und dem Nachweis der CDAD bei nosokomialen
Fällen wurde ermittelt und in Abbildung 8 aufgetragen.
Abbildung 8: Zeit vom Aufnahmetag bis zum Nachweis der nosokomial erworbenen CDAD.
Der gewichtete Mittelwert betrug 16 Tage und der Medianwert lag bei 11 Tagen. Man konnte
Ergebnisse
34
ein Maximum von 11 Fällen am fünften Tag erkennen. Der längste Abstand zwischen Aufnahme und Nachweis der CDAD betrug 73 Tage.
Die monatliche Inzidenzdichte der CDAD-Fälle wurde ausgerechnet (s. Abbildung 9). Im Jahr
2014 betrug die Inzidenzdichte der CDAD 0,61/1000 PT. Sie war relativ konstant, aber zeigte
ein Minimum von 0,18/1000 PT (n=5) im Oktober.
Abbildung 9: Monatliche Inzidenzdichte aller CDAD-Nachweise, die im Jahr 2014 in ATHOS
erhoben wurden.
Abk.: PT = Patiententage
Zudem wurden die monatlichen Inzidenzdichten je nach Erwerbsort ermittelt (s. Abbildung
10). Es ist deutlich zu erkennen, dass über das gesamt Jahr die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD höher war als die der ambulant erworbenen CDAD. Die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD betrug 0,47/1000 PT (im operativen Bereich erworben 0,32; im nicht-operativen Bereich erworben 0,65). Die Inzidenzdichte der erworbenen
Fälle zeigte sich in der nicht-operativen Medizin insgesamt höher als in der operativen Medizin. Allerdings konnte im operativen Bereich auch ein Maximum von 0,70/1000 PT im April
ausgemacht werden. Die Inzidenzdichte der ambulant erworbenen Fälle betrug 0,15/1000
PT.
Ergebnisse
35
Abbildung 10: Monatliche Inzidenzdichte der ambulant und nosokomial erworbenen CDAD im
Jahr 2014 (oben), Anteile der nosokomial erworbenen Infektionen im operativen und nichtoperativen Bereich (unten).
Abkürzung: PT = Patiententage
Die Stationen der Hämatologie-Onkologie wiesen die höchste Inzidenzdichte von nosokomial
erworbenen CDAD auf, darauf folgten die internistischen Intensivstationen. Die Gynäkologie
zeigte die niedrigste nosokomiale Inzidenzdichte (s. Tabelle 12).
Ergebnisse
36
Tabelle 12: Jährliche Inzidenzdichten (in Fällen/1000 PT) der ambulant und nosokomial erworbenen CDAD in verschiedenen Ebenen des ATHOS-Bereiches im Jahr 2014.
Bereich
amb
noso
Bereich
amb
noso
Nicht-operativer Bereich
Innere Medizin Gesamt
0,27
0,33
0,65
0,79
Operativer Bereich
Chirurgie Gesamt
0,04
0,04
0,32
0,36
0,04
0,54
-
Intensivstationen
0,11
1,18
-
Normalstationen*
0,40
0,46
-
Hämato-Onkologie
0,27
1,42
0,07
0,16
0,26
0,32
Neurologie
Strahlenheilkunde
-
Intensivstationen
-
Normalstationen
Gynäkologie
0,04
0,32
0,04
0,04
* Alle internistischen Stationen außer hämato-onkologische- und Intensivstationen.
Abk.: PT = Patiententage; amb = ambulant erworbene Infektionen (die Klassifikation in die Bereiche
erfolgt je nach Aufnahmestation); noso = nosokomial erworbene Infektionen (die Klassifikation in die
Bereiche erfolgt je nach Erwerbsstation)
3.2. Antibiotikaverbrauch
3.2.1. Antibiotikaverbrauch im ATHOS-Bereich
Die monatlichen Antibiotikaverbrauchsdichten wurden je nach Antibiotikaklasse auf verschiedenen Ebenen ermittelt (s. Tabelle 13). Im operativen Bereich war die Verbrauchsdichte
insgesamt geringer als im nicht-operativen Bereich. Die höchste Verbrauchsdichte wurde auf
den medizinischen Intensivstationen verzeichnet, gefolgt von den Stationen der Hämatologie-Onkologie. In den operativen Bereichen schwankte die monatliche Dichte der gesamten
Antibiotikaverbräuche zwischen 36,29 RDD/100 PT und 52,84 RDD/100 PT, wobei die mediane monatliche Verbrauchsdichte bei 45,37 RDD/100 PT lag. Hier wurden 1. und 2. Generation-Cephalosporine am häufigsten verordnet (monatlicher Median: 12,89 RDD/100 PT). In
den nicht-operativen Fachbereichen schwankte die monatliche Verbrauchsdichte aller Antibiotika zwischen 50,86 RDD/100 PT und 62,79 RDD/100 PT, wobei die mediane monatliche
Verbrauchsdichte bei 54,89 RDD/100 PT lag. Hier wurden Breitspektrumpenicilline (Azlocillin, Mezlocillin, Piperacillin (+/- Tazobactam) und Ticarcillin + Clavulansäure) am häufigsten
verordnet (monatlicher Median: 10,61 RDD/100 PT). In beiden Bereichen wurde ein Maximum der Antibiotikaverbrauchsdichte im Dezember beobachtet.
Ergebnisse
37
Tabelle 13: Medianwert der monatlichen Antibiotikaverbrauchsdichten des Jahres 2014 in verschiedenen Ebenen des ATHOS-Bereiches.
Bereich
Nicht-operativer Bereich
Innere Medizin Gesamt
RDD/100 PT
54,89
65,35
Bereich
RDD/100 PT
Operativer Bereich
Chirurgie Gesamt
45,37
47,79
-
Intensivstationen
50,47
-
Intensivstationen
42,55
-
Normalstationen*
96,63
-
Normalstationen
69,60
-
Hämato-Onkologie
Neurologie
Strahlenheilkunde
89,95
Gynäkologie
32,70
35,19
17,85
* Alle internistischen Stationen außer Hämatologie-Onkologie und Intensivstationen.
Abk.: RDD/100 PT = recommended daily dose pro 100 Patiententage
Abbildung 11 zeigt die monatliche Verbrauchsdichte ausgewählter Antibiotikaklassen. Der
Median der monatlichen Verbrauchsdichte der 3. Generation-Cephalosporinen war insgesamt sehr gering und betrug 1,59 RDD/100 PT in den operativen Fachbereichen und 3,74
RDD/100 PT in den nicht-operativen Fachbereichen. Fluorchinolone wurden öfters verordnet,
wobei die mediane monatliche Verbrauchsdichte 7,20 RDD/100 PT in den operativen und
6,41 RDD/100 PT in den nicht-operativen Fachbereichen betrug. Die Verbrauchsdichte der
1. und 2. Generation-Cephalosporine war in den operativen Fachbereichen sehr viel höher
als in den nicht-operativen (Median: 12,89 RDD/100 PT pro Monat in den operativen Fachbereichen versus 2,46 RDD/100 PT in den nicht-operativen Fachbereichen). Die mediane
Verbrauchsdichte der Penicilline betrug 8,73 RDD/100 PT pro Monat in den operativen Bereichen und 17,64 RDD/100 PT in den nicht-operativen Fachbereichen. Die mediane Verbrauchsdichte der Carbapeneme betrug 2,73 RDD/100 PT in den operativen Bereichen und
war in den nicht-operativen Bereichen wesentlich höher mit 6,08 RDD/100 PT.
3.2.2. Nosokomial erworbene 3GCREB und Antibiotikaverbrauch
Die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen mit 3GCREB wurde mit der Antibiotikaverbrauchsdichte mehrerer Antibiotikaklassen aufgetragen (s. Abbildung 12). Im operativen Bereich ließ sich beobachten, dass nach einem Maximum im Verbrauch von 3. Generation-Cephalosporinen (2,56 RDD/100 PT) im März, ein Maximum in der Inzidenzdichte der
nosokomialen Infektionen durch 3GCREB im April folgte (1,33/1000 PT). Von Juni bis August
erfolgte ein Anstieg des Fluorchinolon-Verbrauchs bis auf 8,39 RDD/100 PT. Daraufhin
konnte man im August ein Maximum der Inzidenzdichte der nosokomialen 3GCREB-
Ergebnisse
38
Abbildung 11: Monatliche Antibiotikaverbrauchsdichte von ausgewählten Antibiotikaklassen in
den operativen und nicht-operativen Bereichen der ATHOS-Erhebung im Jahr 2014.
Die Klasse der Gesamtpenicilline enthält Breitspektrumpenicilline, Aminopenicilline mit Betalaktamasehemmer und Schmalspektrumpenicilline.
Abk.: RDD/100 PT = recommended daily dose pro 100 Patiententage; Gen = Generation
Infektionen von 1,26/1000 PT beobachten. Im Dezember waren sowohl die Verbrauchsdichte
der 3. Generation-Cephalosporine (1,74 RDD/100 PT) als auch die der Fluorchinolone (9,48
RDD/100 PT) im Vergleich zum restlichen Jahr hoch. Im selben Monat konnte man eine hohe Inzidenzdichte der nosokomialen 3GCREB-Infektionen von 1,16/1000 PT sehen.
Im nicht-operativen Bereich konnten keine offensichtlichen Parallelen zwischen der Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen und der Antibiotikaverbrauchsdichte erkannt werden.
Ergebnisse
39
Abbildung 12: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen 3GCREB-Infektionen im
Vergleich zur Antibiotikaverbrauchsdichte von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen im Jahr 2014.
Abk.: PT = Patiententage; RDD = recommended daily dose
3.2.3. Nosokomial erworbene CDAD und Antibiotikaverbrauch
Die Inzidenzdichten der nosokomial erworbenen CDAD wurden zusammen mit der Antibiotikaverbrauchsdichte in den entsprechenden Bereichen aufgetragen (s. Abbildung 13). Parallelen sind vor allem mit den 3. Generation-Cephalosporinen zu sehen.
Ergebnisse
40
Abbildung 13: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD im Vergleich zur
Antibiotikaverbrauchsdiche von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen im Jahr
2014.
Abk.: PT = Patiententage; RDD = recommended daily dose
Ergebnisse
41
Auf den chirurgischen Stationen folgte auf ein Maximum von 2,96 RDD/100 PT im März ein
Maximum bei der nosokomialen CDAD Inzidenzdichte von 0,81/1000 PT im April. Genauso
folgte nach dem Verbrauchsmaximum im Oktober ein CDAD-Maximum im November. Als
der Antibiotikaverbrauch zwischen Mai und September sank, waren die CDAD-Nachweise
ebenfalls am niedrigsten (s. Abbildung 14).
Abbildung 14: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD im Vergleich zur
Verbrauchsdichte von 3. Generation-Cephalosporinen in der Chirurgie.
Abk.: PT = Patiententage; RDD = recommended daily dose
Ergebnisse
42
Auf den Stationen der medizinischen Klinik korrelierte in den ersten sechs Monaten der Antibiotikaverbrauch mit der Zahl der CDAD-Nachweise. Im Oktober lag ein Minimum der Verbrauchsdichte der 3. Generation-Cephalosporine von 1,50 RDD/100 PT und gleichzeitig ein
Minimum der Inzidenzdichte der nosokomialen CDAD-Fälle von 0,22/1000 PT vor (s. Abbildung 15).
Abbildung 15: Monatliche Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen CDAD und der Antibiotikaverbrauchsdichte von 3. Generation-Cephalosporinen auf den internistischen Stationen.
Abk.: PT = Patiententage; RDD = recommended daily dose
Ergebnisse
43
3.3. 3GCREB- und VRE-Aufnahmeprävalenz
3.3.1. Nachweisraten
In die Aufnahmeprävalenzuntersuchung wurden 501 Patienten eingeschlossen (s. Tabelle
14). Es wurden bei 8,2 % der Neuaufnahmen (n=41) ein 3GCREB und bei 2,0 % (n=10) ein
VRE nachgewiesen. Bei einem Patienten wurden zwei Erreger nachgewiesen (ein 2MRGN
E. coli und ein VRE). Die hämatologisch-onkologischen Stationen erwiesen die höchste Rate
der 3GCREB- (10,4 %) und VRE-Träger (7,8 %) bei Aufnahme.
Tabelle 14: Anzahl der Nachweise von 3GCREB und VRE in verschiedenen Fachbereichen bei
der Prävalenzuntersuchung im Jahr 2014.
Abteilung (Anzahl Stationen)
Rekrutierte Patienten
3GCREB (%)
VRE (%)
501
77
61
89
53
46
31
19
61
64
41 (8,2)
8 (10,4)
4 (6,6)
9 (10,1)
5 (9,4)
3 (6,5)
1 (3,2)
0 (0,0)
5 (8,2)
6 (9,4)
10 (2,0)
6 (7,8)
0 (0,0)
1 (1,1)
1 (1,9)
1 (2,2)
0 (0,0)
0 (0,0)
0 (0,0)
1 (1,6)
Gesamt (28)
Hämato-Onkologie (5)
Gastroenterologie* (3)
Andere Innere Stationen (5)
Neurologie (2)
Allgemein- und Viszeralchirurgie (2)
Orthopädie und Traumatologie(3)
Thoraxchirurgie (3)
Neurochirurgie (3)
Gynäkologie und Geburtshilfe (2)
* Inkl. Hepatologie, Infektiologie, Endokrinologie.
Die nachgewiesenen Erreger wurden je nach Resistenzmuster aufgetragen (s. Tabelle 15).
Von den 501 Patienten waren 31 Träger von multiresistenten E. coli (6,19 %). Davon waren
29 ESBL-Bildner. 16 der E. coli waren 2MRGN, 15 waren 3MRGN und es wurde kein
4MRGN nachgewiesen. Vier der rekrutierten Patienten (0,80 %) waren Träger von multiresistenten K. pneumoniae. Diese waren alle ESBL-Bildner. Drei Isolate waren 2MRGN, einer war
3MRGN und es wurde kein 4MRGN nachgewiesen. Es wurden zwei Citrobacter freundii, drei
Enterobacter cloacae und ein Enterobacter aerogenes nachgewiesen. Diese sechs Isolate
wurden als 2MRGN klassifiziert und es konnte keine ESBL-Bildung nachgewiesen werden.
Ergebnisse
44
Tabelle 15: Erregerverteilung und Resistenzmuster der nachgewiesenen 3GCREB bei der Prävalenzuntersuchung im Jahr 2014.
Erreger
E. coli
K. pneumoniae
Andere Enterobacteriaceae
Gesamt
Resistenz gegen
Cipro
Mero
Genta
Pip/Tazo
Cefo
31
4
18
3
30*
4
15
1
0
0
6
6
6
0
0
Trimtp
Fosfo
4
3
23
3
3
1
1
1
2
Abk.: Pip = Piperacillin, Tazo = Tazobactam, Cefo = Cefotaxim, Cipro = Ciprofloxacin, Mero = Meropenem, Genta = Gentamycin, Trimtp = Trimetoprim, Fosfo = Fosfomycin
* Ein E. coli war Cefotaxim-sensibel, aber Cefepim-resistent.
Es wurden 10 VRE nachgewiesen. Davon gehörten alle zur Spezies E. faecium.
3.3.2. Risikofaktoren
Parallel zur Abstrichentnahme wurden verschiedene Risikofaktoren abgefragt (s. Tabelle 16).
Die Geschlechterverteilung war gleichmäßig, es wurden 261 Frauen (52,1 %) und 240 Männer (47,9 %) in die Prävalenzstudie eingeschlossen. Bei beiden Geschlechtern waren die
Nachweise ausgeglichen verteilt und es konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den
beiden Gruppen nachgewiesen werden. Bei 54 Patienten war es unbekannt, ob ein früherer
MRE-Nachweis vorlag. Bei Aufnahme waren acht dieser Patienten Träger von 3GCREB und
drei Träger von VRE. Bei 15 Patienten konnte nicht angegeben werden, ob eine aktuelle
Antibiotikatherapie besteht. Davon wurde bei einem Patient ein 3GCREB und zwei Patienten
ein VRE nachgewiesen. Bei 25 Patienten war es unbekannt, ob sie in den letzten sechs Monaten eine Antibiotikatherapie erhalten hatten. Unter diesen hatten zwei ein 3GCREB. Bei
neun Patienten war es unbekannt, ob sie in den letzten sechs Monaten Magenschutztabletten eingenommen hatten. Unter den letzteren wurde ein 3GCREB nachgewiesen. 13 Patienten konnten nicht angeben, ob sie im letzten halben Jahr einen Aufenthalt in einer Rehabilitationsklinik oder in einem Pflegeheim gehabt hatten. Davon wurde bei einem Patienten ein
3GCREB nachgewiesen. Es wurde kein Fall dokumentiert, der sowohl einen Aufenthalt im
Pflegeheim als auch in einer Rehabilitationsklinik aufwies. Ein Patient gab an, in England im
Akutkrankenhaus gewesen zu sein. Alle anderen Krankenhausaufenthalte erfolgten in
Deutschland.
Um die Analysen zu vereinfachen, wurden im Anschluss die Fragen in dichotome Variablen
überführt.
Ergebnisse
45
Gesamt
Geschlecht
Muttersprache
Früherer MRE-Nachweis bekannt
Aktuelle Antibiotikatherapie bekannt
Antibiotikatherapie in den letzten 6
Monaten bekannt
Einnahme von Magenschutztabletten
in den letzten 6 Monaten bekannt
Stationärer Krankenhausaufenthalt in
den letzten 6 Monaten
Aufenthalt in einer Rehaklinik in den
letzten 6 Monaten bekannt
Aufenthalt in einem Pflegeheim in den
letzten 6 Monaten bekannt
Auslandsaufenthalt in den letzten 6
Monaten
Aufenthalt in Europa
Aufenthalt im außereuropäischen Ausland
Beruflicher Kontakt zu Tieren
Privater Kontakt zu Tieren
Vegetarische Ernährung
Vegane Ernährung
W
M
Deutsch
andere
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
ja
nein
501
261
240
455
46
28
473
104
397
206
295
178
323
227
274
50
451
6
495
159
342
127
374
32
469
21
480
211
290
10
491
5
496
41 (8,2)
19 (7,3)
22 (9,2)
33 (7,3)
8 (17,4)
3 (10,7)
38 (8,0)
14 (13,5)
27 (6,8)
23 (11,2)
18 (6,1)
16 (9,0)
25 (7,7)
24 (10,6)
17 (6,2)
6 (12,0)
35 (7,8)
0 (0,0)
41 (8,3)
12 (7,6)
29 (8,5)
6 (4,7)
35 (9,4)
6 (18,8)
35 (7,5)
1 (4,8)
40 (8,3)
18 (8,5)
23 (7,9)
0 (0,0)
41 (8,4)
2 (40,0)
39 (7,9)
n. s.
0,041
n. s.
0,042
0,047
n. s.
n. s.
n. s.
n. s.
n. s.
n. s
0,037
n. s.
n. s.
n. s.
n. s.
10 (2,0)
5 (1,9)
5 (2,1)
8 (1,8)
2 (4,4)
1 (3,6)
9 (1,9)
5 (4,8)
5 (1,3)
8 (3,9)
2 (0,7)
4 (2,3)
6 (1,9)
9 (4,0)
1 (0,4)
0 (0,0)
10 (2,2)
0 (0,0)
10 (2,0)
2 (1,3)
8 (2,3)
2 (1,6)
8 (2,1)
0 (0,0)
10 (2,1)
3 (14,3)
7 (1,5)
5 (2,4)
5 (1,7)
1 (10,0)
9 (1,8)
0 (0,0)
10 (2,0)
p VRE
VRE (%)
p
3GCREB
Risikofaktoren
3GCREB
(%)
Gesamt
Tabelle 16: Anzahl der Nachweise von 3GCREB und VRE in der Prävalenzuntersuchung im
Jahr 2014, je nach Risikofaktor mit Signifikanzniveau.
n. s.
n. s.
n. s.
0,037
0,019
n. s.
0,007
n. s.
n. s.
n. s.
n. s.
n. s.
0,006
n. s.
n. s.
n. s.
Abk.: W = weiblich, M = männlich, n. s. = nicht signifikant (das Signifikanzniveau beträgt p=0,05)
Um eine Vorhersage treffen zu können und Risikofaktoren zu definieren, wurde eine logistische Regression mit Vorwärtsselektion durchgeführt. Für die Kolonisation mit 3GCREB bei
Aufnahme in den Freiburger ATHOS-Bereich wurden vier Risikofaktoren identifiziert, die in
Tabelle 17 aufgeführt sind. Der R²-Wert nach Nagelkerkes kann zwischen 0 und 1 liegen und
ist ein Gütemaß für die Vorhersage. Er gibt ein Maß für die, durch die Prädiktoren geschätzte, erklärbare Varianz an. Er betrug 0,08 für den letzten Schritt. Man erkennt, dass die 95 %-
Ergebnisse
46
Konfidenzintervalle der OR sehr groß sind. Die Klassifizierungstabelle zeigt die „Trefferquote“ des Modells an. Es wird eine Kreuztabelle dargestellt, in der die beobachteten Häufigkeiten der Kriteriumsvariable gegen die vorhergesagten Häufigkeiten aufgetragen sind. In unserem Fall zeigte sie, dass dieses Modell lediglich eine Kolonisation mit 3GCREB voraussagen
würde.
Tabelle 17: Risikofaktoren für 3GCREB-Kolonisation bei Krankenhausaufnahme nach logistischer Regression mit Signifikanz und Odds Ratio.
Variablen
Signifikanz
OR
0,031
0,018
0,022
0,013
0,39
2,35
3,18
10,49
Deutsch als Muttersprache
Aktuelle Antibiotikatherapie
Aufenthalt im außereuropäischen Ausland*
Vegane Ernährung
95 % KI
0,16
1,16
1,18
1,63
0,92
4,78
8,53
67,34
* in den letzten sechs Monaten.
Abk.: OR = Odds Ratio, KI = Konfidenzintervall
Für die Kolonisation mit VRE bei Aufnahme in den Freiburger ATHOS-Bereich wurden zwei
Risikofaktoren identifiziert, die in Tabelle 18 aufgeführt sind. Der R²-Wert nach Nagelkerkes
betrug 0,18 für den zweiten Schritt. Man erkennt wiederum große 95 %-Konfidenzintervalle
der OR. Die Klassifizierungstabelle zeigte, dass dieses Modell keine Kolonisation mit VRE
voraussagen würde.
Tabelle 18: Risikofaktoren für VRE-Kolonisation bei Krankenhausaufnahme nach logistischer
Regression mit Signifikanz und Odds Ratio.
Variablen
Signifikanz
OR
0,027
0,002
10,51
9,94
Krankenhausaufenthalt*
Beruflicher Kontakt zu Tieren
* in den letzten sechs Monaten.
Abk.: OR = Odds Ratio, KI = Konfidenzintervall
95 % KI
1,32
2,26
84,55
43,68
Diskussion
47
Diskussion
Ziel der vorliegenden Arbeit war, die Epidemiologie von Infektionen durch 3GCREB und VRE
sowie von CDAD am UKF prospektiv zu untersuchen. Dafür wurden sämtliche Erregernachweise im Jahr 2014 erfasst und klinisch bewertet. Die monatlichen Inzidenzdichten wurden
dem Antibiotikaverbrauch im Klinikum gegenübergestellt.
In einer Zusatzauswertung wurden im Rahmen eines Aufnahmescreenings auf 3GCREB und
VRE Risikofaktoren für das Vorhandensein von MRE ermittelt.
Es wurden damit erstmals qualitativ hochwertige prospektive Daten für das UKF gewonnen,
die, im Rahmen der multizentrischen ATHOS-Erhebung, eine Bewertung der Freiburger Situation im Bereich dieser Infektionen erlauben.
Zur inhaltlichen sowie methodischen Diskussion sind folgende Aspekte zu bemerken:
4.1. Datenmaterial

Vorteile der prospektiven Inzidenzerhebung
Die Daten dieser Arbeit wurden prospektiv erhoben und bewertet. Im Rahmen der ATHOSErhebung erfolgte an fünf anderen deutschen Universitätskliniken eine entsprechende Erfassung, so dass Vergleiche erleichtert werden. Durch die differenzierte Auswertung auf verschiedenen Ebenen (z. B. Abteilungen, Fachrichtungen oder Stationsarten) können die jeweiligen Daten gegenübergestellt werden und eine vergleichende Auswertung wird trotz
eventuell unterschiedlicher Klinikstrukturen möglich.
In vielen Erhebungen wird lediglich die Prävalenz der MRE-Nachweise angegeben – ohne
Unterscheidung zwischen Infektion und Kolonisation. Dies ist z. B. in einer Studie der PaulEhrlich Gesellschaft für Chemotherapie e.V. (PEG) (Kresken et al. 2013) oder in der nationalen ARS (Noll und Eckmanns 2013) der Fall. Auf Basis dieser Daten werden zum Teil Trends
in der Resistenzentwicklung bestimmbar, und dies könnte bei Empfehlungen für die empirische Antibiotikatherapie relevant sein (Cornaglia et al. 2004). Allerdings wird mit der bloßen
Angabe der MRE-Prävalenzrate der Anteil von Infektionen nicht ausreichend gewürdigt. Hierfür eignet sich die Darstellung als Inzidenzdichte besser, welche die Anzahl der Nachweise
pro Patientenfälle oder Patiententage ausdrückt. Die Angabe in Dichte, d.h. mit einem einheitlichen Nenner, ermöglicht zudem einen Vergleich zwischen verschiedenen Krankenhäusern (Meyer et al. 2013).
Diskussion
48
Durch unsere prospektive Erhebung werden die Verzerrungen einer retrospektiven Studie
vermieden. Alle positiven mikrobiologischen Befunde wurden systematisch auf Einschluss
überprüft und anschließend bewertet. Somit ist es unwahrscheinlich, dass ein relevanter Fall
übersehen wurde. Zudem konnten alle Akten eingesehen werden und kein Patient musste
aufgrund fehlender Informationen aus der Studie ausgeschlossen werden.
Durch die kontinuierliche Bewertung und die enge Rücksprache mit ärztlichem Personal
konnten Daten mit einer hohen Aussagekraft erhoben werden. Alle Fälle wurden am Ende
der Erhebung überprüft; somit konnten Eingabe- und systematische Fehler behoben werden.

Nationale Referenzdaten als Benchmarking
Das NRZ stellt eine webbasierte Datenbank zur Verfügung, deren Ziel die Erfassung und
Bewertung von wichtigen nosokomialen Erregern ist. Krankenhäuser, Abteilungen oder Stationen können freiwillig an verschiedenen Modulen des Krankenhaus-Infektions-SurveillanceSystems (KISS) teilnehmen. Die generierten Daten können zur internen Qualitätssicherung
herangezogen werden. Um eine gute Aussagekraft zur Bedeutung der Erreger treffen zu
können, werden die Nachweise in Infektion und Kolonisation eingeordnet und als ambulant
oder nosokomial erworben klassifiziert. Zudem werden nationale Referenzdaten über die
Prävalenz, Inzidenz und Inzidenzdichte erzeugt und es soll ein Benchmarking ermöglicht
werden (NRZ und RKI 2012b). Referenzdaten sind aus dem MRE-KISS auf Stationsebene
und aus dem CDAD-KISS auf Krankenhausebene verfügbar.
In der KISS-Erhebung werden für die Errechnung der Inzidenzdichte die Patiententage nach
der „Mitternachtsstatistik“ erhoben. Das heißt, dass jeden Tag die Patienten, die zu einer
bestimmten Uhrzeit stationär waren (z. B. um Mitternacht), erfasst werden (NRZ und RKI
2012b). Diese Zahl ist ungenau, da sie die Verlegungen innerhalb eines Tages nicht berücksichtigt. Einerseits werden die Patienten, die vor der Stichzeit von der Station verlegt wurden,
nicht erfasst, andererseits werden die Patienten, die im Laufe des Tages auf die Station gekommen sind, als ein ganzer Patiententag gewertet. Wir benutzten eine minutengenaue Statistik in „Echtzeit“, was eine genauere Berechnung der Inzidenzdichte ermöglicht. Zudem
besteht das KISS aus mehreren Modulen und es wird nicht immer das gesamte Krankenhaus abgedeckt; auch sind nicht immer kontinuierliche Erfassungen gegeben und verschiedene Bereiche desselben Krankenhauses nehmen an unterschiedlichen Modulen teil (NRZ
2014). Dahingegen erfolgte die ATHOS-Erhebung konsistent mit allen Anteilen fast im gesamten Klinikum. Lediglich spezielle Abteilungen mit einem besonderen Patientengut bzw.
besondere Antibiotikaverbräuche, die den Vergleich einschränken würden, wurden ausgeschlossen (Pädiatrie, Psychiatrie, Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde, Dermatologie, Augenheilkunde). Im KISS-Protokoll wird nicht definiert, auf welcher Basis die Erhebung erfolgt. Es
ist unklar, ob das Stationspersonal zuständig ist, oder ob, wie bei uns der Fall, ein unabhän-
Diskussion
49
giger Mitarbeiter die Befunde bewertet. Wenn der erste Fall zutrifft, ist es denkbar, dass Fälle
subjektiv bewertet oder übersehen werden können, z. B. wenn der Nachweis erst nach der
Entlassung verfügbar ist. Dies würde zur Unterschätzung der Inzidenzdichte führen. Insbesondere die Unterscheidung Infektion versus Kolonisation erfordert Expertise und Erfahrung.
Im KISS-System werden entsprechende Bewertungen streng nach Definition von (nichtärztlichem) Hygienefachpersonal vorgenommen. Somit erforderte unsere Erfassung mehr
Ressourcen, ermöglichte aber eine realistische Einschätzung der Infektionsinzidenzdichte.
Ein weiterer Nachteil der nationalen Referenzdaten ist, dass die Auswertung der aktuellen
Daten nur als Gesamtes abrufbar sind. Es liegt keine Statistik zur Struktur der teilnehmenden
Krankenhäuser vor. Ein nationales Surveillance-System sollte Vergleiche zwischen Krankenhäusern ähnlicher Größe oder ähnlicher Versorgungsstruktur gewährleisten können. Es
wäre sinnvoll, wenn wir unsere Daten ausschließlich mit den Daten anderer Universitätskliniken vergleichen könnten. An der Surveillance im Rahmen des KISS-Systems nehmen Krankenhäuser auf freiwilliger Basis teil und man kann nicht davon ausgehen, dass es sich um
eine repräsentative Stichprobe handelt.
Es ist also schwer, deutschlandweit repräsentative Daten zu finden, mit denen die Krankenhäuser oder Stationen vergleichbar sind. Mit der ATHOS-Inzidenzerhebung wurde eine gute
Basis geschaffen, um in fünf Universitätskliniken die aktuelle Situation zu bewerten.

Antibiotikaverbrauchsdaten
Es wurden monatliche Antibiotikaverbrauchsdichten für verschiedene Bereiche des Klinikums berechnet – unter Verwendung der bereits oben beschriebenen exakten Nennerdaten.
Die Daten sind nicht nur für weitere Korrelationsstudien und eventuelle Interventionsstudien
als Ausgangbasis verwendbar. Sie sind auch innerhalb der ATHOS-Erhebung sowie im
Rahmen der (größeren) ADKA-if-RKI-Erhebungen für ein Benchmarking geeignet.
Im Rahmen des ADKA-if-RKI-Projektes wurden 109 Krankenhäuser mit jeweils vier kompletten Quartalsdaten der Jahre 2012/2013 eingeschlossen. Deren Antibiotikaverbrauchsdichte
lag bei 43 RDD/100 PT (Interquartile range (IQR): 36 - 48) (Kern et al. 2015). Allerdings war
die Verbrauchsdichte von Antibiotika in den untersuchten Universitätskliniken (n=11, darunter
auch das UKF) höher und betrug 55 RDD/100 PT (IQR: 47 - 58). Somit ist unsere ermittelte
Antibiotikaverbrauchsdichte eher niedriger als in den anderen Universitätskliniken. Der von
uns verzeichnete hohe Antibiotikaverbrauch auf hämatologisch-onkologischen Stationen und
Intensivstationen sowie die hohe Verordnungsdichte von 1. und 2. GenerationCephalosporinen in den operativen Fachbereichen lassen sich durch die ADKD-if-RKIErhebung bestätigen. Der GERMAP-Report weist darauf hin, dass für die Messung in Form
der Antibiotikaverbrauchsdichte die Liegedauer hochrelevant ist. Durch die Verkürzung der
Liegedauer der Patienten ist die Antibiotikaverbrauchsdichte zwischen 2004 und 2011 deut-
Diskussion
50
lich gestiegen (Kern et al. 2014). Auch wenn die Daten für Deutschland nicht repräsentativ
sind und das UKF in die Erhebung mit eingeschlossen wurde, sind es zuverlässige Zahlen
und wir können schlussfolgern, dass unsere erhobenen Antibiotikaverbrauchsdichten im
deutschen Mittelfeld liegen und keine große Abweichungen zeigen.
Eine gewisse Limitation des Vergleiches der Antibiotikaverbrauchsdichten ist durch die unterschiedliche Erfassung der Medikamentenmengen gegeben. Im UKF stellt die Menge an
bestellten Antibiotika pro Kostenstelle und Monat die Basis der Erhebung dar. Dies ist lediglich eine Einschätzung der tatsächlich verbrauchten Antibiotikamenge. Wir konnten erkennen, dass im Dezember die größte Antibiotikaverbrauchsdichte dokumentiert wurde. Einerseits ist es denkbar, dass in diesem Monat durch vermehrte bakterielle Infektionen mehr Antibiotika verbraucht wurden. Man kann sich aber auch gut vorstellen, dass im Dezember
„vorbestellt“ wurde, um Engpässe über den Jahreswechsel zu vermeiden. Es wäre sinnvoll
die Daten über einen größeren Zeitraum z. B. quartalsweise auszuwerten. So würden monatliche Schwankungen weniger zur Geltung kommen. Dies könnte man in weiteren Betrachtungen mit Daten über den gesamten Erhebungszeitraum (2014 - 2015) durchführen.
In einer deutschlandweiten Punkt-Prävalenzstudie mit 132 Krankenhäusern wurden 2. Generation-Cephalosporine am häufigsten verschrieben (14,6 %), danach kamen Fluorchinolone
(14 %) und Penicilline in Kombination mit Betalaktamase-Inhibitoren. Der hohe Anteil an 2.
Generation-Cephalosporine konnte durch deren Einsatz in der perioperativen Prophylaxe
erklärt werden. Zudem wurde erkannt, dass 70 % der perioperativen Prophylaxen über den
Operationstag hinausgehen (Hansen et al. 2013). In unserer Erhebung fanden wir im operativen Bereich eine höhere Verbrauchsdichte der 1. und 2. Generation-Cephalosporine als im
nicht-operativen Fachbereich (monatlicher Medianwert: 13,1 RDD/100 PT versus 2,5
RDD/100 PT). Das UKF könnte also seinen Verbrauch der 1. und 2. GenerationsCephalosporine durch eine leitliniengemäße Anwendung der perioperativen Prophylaxe nur
am Operationstag weiter verringern, somit den Selektionsdruck für Bakterien vermindern und
die Inzidenzdichte von MRE weiter senken.
Das European Center for Disease Prevention and Control (ECDC) betrachtet in verschiedenen Ländern die Antibiotikaverbrauchsdichte im Vergleich zur Gesamtbevölkerung. Mit diesem Nenner wird keine Zunahme der Verbrauchsdichte verzeichnet (ECDC 2014b). Für den
Krankenhaussektor nahm Deutschland nicht an der Erhebung teil. Andere Angaben sind
spärlich – vielfach werden die Daten nicht in wissenschaftlichen Journalen publiziert, sondern lediglich für Benchmarking-Zwecke intern zur Verfügung gestellt. Ein Vergleich zeigte,
dass der Verbrauch in deutschen Kliniken (57 DDD/100) geringer sein dürfte als in vielen
anderen Ländern (Frankreich: 58, Schweden: 62, Niederlande: 71, Irland: 86, Dänemark:
93), wobei die längere Verweildauer zur Interpretation der Ergebnisse für Deutschland be-
Diskussion
51
rücksichtigt werden muss, und die Stichproben und deren Repräsentativität unterschiedlich
sind (Dumartin et al. 2014). Man sollte auch beachten, dass durch den Anstieg von
3GCREB, der Verbrauch von Carbapenemen steigen dürfte. Dies könnte den Selektionsdruck für Enterobakterien verstärken und das Aufkommen und einen Anstieg von 4MRGN
verursachen (Kresken et al. 2014).
Eine anfangs geplante Zeitreihenanalyse, die einen Zusammenhang zwischen verschiedenen Antibiotikaklassen und den nosokomial erworbenen Erregern herstellen sollte, konnte
wegen der kurzen Zeitspanne und der noch relativ geringen Datenmenge nicht durchgeführt
werden. Hiermit hätte man eine Korrelation darstellen können, aber noch keine Kausalität
nachweisen können. Eine längere Zeitspanne, z. B. zwei Jahre, wird eine statistische Zeitreihenanalyse ermöglichen.
4.2. 3GCREB-Inzidenz

Allgemeine Erläuterungen
Von den 794 3GCREB-Nachweisen waren 354 Kolonisationen (44,5 %). Im UKF wird nicht
auf allen Stationen ein systematisches Screening auf 3GCREB durchgeführt und um Verzerrungen auf Stations- oder ATHOS-Zentrums-Ebene zu vermeiden, wurden keine Screeningbefunde in die Erhebung eingeschlossen. Bei den Kolonisationen handelt es sich also um die
Fälle, bei denen aus einem klinischen Material Erreger nachgewiesen wurden, die jedoch
nicht zu einer Infektion geführt haben. Die Zahl der 3GCREB-Kolonisationen ist demnach
ungenau und dürfte die tatsächliche Rate unterschätzen. Deswegen wird in unserem Fall bei
der Betrachtung der Inzidenzdichten das Augenmerk auf die Infektionen gesetzt. Dasselbe
gilt für VRE.
Eine Limitation der Inzidenzberechnung ist die Erhebung der Belegungstage. Aus praktischen Gründen wurden sechs Stationen in die Belegungstage miteinbezogen, auf denen die
Erregererhebung aber nicht erfolgte (s. Tabelle 20). Der dadurch entstandene Fehler wurde
ausgerechnet und fiel mit <10 % sehr gering aus. Dafür stimmt die Belegungsstatistik für die
Inzidenzdichte und die Antibiotikaverbrauchsdichte genau überein.

Verteilung der 3GCREB-Spezies
Bemerkenswert ist die unterschiedliche Verteilung der nosokomial und ambulant erworbenen
3GCREB-Spezies (s. Abbildung 2). Wie in 1.2.3 aufgeführt sind multiresistente E. coli in der
Umwelt und in tierischen Lebensmitteln weit verbreitet und werden vorwiegend ambulant
übertragen (Kumarasamy et al. 2010). Hierzu passt unser Ergebnis, dass 57,1 % der E. coliNachweise als ambulant erworben klassifiziert wurden. Multiresistente K. pneumoniae schei-
Diskussion
52
nen eher im Krankenhaus übertragen zu werden (Tirza et al. 2015). Somit ist es erstaunlich,
dass in unserer Erhebung 65 % der Klebsiella spp.-Nachweise als ambulant erworben klassifiziert wurden. Dieses Verhältnis bleibt auch bestehen, wenn man die genauere Zahl der
Infektionen betrachtet. In 58 % der Fälle mit Infektionen durch Klebsiella spp. wurde der Erreger ambulant erworben. Eine Erklärung hierfür könnte sein, dass das Universitätsklinikum
ein Referenzzentrum für viele schwere oder unklare Krankheitsbilder ist. Es ist denkbar, dass
eine ganze Reihe von Patienten den Erreger durch medizinische Vorbehandlungen erworben
hat und ein Nachweis erst bei Aufnahme im UKF erfolgt ist.
In unserer Erhebung waren 65,5 % der „anderen Enterobacteriaceae“-Nachweise nosokomial (s. Abbildung 2). Zudem waren 77,4 % dieser Erreger als 2MRGN klassifiziert. Auch wenn
diese Erregergruppe die größte Anzahl an Nachweisen erlangte (s. Tabelle 6), sind hier die
Therapiemöglichkeiten weniger eingeschränkt. Wir können beobachten, dass die Epidemiologie von E. coli und Klebsiella spp. sich bei der Verteilung der Resistenzklassen, dem Erwerbsort und der Art der Infektionen ähnelt. Davon unterscheidet sich die Verteilung der „anderen Enterobacteriaceae“ wesentlich und es scheint berechtigt, diese Erregergruppe gesondert zu betrachten. Dies sollte in weiteren Erhebungen beibehalten werden. Es könnte
sinnvoll sein, letztere zukünftig im Auge zu behalten, um Änderungen im Resistenzprofil
frühzeitig zu erkennen. In vielen Erhebungen werden nur 3- und 4MRGN oder nur ESBLBildner erhoben und die Erreger werden nicht immer differenziert betrachtet. Um eine zuverlässige Aussage treffen zu können scheint es sinnvoll, die Erreger- sowie die Resistenzklassen einzeln aufzuführen.
Erfreulich ist, dass in unserer Erhebung nur 16 4MRGN registriert wurden und darunter nur
neun Infektionen. Die Verteilung der Spezies entsprach dabei der üblicherweise zu erwartenden Verteilung. Insgesamt wurden sieben K. pneumoniae (5,5 % der 3GCREB) nachgewiesen, während E. coli nur in einem Fall (0,3 % der 3GCREB) als 4MRGN befundet wurde.
Die sehr niedrige Inzidenzdichte der Infektionen durch 4MRGN passt in den deutschen Kontext (Behnke et al. 2013; Kresken et al. 2014). Die Daten von EARS-net zeigen einen stetigen Anstieg der Prävalenz der Carbapenem-resistenten Klebsiella spp. sowohl in Deutschland als auch in Europa (ECDC 2014a). In Anbetracht der geringen therapeutischen Optionen und der erhöhten Mortalität der Infektionen durch multiresistente Klebsiella spp. (Tirza et
al. 2015) scheint eine weitere Surveillance dieser Erreger wichtig. Zudem wäre es auch
denkbar, die zugrunde liegenden Resistenzmechanismen genauer und systematisch zu erfassen. Unter Berücksichtigung dieser Basisdaten könnte man im Weiteren untersuchen, ob
die Inzidenzdichte der 4MRGN-Infektionen mit der zunehmenden Zahl der Einwanderer aus
Hochendemiegebieten ansteigt.
Diskussion

53
Unterschiede im zeitlichen Verlauf und zwischen den Disziplinen
Insgesamt konnte über das Jahr ein ansteigender Trend der 3GCREB-Nachweise beobachtet werden (s. Abbildung 3). Dies passt zu den Berichten, dass die Häufigkeit der 3GCREB in
den letzten Jahren in Deutschland ansteigt (Behnke et al. 2013; Meyer et al. 2010; Geffers
und Gastmeier 2011). Zukünftige Auswertungen werden zeigen, ob sich diese Tendenz auch
über mehrere Jahre in Freiburg bestätigt. Die Inzidenzdichte war im Januar am niedrigsten.
Methodisch bedingt wurden im ersten Erhebungsmonat nicht alle derzeit stationären Fälle
eingerechnet. Patienten, die 2014 einen 3GCREB-Nachweis hatten, deren Aufnahme jedoch
im Jahr 2013 erfolgte, wurden nicht in die Erfassung eingeschlossen. Somit ist die Inzidenzdichte im ersten Erhebungsmonat unterschätzt. Diese Beobachtung gilt auch für die Erfassung von VRE und CDAD.
Die Inzidenzdichte der 3GCREB-Infektionen zeigte ein Maximum im August, und auch die
Inzidenzdichte der 3GCREB-Nachweise stieg von Januar bis Oktober an (s. 3.1.1). Diese
Ergebnisse passen zur Aussage einer Publikation, die den Zusammenhang zwischen durchschnittlicher Temperatur und Inzidenzdichte von grampositiven und gramnegativen Erregern
untersuchte. Die Autoren folgern, dass in warmen Monaten die Inzidenzdichte von Infektionen durch gramnegative Erreger steigt (Schwab et al. 2014). Zudem wurde gezeigt, dass die
Übertragung von plasmidkodierten Carbapenemasen bei einer höheren Außentemperatur
effektiver ist (Walsh et al. 2011).
Des Weiteren fällt auf, dass die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen durch
3GCREB in den chirurgischen Abteilungen höher ist als in den internistischen. Dies gilt sowohl für Normalstationen wie auch Intensivstationen (s. Tabelle 9). In den chirurgischen Intensivstationen war die Inzidenzdichte besonders hoch (2,10/1000 PT), was überrascht, da
die Aufnahmeprävalenzuntersuchung auf chirurgischen Stationen eine niedrigere Prävalenz
für 3GCREB aufwies als auf internistischen (s. Tabelle 14). Es ist nicht auszuschließen, dass
damit auf chirurgischen Stationen die Erwerbsrate auch höher sein könnte als in der nichtoperativen Medizin. In den operativen Fachbereichen gab es mehr nosokomiale untere
Atemweginfektionen (32 versus 21), verständlicherweise mehr nosokomiale postoperative
Wundinfektionen (33 versus 5), mehr nosokomiale Harnwegsinfektionen (45 versus 29) und
mehr nosokomiale andere Infektionen (22 versus 10). Eine nationale Prävalenzstudie beschrieb eine höhere Punktprävalenz von nosokomialen Infektionen auf chirurgischen (versus
internistischen) Stationen (Behnke et al. 2013). Daraus lässt sich aber noch nicht sicher auf
eine höhere Inzidenz schließen, da hierfür noch eine zeitliche Komponente berücksichtigt
werden muss. Auf chirurgischen Stationen werden mehr Hilfsmittel und Katheter (z. B. Beatmung, Harnwegskatheter) verwendet, wodurch sich das Risiko für nosokomiale Infektionen
erhöht. Allerdings war im Jahr 2014 die durchschnittliche Liegedauer im operativen Bereich
Diskussion
54
niedriger als im nicht-operativen Bereich (interne Daten von M. Steib-Bauert, Abteilung Infektiologie). Dies verringert wiederum das Risiko im operativen Bereich eine nosokomiale Infektion zu erwerben.
Die Auswertung der KISS-Daten der Jahre 2013 und 2014 ergab eine Inzidenzdichte von
0,10/1000 PT für auf chirurgischen Stationen erworbene 3- oder 4MRGN Infektionen, und
eine Inzidenzdichte von 0,11/1000 PT für auf internistischen Stationen erworbene Infektionen. Auch die Inzidenzdichte der gesamten 3- und 4MRGN-Nachweise waren auf den internistischen Stationen dort höher als auf den chirurgischen (NRZ 2015b). Diese Ergebnisse
zeigen also etwas andere Trends als unsere Erhebung. Der Vergleich zwischen verschiedenen Fachrichtungen sollte vorsichtig betrachtet werden, da sich das Patientengut deutlich
unterscheidet. Um eine verlässliche Aussage treffen zu können, müsste man sämtliche Störvariablen ausschließen, was durch unsere Erhebung nicht möglich ist. Es ist möglich, dass
auf chirurgischen Stationen des UKF tatsächlich eine überdurchschnittlich hohe Inzidenzdichte von 3GCREB herrscht. Es wäre demnach sinnvoll, die Resistenzsituation auf den chirurgischen Stationen weiter zu untersuchen und eventuelle Ursachen für diesen Befund zu
finden. Interessant in diesem Zusammenhang wird auch der Längsschnittvergleich werden,
ebenso wie Vergleiche mit anderen Standorten der ATHOS-Erhebung. Um die Trends der
Inzidenzdichten differenziert zu verfolgen, scheint es sinnvoll die Surveillance auf verschiedenen Ebenen weiterzuführen.

Inzidenzdichten im Vergleich zu Literaturdaten
Das NRZ bietet zur internen Qualitätssicherung ein MRE-Surveillance Modul an, woran Stationen freiwillig teilnehmen können. Auf Stationsebene erfolgt eine Dokumentation von
MRGN (alle Erreger, auch Non-fermenter), VRE, CDAD und MRSA, wobei MRGN als 3bzw. 4MRGN definiert werden, 2MRGN werden also nicht berücksichtigt. Analog zu unserer
Studie werden alle MRE-Nachweise berücksichtigt (bzw. ein Nachweis pro Patient, Erreger
und Aufenthalt) und anschließend als Kolonisation oder Infektion und nosokomial oder ambulant erworben eingestuft. Das NRZ stellt sogenannte Referenzdaten zur Verfügung, in
denen die Ergebnisse dieser Erhebung zusammengefasst sind. Tabelle 19 zeigt einen Vergleich der ATHOS- und KISS-Erhebungen.
Diskussion
55
Tabelle 19: Vergleich der Nachweise von 3- und 4MRGN im Freiburger ATHOS-Bereich (2014)
und in einem nationalen Surveillance System (2013 - 2014).
Inzidenzdichte Nachweise (Fälle/1000 PT)
Inzidenzdichte Infektionen (Fälle/1000 PT)
Inzidenzdichte nosokomiale Infektionen (Fälle/1000 PT)
Anteil der nosokomial erworbenen Infektionen (%)
ATHOS Freiburg*
MRE-KISS**
1,32
0,80
0,31
42,7
1,13
0,54
0,13
26,9
* ATHOS-Erhebung im Universitätsklinikum Freiburg im Jahr 2014 (146 Nachweise).
** MRE-KISS-Daten des nationalem Referenzzentrum aus den Jahren 2013 - 2014 (2797 Nachweise
auf 199 Stationen). Quelle: NRZ 2015b. (Medianwerte)
Abk.: ATHOS = Antibiotikatherapie-Optimierungsstudie; KISS = Krankenhaus-Infektion-SurveillanceSystem; PT = Patiententage
Die Inzidenzdichten der Nachweise von MRGN und der Infektionen wären somit in Freiburg
geringfügig höher als im KISS-Durchschnitt (ohne Berücksichtigung der Krankenhausgröße).
Das könnte einmal daran liegen, dass im KISS auch Non-fermenter erfasst werden (im Bericht wird die Erregerverteilung nicht aufgeführt und es ist nicht ersichtlich, welche Bedeutung
die non-fermenter haben). Zum zweiten könnte es daran liegen, dass unsere Daten aus einer Universitätsklinik stammen. Es ist bisher nicht berichtet, welche Art von Krankenhäusern
am MRE-KISS teilgenommen haben bzw. wie repräsentativ oder komplett die teilnehmenden
Stationen wiederum für die Teilnehmerkliniken sind; die Vergleichbarkeit ist also eingeschränkt. Wie bereits erwähnt ist ein möglicher Störfaktor zudem die Erhebung die Belegungstage nach Mitternachtsstatistik im KISS (NRZ und RKI 2012b).
Es ist auffällig, dass die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Infektionen in Freiburg
etwa zweimal höher scheint als bei den NRZ-Referenzdaten. Dies könnte daran liegen, dass
die KISS-Erhebung auf Stationsebene erfolgte und jede Aufnahme auf Station wie eine Neuaufnahme von außen gewertet worden ist (auch wenn der Patient innerhalb des Krankenhauses verlegt wurde). So kann es dazu kommen, dass ein – auf einer anderen Station –
nosokomial erworbener Erreger als ambulant erworben klassifiziert wird. Infolgedessen wird
die Inzidenzdichte der nosokomial erworbenen Erregern in der KISS-Erhebung eher unterschätzt (NRZ und RKI 2012b). Ein Vorteil des Vergleiches dieser beiden Erhebungen ist,
dass sie ungefähr im gleichen Zeitraum erfolgten. Auch wenn die KISS-Ergebnisse über zwei
Jahre ausgewertet wurden, wird zumindest das Jahr 2014 von beiden Erhebungen bedeckt.
Somit wird die zeitliche Verzerrung durch allgemeine Trends reduziert.
Seit 2001 erfolgt auf freiwillig teilnehmenden Intensivstationen eine Erhebung der MRE und
des Antibiotikaverbrauchs: Surveillance der Antibiotika-Anwendung und der bakteriellen Resistenzen auf Intensivstationen (SARI). Die Auswertung dieser Daten von 64 teilnehmenden
Krankenhäusern ergab für das Jahr 2011 eine Inzidenzdichte der 3GCREB E. coliNachweise von 2,61/1000 PT und der 3GCREB K. pneumoniae-Nachweise von 1,19/1000
PT. Hierbei wurden doppelte Nachweise (copy strains) innerhalb eines Monats nicht berück-
Diskussion
56
sichtigt (Meyer et al. 2013). In den internistischen und chirurgischen (inkl. Neurochirurgie)
Intensivstationen des Freiburger ATHOS-Bereiches im Jahr 2014 betrug die Inzidenzdichte
der nosokomial erworbenen Infektionen mit E. coli 0,46/1000 PT und die mit Klebsiella spp.
0,26/1000 PT. In diesem Fall sind unsere Inzidenzdichten viel niedriger – obwohl die Inzidenzdichten der 3- und 4MRGN im ATHOS-Bereich Freiburg insgesamt höher als im KISSSchnitt liegen. Der aktuelle GERMAP-Bericht unterstreicht, dass die Resistenzsituation bei
E. coli stark vom untersuchten Krankenhaus abhängt und dass in Häusern der Maximalversorgung die höchsten Raten verzeichnet werden. Diese Diskrepanzen werden durch das
unterschiedliche Patientengut und die verschiedenen behandelten Krankheiten erklärt (Kresken et al. 2014). Eine französische Studie zeigt auch regionale Unterschiede in der Inzidenzdichte von ESBL-bildenden Enterobakterien, die noch nicht erklärbar sind (Carbonne et al.
2013). Aufgrund von unterschiedlichen nationalen Gesundheitssystemen und unterschiedlich
langer Krankenhausverweildauer ist ein internationales Benchmarking kaum möglich. Es ist
schwierig, Daten zu finden, die für einen Vergleich herangezogen werden können.

3GCREB und Antibiotikaverbrauch
In unserem Studiensetting konnte kein Zusammenhang zwischen nosokomial erworbenen
3GCREB und Antibiotikaverbrauch gezeigt werden. Obwohl die Inzidenzdichte der nosokomialen Infektionen im operativen Bereich höher war (s. Tabelle 9), war der Antibiotikaverbrauch im nicht-operativen Bereich stärker (s. Tabelle 13, s. Abbildung 11). Auch in der monatlichen Variation der Inzidenzdichte konnten graphisch lediglich geringe Parallelen zwischen nosokomialen 3GCREB-Infektionen und dem Verbrauch von Fluorchinolonen oder 3.
Generation-Cephalosporinen beobachtet werden, selbst bei Unterstellung von Verzögerungseffekten (s. 3.2.2). Einige Studien zeigen den Einfluss von 3. GenerationCephalosporinen und Fluorchinolonen auf die Anzahl von 3GCREB-Nachweisen, in dem sie
eine Reduktion des Verbrauches von bestimmten Antibiotikaklassen durchführten und davor
und danach Erhebungen veranlassten (Dancer et al. 2013; Aldeyab et al. 2012; Borde et al.
2015). In Freiburg fand vor einigen Jahren eine Intervention statt, die zum Ziel hatte, den
Verbrauch von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen zu senken, und der aktuelle Antibiotikaverbrauch ist im deutschen Vergleich niedrig (Kern et al. 2014). Da somit die
Variationen nur gering sind, ist es schwierig einen Zusammenhang darzustellen. In unserer
Studie fand keine Intervention statt, somit konnte kein Vorher-nachher-Effekt gezeigt werden.
Es wurden dennoch aussagekräftige Daten generiert, welche die Epidemiologie von
3GCREB und den Antibiotikaverbrauch im UKF genau wiedergeben. Diese stellen eine bedeutungsvolle Basis für weitere Betrachtungen dar und können ggf. für die Planung einer
Intervention herangezogen werden.
Diskussion
57
4.3. VRE-Inzidenz
Ähnlich den Beobachtungen anderer Untersucher (Klare et al. 2012; Mutters et al. 2013)
wurden ganz überwiegend Vancomycin-resistente E. faecium (lediglich ein Vancomycinresistenter E. faecalis) nachgewiesen. Die Letalität der VRE-Infektionen betrug 15 % (3/20)
(s. Tabelle 10), wobei die zuschreibbare Sterblichkeit in unserer Untersuchung nicht ermittelt
wurde. Bakteriämien durch VRE können eine höhere Letalität als Bakteriämien durch Vancomycin-sensible Enterococcus haben (DiazGranados et al. 2005; Landry et al. 1989; Klare
et al. 2012). In unserer Erhebung zeigten auch diejenigen Patienten, die nur mit VRE kolonisiert waren, eine Letalität von 11 % (4/37), die Sterblichkeit der VRE-Infektionen im Vergleich
zu den Kolonisationen ist also nicht sicher erhöht.
Ein Vergleich bietet sich mit der VRE-Erhebung des NRZ an. Dort haben 195 Stationen teilgenommen, auf denen 287 VRE nachgewiesen wurden – entsprechend einer Inzidenzdichte
von 0,12/1000 PT. Die Inzidenzdichte der Infektionen betrug 0,02/1000 PT und die der nosokomialen Infektionen 0,01/1000 PT (NRZ 2015b). Ähnlich zu den 3GCREB erkennt man,
dass die Inzidenzdichte der Nachweise in beiden Erhebungen übereinstimmt. Allerdings
werden in Freiburg öfters Infektionen nosokomial erworben als auf den teilnehmenden Stationen des KISS-Bereiches. Man sollte aber dieselben Einschränkungen wie beim obigen
Vergleich (mit 3GCREB) beachten. Es ist auch zu berücksichtigen, dass im ATHOS-Bereich
u. a. die psychiatrischen Stationen ausgeschlossen wurden – auf denen es unwahrscheinlich
ist, VRE zu erwerben. Dahingegen waren in unserer Erhebung fünf hämatologischonkologische Stationen eingeschlossen, die als Risikobereich für eine VRE-Kolonisation oder Infektion gelten (RKI 2015a). Um einen aussagekräftigen Vergleich stellen zu können,
müsste man ähnliche Abteilungen gegenüberstellen.
Insgesamt ist die Anzahl der VRE-Nachweise niedrig (57, davon 20 Infektionen in einem
Jahr im Freiburger ATHOS-Bereich), Auswertungen auf kleineren Ebenen oder gar Einzelstationen sind damit unzuverlässig. In einem irischen Krankenhaus der Maximalversorgung
wurde zwischen 2009 und 2012 eine Inzidenzdichte von VRE-Bakteriämien durch E. faecium
von 0,12/1000 PT aufgezeichnet (Ryan et al. 2015). Im ATHOS-Bereich betrug die Inzidenzdichte der VRE-Bakteriämien 0,03/1000 PT, was wesentlich niedriger ist. Allerdings herrscht
in Irland offenbar die höchste Prävalenz von VRE in Europa (ECDC 2014a). Die Werte sind
daher plausibel, und die große geographische Variabilität von VRE-Nachweisen beim Menschen ist bemerkenswert.
Eine erste Analyse aller ATHOS-Zentren zeigte eine Inzidenzdichte von 0,19/1000 PT (0,040,28) für VRE-Nachweise und 0,10/1000 PT für VRE-Infektionen (0,02-0,24) (Rohde et al.
2015b). Damit wäre die VRE-Häufigkeit in Freiburg günstiger als an den anderen ATHOS-
Diskussion
58
Standorten. Wichtig wird sein, hier weitere Untersuchungen mit noch besserer Adjustierung
an Patientenvariablen abzuwarten. Frühere KISS-Erhebungen zeigten signifikante Unterschiede der VRE-Prävalenz in den verschiedenen Bundesländern im Sinne eines „mitteldeutschen VRE-Gürtels“ (Gastmeier et al. 2014). Die Daten sind jedoch nicht ausreichend
repräsentativ. Neben dem Anstieg der VRE-Prävalenzrate auf Intensivstationen (Gastmeier
et al. 2014), wurden auch Anstiege im ambulanten Bereich beobachtet (Klare et al. 2014).
Die Epidemiologie von VRE und die Gründe der regionalen Unterschiede sind noch nicht
ausreichend geklärt (Gastmeier et al. 2014). In unserer Erhebung wurde der zugrundeliegende Resistenzmechanismus (VanA, VanB) nicht dokumentiert und es ist keine Aussage
über die Verteilung verschiedener Stämme möglich.
Bezüglich des Zusammenhangs zwischen VRE und Antibiotikaverbrauch in Kliniken sind
Aussagen aus unserer Erhebung aufgrund der kleinen Fallzahlen und der begrenzten Untersuchungsperiode nicht möglich.
4.4. CDAD-Inzidenz

Inzidenzdichten im Vergleich
Im KISS des NRZ wird mit einem speziellen Modul bei freiwillig teilnehmenden Krankenhäusern die Anzahl an CDAD seit 2007 erfasst und als Inzidenzdichte nosokomialer versus ambulant erworbener CDAD-Fälle angegeben (Gastmeier et al. 2009). Im Jahr 2014 haben 359
Krankenhäuser an der Erhebung teilgenommen. Die Inzidenzdichte betrug 0,69/1000 PT
(NRZ 2015a). Es wurden 56 % der Fälle nosokomial erworben und die Inzidenzdichte der
nosokomial erworbenen Fälle betrug 0,38/1000 PT (Median: 0,32; IQR: 0,19 - 0,51) und in
der jetzigen Freiburger ATHOS-Erhebung 0,47/1000 PT (76 % der Fälle nosokomial erworben). C. difficile ist als klassischer Krankenhauskeim bekannt und ist der häufigste Verursacher von nosokomialer Diarrhoe (Grünewald et al. 2010; Rupnik et al. 2009) wobei ein Anstieg der ambulanten C. difficile in den letzten Jahren gesehen wurde - u. a. mit dem vermehrten Aufkommen des Ribotyps O27 (Grünewald et al. 2010; Rupnik et al. 2009).
Die Definition der nosokomialen Fälle im KISS-System stimmt nicht in allen Punkten mit der
für die ATHOS-Erhebung verwendeten Definition überein (s. 2.1.4, 2.1.5): ein als nosokomial
erworbener Fall gilt dort auch dann, wenn die Symptome bis 4 Wochen nach Entlassung
außerhalb des Krankenhauses auftreten (NRZ und RKI 2012a). Allerdings ist es fraglich, ob
solche Fälle tatsächlich dokumentiert worden und in die Berechnung eingeflossen sind. Zudem wird im CDAD-Kiss für ein Patient bei jeder Neuaufnahme und erneutem Nachweis ein
neuer Fall angelegt (NRZ und RKI 2012a). In der ATHOS-Erhebung wurde erst ein neuer
Diskussion
59
Fall angelegt, wenn der Patient mindestens acht Wochen symptomfrei war. Es gibt also diskrete Unterschiede in den Protokollen, diese sollten aber keine großen Auswirkungen haben.
Genauso wie bei MRGN und VRE stellt die fragliche Repräsentativität der teilnehmenden
Krankenhäuser im KISS-System einen exakten Vergleich in Frage. Zudem kommen die Proben aus vielen verschiedenen Laboren, die nicht die gleichen mikrobiologischen Methoden
benutzten.
In einer ersten Analyse aller ATHOS-Zentren betrug die Inzidenzdichte von nosokomial erworbenen CDAD 0,49/1000 PT (0,22 - 1,28) (Rohde et al. 2015b). Somit würde Freiburg im
Mittelfeld stehen. Allerdings ist hier wieder eine große Streuung erkennbar, was die Ergebnisse in Frage stellt. Die Erhebung der Belegungstage ist womöglich uneinheitlich und es
werden folglich Korrekturen benötigt bevor man vertrauenswürdige Vergleiche durchführen
kann (Rohde et al. 2015b).
Eine europaweite Studie untersuchte den Prävalenzunterschied zwischen Krankenhäusern
bei durch eine Standardmethode identifizierten CDAD (C DIFF QUIK CHEK COMPLETE:
Nachweis der Glutamatdehydrogenase und Toxine A und B). Es wurde an jeweils zwei Tagen (einmal Winter 2012/2013 und einmal Sommer 2013) eine Prävalenzerhebung aller
durchfälligen Stuhlproben auf C. difficile durchgeführt. Zudem lieferten 458 Krankenhäuser
ihre CDAD-Inzidenzdichte (von September 2011 bis August 2012 und von September 2012
bis August 2013). Die mittlere durch die Krankenhäuser angegebene Inzidenzdichte betrug
0,66 - 0,73/1000 PT und die mittlere ermittelte Inzidenzdichte (nach Untersuchen von allen
durchfälligen Stuhlproben in den nationalen Referenzzentren) betrug 1,7 - 1,9/1000 PT. Allerdings ergaben sich große Unterschiede zwischen den Ländern. In Deutschland nahmen
87 Krankenhäuser an der ersten und 71 an der zweiten Testperiode teil. Die angegebenen
Inzidenzdichten für CDAD betrugen 1,02/1000 PT bzw. 1,10/1000 PT (Davies et al. 2014).
Diese Zahl ist wesentlich höher als die der KISS-Erhebung. Es wäre interessant zu wissen,
welche Größe und Versorgungsstufe die teilnehmenden Krankenhäuser hatten. Im Gegensatz zur KISS-Erhebung wurde hier versucht eine repräsentative Stichprobe auszusuchen.
Diese Studie offenbart generell eine Unterschätzung der CDAD-Fälle und große Unterschiede in den CDAD-Nachweisdichten, was u. a. an den unterschiedlichen Methoden oder unterschiedlichen Anforderungsverhalten liegt. Somit ist es fraglich, wie man die Daten von verschiedenen Zentren, die diverse mikrobiologische Methoden verwenden, vergleichen kann
(Davies et al. 2014).
Diese Erkenntnis passt dazu, dass mehrere große Erhebungen erhebliche Variationen der
Inzidenzdichte von CDAD zeigten. Die Universitätsklinik Saarland gab für das Jahr 2013 eine
Inzidenzdichte von 1,25 Toxin-positive C. difficile-Infektionen/1000 PT an (Müller et al. 2015).
In den Niederlanden fand 2005 eine Erhebung in 17 Krankenhäusern statt, woraus eine Inzi-
Diskussion
60
denzdichte von 0,22/1000 PT errechnet wurde (Paltansing et al. 2007). In Sachsen, dem
einzigen Bundesland mit genereller Meldepflicht, wurde von den Jahren 2002 bis 2006 eine
Inzidenz von 5 bis 15 Fällen pro 100.000 Einwohner verzeichnet (Burckhardt et al. 2008).
Dahingegen wurde in manchen Regionen Nordamerikas eine Inzidenz bis zu 100 Fällen pro
100.000 Einwohnern angegeben (Grünewald et al. 2010). Dies wirft die Frage auf, ob und
warum die regionalen Unterschiede so hoch sein können. Eine Ursache könnte auch der
Unterschied in den diagnostischen Methoden sein. Von verschiedenen Seiten wurde auf den
großen Stellenwert eines sicheren funktionellen Toxinnachweises hingewiesen (Planche et
al. 2013). Es wäre sinnvoll, Surveillance-Erhebungen mit einer repräsentativen Stichprobe
und standardisierter Methodik durchzuführen.

CDAD und Antibiotikaverbrauch
In einer epidemischen Situation durch einen hypervirulenten Stamm in Canada wurde 2003
der Verbrauch von Fluorchinolonen als größter Risikofaktor für das Auftreten von CDAD erkannt. Cephalosporine, Makrolide, Clindamycin und intravenöse Betalaktame in Kombination
mit Betalaktamase-Inhibitoren wurden auch als Risikofaktoren bestimmt (Pépin et al. 2005).
Verschiedene Studien zeigen, dass eine Reduktion des Antibiotikaverbrauchs im Rahmen
von ABS-Programmen die Inzidenzdichte von CDAD senkt (Feazel et al. 2014). In unserer
Erhebung konnten Parallelen im monatlichen Verbrauch von 3. Generation-Cephalosporinen
und nosokomial erworbener CDAD beobachtet werden (s. 3.2.3). Allerdings sind im UKF die
Verbrauchsdichten von 3. Generation-Cephalosporinen und Fluorchinolonen sehr niedrig (s.
3.2, s. Tabelle 13). Mit niedrigen Zahlen ist es schwieriger, Zusammenhänge deutlich zu machen, da die Variationen auch kleiner sind. Ohne erneute Intervention konnte kein Vorhernachher-Effekt gezeigt werden.
Wir konnten beobachten, dass in den Fachabteilungen mit hoher nosokomialer CDADPrävalenz auch viele Antibiotika verbraucht wurden (s. Tabelle 12, s. Tabelle 13). Da das
Patientengut in den verschiedenen Fachabteilungen sehr unterschiedlich ist und verschiedene Faktoren eine Rolle spielen, kann man mit dieser Betrachtungsweise noch keinen ursächlichen Zusammenhang sichern. Um eine aussagekräftige Analyse durchzuführen, müsste
man viele Störvariablen berücksichtigen, was bei dieser Erhebung nicht gegeben ist.
4.5. Aufnahmeprävalenzuntersuchung

3GCREB
Die ersten Analysen der Daten aus den fünf Universitätskliniken der ATHOS-Erhebung ergaben eine Aufnahmeprävalenz für 3GCREB von insgesamt 9,5 % (417/4376) (Rohde et al.
Diskussion
61
2015a). Freiburg zeigte eine eher unterdurchschnittliche 3GCREB-Aufnahmeprävalenz: sie
betrug nach dieser Arbeit 8 % und speziell für ESBL-produzierende Enterobakterien 6,6 %
(n=33).
Es gibt verschiedene Studien, welche die Prävalenz von 3GCREB- bzw. ESBL-bildenden
Enterobakterien in unterschiedlichen Populationen untersuchten, wobei geschätzt wird, dass
circa 7 % der Normalbevölkerung in Deutschland ESBL-Träger sein dürfte (Pfeifer und Eller
2012). In einer deutschen Studie wurden 205 gesunde Probanden mit einem medianen Alter
von 34 Jahren vor und nach einem Auslandsaufenthalt gescreent. Davon waren bei der Erstuntersuchung 6,8 % (n=14) Träger von ESBL-produzierende Enterobacteriaceae (Lübbert
et al. 2015). Eine andere Studie aus Bayern untersuchte 3344 Stuhlproben von ambulanten
Patienten, die Kontakt mit Patienten mit Gastroenteritis hatten. In 6,4 % der Fälle (n=213)
wurde dort ein Cefotaxim-resistenter E. coli nachgewiesen und in 6,3 % der Fälle (n=211)
wurde die ESBL-Produktion bestätigt (Valenza et al. 2014). Die Zahlen für E. coli in unserer
Untersuchung waren sehr ähnlich: 31 Patienten (6,2 %) mit 3GCREB E. coli, davon 29 Fälle
(5,6 %) mit ESBL-Produktion (s. 3.3.1). In einer älteren Studie aus Deutschland wurde eine
Kolonisationsrate mit ESBL-Bildnern bei Aufnahme auf Intensivstation von 5 % erhoben
(Meyer et al. 2009).
In einer Studie mit 10 Intensivstationen in Paris betrug die Aufnahmeprävalenz von 3GCREB
insgesamt 9,6 % (nur 4,1% mit ESBL-Produktion), wobei diese Zahl je nach Standort zwischen 1,9 % und 16,3 % schwankte, was die Aussagekraft einschränkt. Die Definition der
Resistenz gegen 3. Generation-Cephalosporinen war eine verringerte Sensibilität gegenüber
Ceftazidim oder Cefotaxim, oder eine ESBL-Produktion. Von den 793 in die Studie eingeschlossenen Patienten waren allerdings nur 57,6 % Neuaufnahmen aus dem ambulanten
Bereich, die anderen Patienten wurden von anderen Stationen oder anderen Krankenhäusern auf die Intensivstationen verlegt (Thiébaut et al. 2012). Somit wird die Aufnahmeprävalenz von Neuaufnahmen vermutlich geringer sein. Es ist erstaunlich, dass innerhalb einer
Stadt solch eine große Varianz der 3GCREB-Kolonisierung bei Aufnahme auf die Intensivstation verzeichnet wurde. In einer niederländischen Studie waren 8,6 % (32/370) der Probanden vor einer Auslandreise mit ESBL-produzierenden Enterobacteriaceae kolonisiert
(Paltansing et al. 2013) und in einer schwedischen Erhebung waren es 2,4 % (6/251) (Ostholm-Balkhed et al. 2013). In einer israelischen Studie betrug die Aufnahmeprävalenz für
rektale Besiedelung mit ESBL-produzierenden Enterobacteriaceae 7,8 % (13 von 167 Neuaufnahmen in eine Klinik für Innere Medizin eines Universitätsklinikums). Es handelte sich
dabei um eine Kohorte mit vielen polymorbiden und alten Patienten (Friedmann et al. 2009).
International verteilt findet man also viele verschiedene Studien, die, trotz der teilweise erheblichen methodischen Unterschiede, relativ konsistente Ergebnisse liefern – mit mäßigen
regionalen Unterschieden. Klar ist, dass die Raten im Süden Europas zunehmen. Bei den
Diskussion
62
Resistenzraten invasiver Erreger zeigt sich dies am besten: so betrug im Jahr 2013 die Resistenzrate gegenüber 3. Generation-Cephalosporinen bei invasiven E. coli im Minimum 5 %
in Island und erreichte 40 % in Bulgarien (ECDC 2014a).
Die Prävalenz für andere (als E. coli) 3GCREB ist deutlich geringer. In unserer Untersuchung
waren 0,8 % der Patienten im ATHOS-Bereich mit 3. Generation-Cephalosporin-resistenten
K. pneumoniae besiedelt. Diese Ergebnisse sind konsistent mit der Pariser Studie, hier waren die häufigsten nachgewiesenen Erreger bei Aufnahme in die Intensivstation nach E. coli
E. cloacae (2,5 %) und K. pneumoniae (0,8 %) (Thiébaut et al. 2012). Erfreulicherweise wurde kein Carbapenem-resistentes Enterobakterium nachgewiesen. Wir konnten beobachten,
dass bei E. coli und Klebsiella spp. die Verteilung der Resistenzmuster nicht mit der Inzidenzerhebung übereinstimmt: es wurden jeweils mehr 2MRGN nachgewiesen. Dies lässt
uns schlussfolgern, dass die Inzidenzdichte der gesamten 2MRGN-Nachweise womöglich
unterschätzt ist.

VRE
Die Aufnahmeprävalenz für VRE betrug lediglich 2 % und war damit im Vergleich zu anderen
Untersuchungen gering. In Heidelberg beispielsweise wurden zwischen 2006 und 2010 alle
Neuaufnahmen gescreent, die voraussichtlich länger als 24 Stunden stationär bleiben sollten
und alle Neuaufnahmen auf Intensivstationen inkl. Patienten, die von einem anderen Krankenhaus verlegt wurden. Es wurde eine VRE-Prävalenz von 8,1 % berichtet (Mutters und
Frank 2013). Eine Studie aus Griechenland untersuchte die Epidemiologie von VRE auf zwei
Intensivstationen. Von 203 Patienten, die ohne vorherigen Krankenhausaufenthalt direkt auf
die Intensivstation aufgenommen wurden, wurde eine Prävalenz für VRE von 5,9 % (n=12)
nachgewiesen (Papadimitriou-Olivgeris et al. 2014). In einer koreanischen Studie wurden
780 Patienten bei Neuaufnahme auf eine Intensivstation auf rektale Besiedelung mit VRE
untersucht. Die Nachweisrate betrug 2,97 % (13/437). Sechs dieser Träger waren von einem
anderen Krankenhaus übernommen worden, zwei kamen aus dem Pflegeheim und fünf von
zu Hause. Aus den Daten ist nicht zu ermitteln, wie groß die Gesamtpopulation der Patienten
ist, die nicht von einem anderen Krankenhaus verlegt worden sind (Song et al. 2009). In unsere Screeninguntersuchung wurden nur Patienten aufgenommen, die nicht von einem anderen Krankenhaus verlegt wurden. Es liegen in der Literatur wenige Vergleichsdaten für die
Aufnahmeprävalenz von VRE vor. Die meisten Studien ermitteln die Prävalenz von Vancomycin-Resistenz innerhalb aller Enterokokken-Nachweise. In nur wenigen Arbeiten wurde
die Prävalenz von VRE in der Gesamtpopulation untersucht.
Innerhalb Deutschlands wurden Unterschiede in der VRE-Rate auf Intensivstationen erkannt
(Gastmeier et al. 2014). Auch in Europa scheinen die regionalen Unterschiede prägnant. Im
Jahr 2013 erstreckte sich der Anteil von VRE in invasiven Isolaten von 0 % in Estland, Litau-
Diskussion
63
en, Malta und Schweden bis 43 % in Irland (ECDC 2014a). Der Vergleich zwischen verschiedenen Ländern ist allerdings schwierig, da verschiedene mikrobiologische Methoden
verwendet werden, unterschiedliche Gesamt- und Krankenhauspopulationen betrachtet werden und das Anforderungsverhalten abweicht (Gastmeier et al. 2012).
Durch unsere Erhebung konnte man erkennen, dass in Freiburg sowohl die Inzidenz (insbesondere die der Bakteriämien) als auch die Aufnahmeprävalenz von VRE sehr gering ist. Auf
Basis der lokalen Unterschiede kann möglicherweise sogar der Vorteil eines kontinuierlichen
Screenings auf VRE im UKF in Frage gestellt werden

Risikofaktoren für VRE- bzw. 3GCREB-Trägerschaft
Im nicht-operativen Bereich war die Aufnahmeprävalenz sowohl für 3GCREB (9,29 % versus
6,79 %) als auch für VRE (2,86 % versus 0,90 %) höher als im operativen Bereich, wobei
280 Patienten auf Stationen des nicht-operativen Bereiches und 221 Patienten auf Stationen
des operativen Bereiches eingeschlossen wurden. Dies kann man durch unterschiedliches
Patientengut erklären. Im operativen Bereich werden auch Patienten für elektive Operationen
aufgenommen. Vor allem auf den Stationen der Hämatologie-Onkologie war die Aufnahmeprävalenz hoch (3GCREB: 10,39 %; VRE: 7,79 %). Diese hohen Zahlen korrelieren vermutlich mit der großen Zahl der Krankenhausaufenthalte, den Komorbiditäten und einer hohen
Antibiotikaexposition.
Durch die logistische Regression wurden verschiedene Risikofaktoren definiert. Allerdings
muss man den R²-Wert nach Nagelkerker beachten, ein Maß für die Güte einer Vorhersage,
der sich zwischen null und eins befinden kann. Dieser war sowohl für 3GCREB (0,08) als
auch für VRE (0,18) sehr gering, was einer schlechten Vorhersagekraft entspricht. Die Klassifizierungstabelle zeigte uns, dass das Modell 0 % der VRE-Kolonisationen und 2,4 % der
3GCREB-Kolonisationen durch das Modell richtig voraussagen würde. Zudem sind die 95 %Konfidenzintervalle der OR sehr groß. Somit ist die Aussagekraft dieser Regression eingeschränkt. Das Aufnahmescreening eignet sich, um eine Bestandsaufnahme durchzuführen
und die Situation in Freiburg abschätzen zu können. Es ist auch möglich, die deskriptiven
Zahlen mit anderen ATHOS-Standorten zu vergleichen. Allerdings ist die Nachweisrate zu
gering und die Stichprobe zu klein, um eine zuverlässige Vorhersage treffen zu können. Um
verlässliche Aussagen über Risikofaktoren treffen zu können, bräuchte man einen ähnlichen
Anteil an kolonisierten und nicht-kolonisierten Patienten. Somit könnte man Unterschiede in
der Verteilung der Variablen besser deuten. Um dies zu verdeutlichen, können wir die Variable „vegane Ernährung“ heranziehen. Diese wurde von der logistischen Regression als signifikanter Risikofaktor eingeschlossen. Laut unseren Ergebnissen wäre bei veganer Ernährung das Risiko, 3GCREB-Träger zu sein, achtmal so hoch wie bei einem Patienten, der
tierische Produkte zu sich nimmt. Von den 501 eingeschlossenen Patienten gab nur 1 % an,
Diskussion
64
sich vegan zu ernähren. Dies stellt keine repräsentative Stichprobe dar und es könnte ein
Zufall sein, dass darunter bei zweien ein VRE nachgewiesen wurde. Diese Variable kann
also nicht sicher als Risikofaktor gesehen werden.
Die ersten multivariablen Analysen der ATHOS-Gesamtauswertung ergaben folgende Risikofaktoren für eine Kolonisation mit 3GCREB: vorherige MRE-Kolonisation, AntibiotikaBehandlung, außereuropäischer Auslandsaufenthalt in den letzten sechs Monaten, Aufenthalt im Pflegeheim in den letzten sechs Monaten und Einnahme von Magenschutztabletten
in den letzten sechs Monaten (Rohde et al. 2015a). Es wurden also ähnliche, aber nicht die
absolut gleichen Risikofaktoren erkannt, obwohl ebenfalls eine logistische Regression – unter Berücksichtigung der jeweiligen Zentren – gerechnet wurde. Zu beachten ist, dass die
Variable „Deutsch als Muttersprache“ nur in Freiburg abgefragt wurde. Hier sind weitere Untersuchungen notwendig.
4.6. Fazit und Ausblick
Durch die vorliegende Arbeit wurden im UKF erstmals prospektiv Inzidenzdichten für
3GCREB-, VRE- und C. difficile-Infektionen und nicht nur -Nachweise ermittelt. Das Projekt
ist eingebettet in eine multizentrische Erhebung mit derselben Methodik an weiteren Universitätskliniken. Eine vergleichende Analyse wird damit in Zukunft möglich sein – inkl. detaillierter Explorationen des Zusammenhangs zwischen Antibiotikaverbrauchsintensität, Verbrauchsmustern und nosokomialer Infektionsinzidenz im Querschnitt und Längsschnitt. Auch
werden so Referenzdaten generiert, die bisher in dieser besonderen Subgruppe der Universitätskliniken in dieser Form nicht zur Verfügung stehen. Es wird zudem möglich werden, die
Repräsentativität unserer Daten zu überprüfen. Der Vergleich mit aktuellen, nicht stratifizierten und auch nicht repräsentativen Daten aus dem so genannten KISS-System erlaubt dagegen nur sehr eingeschränkte Aussagen. Immerhin zeigte sich für Freiburg, dass die Inzidenzdichtedaten keine starke Abweichung nach oben zeigen.
In dieser Arbeit wurde ebenfalls im Rahmen der ATHOS-Erhebung der Antibiotikaverbrauch
als monatliche Mengenverbrauchsdichte ausgewertet und dargestellt. Die Gesamtverbrauchsdichte lag dabei im Durchschnitt der verfügbaren Daten aus anderen Häusern bzw.
in der Gruppe der Universitätskliniken eher im unteren Bereich. Es ist somit gelungen, sowohl Antibiotikaeinsatz als auch relevante erregerdefinierte Infektionen in einer vergleichbaren Matrix für ein Universitätsklinikum darzustellen. Dies stellt eine herausragende Möglichkeit dar, in Zukunft mittels Zeitreihenanalysen eventuelle Zusammenhänge zwischen beiden
zu prüfen. Zu berücksichtigen sind sowohl der hohe Antibiotikaverbrauch im ambulanten
medizinischen Bereich und in der Lebensmittelproduktion als auch die von uns klar doku-
Diskussion
65
mentiert hohe Inzidenzdichte von ambulanten Infektionen durch beispielsweise 3GCREB.
Unsere Erhebung zur Aufnahmeprävalenz von 3GCREB und VRE bestätigte, dass ein relevanter Anteil von Patienten, die in das Universitätsklinikum Freiburg aufgenommen werden,
bereits bei Aufnahme mit resistenten potenziellen Erregern besiedelt sind – auch solche Patienten, die zuvor nicht in medizinischer Behandlung waren. Die ganze Problematik von Antibiotikaeinsatz, Resistenzentwicklung und zunehmenden Infektionen durch resistente Erreger
wird damit deutlich.
Das ATHOS-Projekt wurde im Jahr 2015 weitergeführt. Mit der Auswertung des zweiten Jahres werden beschriebene Tendenzen teilweise bestätigt. Es werden für die Gegenüberstellung von Antibiotikaverbrauchsdichten und Infektionsinzidenzdichten mehr Daten zur Verfügung stehen, sodass weitere Analysen durchgeführt werden können.
Die vorliegende Arbeit betont die Bedeutung von MRE für die heutige Medizin in der Praxis
und insbesondere im Krankenhaus. Mehrere Erhebungen zeigen den Anstieg von 3GCREB,
VRE und C. difficile in den letzten Jahren. Sorgfältige Datenerhebungen wie diese werden
benötigt, um Trends zu sichern und vor allem auch, um den Erfolg von Interventionen messen zu können. Diese müssen über einen längeren Zeitraum durchgeführt werden und im
Rahmen von mehrzentrischen Untersuchungen auch die Auswertung von Kontrollgruppen im
Vergleich zu Interventionen erlauben.
Anhang
Anhang
5.1. Eingeschlossene Kostenstellen
Tabelle 20: Kostenstellen, die für die Belegungsstatistik berücksichtigt wurden.
Abteilung
Kostenstelle
Anästhesie IT
Interdisziplinäres Schmerzzentrum**
Zentral OP
Allgemeinchirurgie OP
Orthopädie und Unfallchirurgie
OP Neurochirurgie
OP Urologie 2.OG/EG
INA
OP Hautklinik**
OP Plastische und Handchirurgie
Intensiv 1
ZOP Aufwachraum
OP Augenklinik**
OP Frauenheilkunde
OP HNO-Klinik**
OP Thorax
OP ZMK**
Anästhesie intern
Allgemein- und Viszeralchirurgie IT
Chirurgische Intensivtherapie (3/4)
Allgemein- und Viszeralchirurgie N
OP Allgemeinchirurgie, UFK
OP Kinderallgemeinchirurgie**
Zentrale OP, Allgemeinchirurgie
Station Kneer
Station Hegar, Allgemeinchirurgie
Station Kraske
Station Czerny
Herz- und Gefäßchirurgie IT
UHZ Intensiv I Anästhesie
Intensiv 2 Kinder*
Intensiv 2
Herz- und Gefäßchirurgie N
UHZ Aufwachraum ZOP
Herz OP
Station Blalock
Station Zenker
Station Brauer
Thoraxchirurgie
OP-Bereich
Station Brauer
Station Nissen
Station Sauerbruch
66
Anhang
Transplantationschirurgie IT
Chirurgische Transplant (I 5)
Plastische und Handchirurgie
Station Ecker
Operations- und Eingriffsräume
Orthopädie und Traumatologie
OP ZOP 1. OG
OP-Saal in der ZMK**
Station Bätzner
Station Krauss
Station Stromeyer
ZMK Stationäre Patienten*
Gynäkologie und Geburtshilfe
OP Frauenheilkunde
Kreißsaal Frauenklinik
Station Kneer
Station Sellheim
Station Hegar
Station Pankow
Station Sellheim/Neonatologie*
Urologie
ZOP Urologie
OPKindURO**
Station Simon
Station Nitze
Station Poeck*
Neurochirurgie IT
Intensivstation I
Neurochirurgie N
OP Allgemeine Neurochirurgie
OP STX
Station Riechert
Station Fedor Krause 1
Station Wartenberg
Station Volhard
Station Fedor Krause 2
Station Riechert STX
Hämato-Onkologie (Medizin I)
Station Löhr
Station Holthusen
Station Benitia
Station Thannhauser
Station Schönheimer
Station Naunyn
Gastro-, Hepato-, Endokrino- Infektiologie (Medi-
Station Kussmaul
zin II)
Station Veil
Station Popper
Station von Frerichs I und II
Kardiologie IT
Intensiv Heilmeyer I
Intensiv Heilmeyer II Anbau Nord
Station Heilmeyer 1
Station Heilmeyer 2
Kardiologie N
Station Frerichs 3
Station von Müller
Station De la Camp
Nephrologie N (Medizin IV)
Dialysestation
Station Minkowski
67
Anhang
68
Station Morawitz
Pneumologie
Schlaflabor HNO*
Schlaflabor-HNO, Station Brehmer
Station Brehmer
Rheumatologie
Station Ehrlich
Strahlentherapie
Strahlentherapie stationäre Patienten
Strahlentherapie konsiliare Patienten
Brachytherapie(Frauenklinik)
Palliativmedizin
Station Marie Curie
Palliativstation/-medizin
Notaufnahme
Universitätsnotfallzentrum
UHZ Notfallambulanz
Neurologie IT
Station Intensiv II Neurologie
Station Stroke Unit
Neurologie N
Station Baumgartner*
Station Poeck*
Station Hoffmann
Station Jung I
* Stationen, deren Belegungsstatistik in unsere Auswertung einflossen, auf denen aber die MREErhebung nicht stattfand.
** Kostenstellen, die für die MRE-Erfassung nicht berücksichtigt wurden, welche aber keine relevanten
Belegungszeiten aufwiesen.
Abk.: HNO = Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde; INA = Interdisziplinäre Notaufnahme IT = Intensivstationen; N = Normalstationen; UHZ = Universität Herzzentrum; ZKM = Zahn-, Kiefer- und Mundchirurgie;
ZOP = Zentral-OP
Anhang
5.2. Erfassungsbogen Inzidenz
69
Anhang
5.3. Erfassungsbogen Prävalenz
70
Anhang
71
Anhang
72
5.4. Wissenschaftliche Mitarbeit
Mitarbeit in der ATHOS-Studiengruppe.
Ihle, V.; Mischnik, A.; Jazmati, N.; Vehreschild, J.; Langebartels, G.; Liekweg, A.; Hug, M.;
Häcker, G.; Steib-Bauert, M.; Seifert, H.; Kern, W.; ATHOS-Studiengruppe (2015): P 103
Inzidenz nosokomialer Clostridium difficile‐assoziierter Diarrhoe und Antibiotikaverbrauch:
Eine erste Analyse innerhalb der ATHOS‐Inzidenzstudie. In: DZIF DGI (Hg.): Abstractbook.
Unter Mitarbeit von Ulrike Protzer, Dirk Busch, Susanne Herold und Gerd Fätkenheuer. Joint
annual meeting DGI and DZIF. München, 19.-21.11.2015, S. 132
Angenommen in Journal of Antimicrobial Chemotherapy (noch nicht erschienen):
Hamprecht, A.; Rohde, A.; Behnke, M.; Feihl, S.; Gastmeier, P.; Friedemann, G.; Kern,
W.; Knobloch, J.; Mischnik, A.; Obermann, B.; Querbach, C.; Peter, S.; Schneider, C.;
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Harbarth und V. Mühlbauer. Deutsche Gesellschaft für Infektiologie e.V. (federführend);
Bundesverband Deutscher Krankenhausapotheker e.V.; Deutsche Gesellschaft für Hygiene
und Mikrobiologie; Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V.; Arbeitsgemeinschaft
Österreichischer Krankenhausapotheker; Österreichische Gesellschaft für Infektionskranheiten und Tropenmedizin; Osterreichische Gesellschaft für antimikrobielle Chemotherapie;
Robert Koch Institut. Online verfügbar unter http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/092001l_S3_Antibiotika_Anwendung_im_Krankenhaus_2013-12.pdf.
Danksagung
85
Danksagung
Ich möchte mich aufrichtig bei allen Menschen bedanken, die auf unterschiedliche Weise zu
dieser Dissertation beigetragen haben.
Als erstes möchte ich mich bei meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. Kern für die Überlassung
dieses interessanten Themas und seiner teilnahmevollen sowie gutherzigen Betreuung bedanken. Ein weiterer Dank geht an Prof. Dr. Dettenkofer für die Übernahme des Zweitgutachtens. Ganz herzlich danke ich Dr. Alexander Mischnik, für seine tatkräftige und kontinuierliche Unterstützung, seine Korrekturen und die interessanten Diskussionen.
Ebenfalls bedanke ich mich bei dem Team der Mikrobiologie, insbesondere bei Herrn vor
dem Esche und Frau Wittmer für die Bereitstellung der Daten und die Auswertung der Abstriche.
Ich bedanke mich bei allen StudienassistentInnen für ihre freundliche Mitarbeit und ihren
stetigen Einsatz bei der Dateneingabe und der Screeningsuntersuchung: Sigrun Temme,
Heike Spitznagel, Catriona Hennelly, Martin Bögelein. Vor allem danke ich Gabriele PeyerlHoffmann für die herzliche Einführung in das Team und das Klären aller organisatorischen
Fragen. Des Weiteren danke ich Michaela Steib-Bauert für die Bearbeitung und Bereitstellung der Antibiotikaverbrauchsdaten.
Ein großer Dank geht an Rob Falkenstein und Clara Limberg für ihre Hilfsbereitschaft, ihre
Tipps und Tricks und ihre Geduld beim Klären der statistischen Fragen. Des Weiteren danke
ich Dr. Klaus Kaier für die statistische Beratung.
Ich danke auch Dr. Rebecca Nyquist für ihre Unterstützung und ständiges Anfeuern. Ich
möchte zudem Janne Görlach für Ihre Zuverlässigkeit und das Korrekturlesen danken.
Vor allem danke ich meinen Eltern und Geschwistern, sowie meinen Freunden und Mitbewohnern, für ihren täglichen und wertvollen Rückhalt, ihr Dasein und ihre Lebensfreude.
Lebenslauf
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Lebenslauf
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