Antibiotika II.

Antibakterielle Chemotherapie
II.
Dr. Dora Szabo
Institute für Medizinische Mikrobiologie
Semmelweis Universität
Exo-, Endotoxine
Körpereigene Abwehr
Patient
Antibiotikum
Erreger
Wechselbeziehungen und Wirkungsparameter bei antimikrobieller
Chemotherapie
LEITREGELN DER ANTIBIOTIKATHERAPIE
1. Unnötige Chemotherapie strikt vermeiden (banale Infekte)
- Die stets zu erwartenden Nebenwirkungen fordern zur sorgfältigen
Risiko – Nutzen – Abwägung
- Verminderung der Selektion resistenter Mikroorganismen
2. Diagnose vor der Antibiotikatherapie
- begründete Verdachtsdiagnose
3. Gezielte Chemotherapie
- Schmalspektrum-Antibiotika bevorzugen
- effektiver und ungefährlicher als Breitspektrumbehandlung
4. Chemo-Prophylaxe ist selten indiziert
- heute ist Malariaprophylaxe umstritten
5. Präventive Chemotherapie kann bei Patienten mit Immunschwäche die
Reaktivierung latenter Infektionen unterdrücken
WESENTLICHE KRITERIEN DER ANTIINFEKTIVA
• Wirkungsmechanismus
• Wirkungstyp
• Resistenzmechanismen
• Nebenwirkungen
– allgemeine Nebenwirkungen
– spezielle Nebenwirkungen
EINTEILUNG DER ANTIINFEKTIVA NACH IHREM
WIRKUNGSMECHANISMUS
Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Angriff an der Zellwandsynthese:
- ß-Laktamantibiotika
- Glykopeptide
- Fosfomyxin
Antibakterielle Hemmstoffe der Proteinsynthese:
- Aminoglykoside
- Lincosamide
- Tetracycline
- Fusidinsäure
- Makrolide
- Oxazolidinone
- Ketolide
- Streptogramine
- Chloramphenicol
Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf Nukleinsäuren:
- Fluorochinone
- Folsäureantagonisten
- Nitromidazol-Derivate
Antibakteriell wirksame Pharmaka mit Wirkung auf die Zytoplasmamembran:
- Polypeptid-Antibiotika
FOLGENDE VON ANTIBIOTIKA THERAPIE
•
•
•
•
Reziztanz gegen verschiedene Antibiotika
Allergische Reaktionen
Toxische Reaktionen
Dysbakteriosis
– Durchfall
– Pseudomembranöse Kolitis
Resistenz von
Mikroorganismen
M. Kresken
ANTIBIOTIKA-RESISTENZ
• Resistenz ist ein natürliches Phänomen.
• Einige Erreger sind natürlicherweise gegen
bestimmte Antibiotikaklassen resistent.
• Alle Bakterien haben die Fähigkeit, Resistenzen zu
entwickeln oder zu erwerben.
• Der Gebrauch von Antibiotika erzeugt einen
selektiven Druck, der die Resistenzausbreitung
begünstigt.
DER MULTIPLIKATOREFFEKT
Antibiotika-Gebrauch
 verstärkt die Selektion resistenter Stämme
 erhöht das Risiko, dass Patienten sich mit
resistenten Stämmen infizieren
x
Ausbreitung der resistenten Stämme von
einem Menschen zu anderen multipliziert die
Resistenz
ANTIBAKTERIELLE RESISTENZ
• Problem weltweit
• Assoziiert mit erhöhter Morbidität,
Letalität und Krankenhauskosten
• Zunahme der Resistenz sowohl in
der Klinik als auch im ambulanten
Bereich
In den USA neu
zugelassene
Medikamente
18
15
12
9
6
3
0
19831987
http://www.idsociety.org/WorkArea/showcontent.aspx?id=5554;
Boucher et al. (2009) Clin Infect Dis 48: 1-12
19881992
19931997
19982002
20022007
RISIKO - KONSTELLATION
• Zahlreiche Faktoren begünstigen das
Auftreten von resistenten Bakterien
• Wichtigste Faktoren sind:
– Existenz von Resistenzgenen
– Ausmaß des Gebrauchs von Antibiotika
SPEZIFITÄT DER RESISTENZ
• Substanz
• Bakterien-Spezies
• Region
DAS RESISTENZPROBLEM
Unter Resistenz versteht man eine Insensitivität
oder
verringerte
Sensitivität
gegenüber
Arzneistoffen, die das Zellwachstum verringern
oder zum Zelltod führen
• Intrinsische Resistenz
• Erworbene Resistenz
DAS RESISTENZPROBLEM MECHANISMEN
• Intrinsische Resistenz
Mikroorganismen sind von Beginn an resistent
gegen die Chemotherapeutika
• Erworbene Resistenz
Mikroorganismen erwerben Resistenz während
der Behandlung
INTRINSISCHE RESISTENZ
• Rezeptor fehlt
– Fehlen von Sterolen in der Zellmembran von
Bakterien
führt
zu
Resistenz
gegen
antifungale
Polyene
(Amphotericin
B,
Nystatin).
– Isoniazid hemmt Synthese von Mycolsäure,
das nur in Zellwänden von Mycobakterien
vorkommt
INTRINSISCHE RESISTENZ
• Konzentration am Rezeptor zu gering
gram-negative
Bakterien
besitzen
eine
wesentlich
komplexere Zellwand, sodaß
Penicillin G nicht zum Wirkort
(Penicillin-bindendes Protein)
gelangt
INTRINSISCHE RESISTENZ
• Konzentration am Rezeptor zu gering
– Rifampin hemmt die DNA-abhängige RNAPolymerase. Wirkt jedoch nicht bei Pilzen, da es
Zellwand nicht permeieren kann; zusätzliche Gabe
niedriger Dosen von Polyenen führt zur Hemmung
fungaler RNA-Synthese.
– Aufnahme von Aminoglycosiden benötigt Energie
vom Membranpotential, das über ein bakterielles
Elektron-Transportsystem aufrechterhalten wird.
Hemmung des Transportsystems (CN, Anaerobia)
führt zu Resistenz gegen Aminoglycoside
ERWORBENE RESISTANZ
• Zielstruktur Veränderung
• Enzyme Produktion
• Erhöhte Efflux
• Verringerte Aufnahme
RESISTENZMECHANISMEN
Enzyme
zerstören AB
Effluxpumpen
(pumpen AB hinaus)
Permeabiltätsbarriere
(AB gelangt nicht in die Zelle)
Enzyme
modifizieren AB
AB bindet an
Zielstruktur
AB
gelangt in
die Zelle
Empfindlich
AB = Antibiotikum
Veränderung der
Zielstruktur
(Bindung des AB wird
verhindert)
Bildung einer
alternativen Zielstruktur
(Bindung des AB wird
verhindert)
Resistent
Protektion der
Zielstruktur
(Bindung des AB wird
verhindert)
ERWORBENE RESISTENZ
• Verringerte Aufnahme oder Erhöhter
Efflux
In Analogie zur Multidrug-Resistenz bei Tumoren
(P-Glycoprotein) werden auch bei Bakterien in
verstärktem Ausmaß aktive Effluxsysteme
identifiziert
EFFLUXSYSTEME IN BAKTERIEN
Spezies
Resistenz
Escherichia coli
Pseudomonas aeruginosa
Norfloxazin
Salmonella typhi
Mycobacterium tuberculosis
Tetracyclin, Chloramphenicol, Ampicillin
Tetracyclin, Chloramphenicol,
Chloramphenicol
Isoniazid, (Azidothymidin)
ERWORBENE RESISTENZ
• Enzymatische Inaktivierung
Grundlegender Mechanismus der Resistenz
gegen:
– Penicilline:
• -Laktamasen
– Aminoglykoside:
• N-Acetyltransferase, O-Phosphotransferase, OAdenylyltransferase
– Chloramphenicol:
• Chloramphencol-acetyltransferase
ENZYMATISCHE INAKTIVIERUNG
• Aminoglycoside
– N-Acetyltransferase (AAC)
Acetyl-CoA + AG
AAC(6')
CoASH + N-Acetyl-AG
– O-Phosphotransferase (APH)
ANT(4')
NH2
ATP + AG
ADP + Phospho-AG
H2N
APH(3')
– O-Adenylyltransferase (ANT)
AAC(3)
O
HO
HO
O
NH2
HO
AAC(2')
O
OH
O
ATP + AG
Ppi + AMP-AG
ANT(2')
APH(2")
AAC(1)
NH2
HO
OH
NH2
Kanamycin B
ENZYMATISCHE INAKTIVIERUNG
• Chloramphenicol
– Chloramphenicol-Acetyltransferase acetyliert CM an 3-OH
– 3O-Acetyl-CM bindet nicht mehr an die 50S Untereinheit des
bakteriellen Ribosoms
– CM-Acetyltransferase wird durch R-Plasmid übertragen
– R-Plasmid kann von S. typhi od. H. influenza auf E. coli und von
diesen auf Salmonella übertragen werden (Tiermast!)
OH
OH
HN
O
OH
O
O
O2N
HN
O
Cl
Cl
O2N
Cl
Cl
CH3
ERWORBENE RESISTENZ
• Zielstruktur Veränderung Modifikation
– durch zufällige single-point Mutation wird
Zielprotein so verändert, dass es den
Arzneistoff nicht mehr bindet, aber
trotzdem seine biologische Funktion erfüllt:
• ribosomales Protein - Streptomycin
• Penicillin bindendes Protein (PBP) - Penicillin G
– Affinität nur verringert, zusätzliche
Mutationen
TREIBENDE KRÄFTE FÜR DEN ERWERB
VON RESISTENZEIGENSCHAFTEN
• Veränderung vorhandener genetischer
Information (z. B. Punktmutation, Deletion,
Insertion)
• Aufnahme neuer genetischer Information
(z. B. Plasmide, chromosomale Fragmente)
• Selektion
• Klonale Ausbreitung
GENTRANSFER
Die
häufigste
Ursache
für
Antibiotikaresistenz in der Klinik ist
der Transfer von DNA-Segmenten.
Dies erfolgt durch:
• Transformation: lösliche DNA-Stücke
• Transduktion: Plasmidtransfer über Phagen
• Konjugation: direkter Plasmidtransfer
AUFNAHME VON RESISTENZGENEN
Konjugation
Transduktion
(Multiresistenzplasmide,
Enterobacteriaceae)
(chromosomale
Fragmente,
Pseudomonas)
Transformation
(chromosomale
Fragmente,
Pneumokokken)
GENTRANSFER
• Transformation:
lösliche
DNA-Stücke
werden aufgenommen; eher unbedeutend
• Transduktion: Plasmide werden mittels
Phagen von einem Bakterium zum anderen
übertragen;
z.B.
Penicillin-resistente
Staphylococcen
• Konjugation:
Plasmide werden durch
direkten Kontakt übertragen; vorwiegend bei
gram-negativen Bakterien (Enterobacteriae)
PLASMIDE
Plasmide sind kleine zirkuläre
DNA-Moleküle, die unabhängig
vom Genom vermehrt werden.
Sie werden
vielfach als
Vektoren für die Klonierung
von DNA verwendet;
Resistenzplasmid R100:
Tetracyclin, Sulfanilamid, Streptomycin, Chloramphenicol
PLASMIDE
Plasmide enthalten meist mehrere Resistenzgene
Antibiotikaresistenz in Shigellae (Japan):
Jahr Anzahl
Sm
Tc
Cm
Sm,Cm,Tc
1953 4900
5
2
0
0
1956 4399
8
4
0
0
1958 6563
18
20
0
193
1960 3396
29
36
0
308
Streptomycin (Sm), Tetracyclin (Tc) und Chloramphenicol (Cm)
Plasmidtransfer von multidrug-resistenten E. coli
PLASMIDE
• Penicillin G-Resistenz in S. aureus durch
Selektion von S. aureus Stämmen mit R-Plasmid
mit -Laktamase Gen (85% innerhalb von 20
Jahren)
• Ampicillin Resistenz bei Haemophilus influenzae
• Penicillin Resistenz bei Neisseria gonorrhoeae
• Carbenicillin Resistenz bei P. aeruginosa
• Bedeutung der coliformen Bakterien beachten
PLASMIDE
Antibiotika-Resistenz von coliformen Bakterien
in Abwasserkanälen:
Krankenhaus
Wohngegend
Psych. Klinik
%Sm
48.8
0.6
9.5
%Cm
0.4
0.007
0.03
%Tc
24.3
0.1
0.4
Sm: Streptomycin; Cm: Chloramphenicol; Tc: Tetracyclin
trotzdem 95% der gesamten R-Plasmide der
Stadt nicht von Krankenhäusern
SELEKTION AUF RESISTENZ
Antibiotikum
VERBRAUCH VON ANTIBIOTIKA
IN USA
Bereich
Verwendung
Humanmedizin
(50%)
20% Klinik
Veterinärbereich
(50%)
80% Praxis
20% Therapie
80% Prophylaxe /
Leistungsförderung
Harrison & Lederberg, 1998
Zweifelhafte
Verwendung
20-50% unnötig
40-80% sehr
fraglich
AUSBREITUNGSTYPEN DER RESISTENZ
• Ausbreitung bei einem einzelnen Patienten
(Patientenstamm)
– Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis
• Ausbreitung in einer Region
(Krankenhausstamm, Epidemiestamm)
– Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus
• Globale Entwicklung
(Weltstamm)
– Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus pneumoniae
PENICILLIN-RESISTENTE KLONE VON
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
6B
6B
USA
6B
6B 9V
23F
SA
23F
23F
19A
23F
6B
Asien
Hakenbeck et al. (1998) Chemother J; 7: 43-9
KLONALE AUSBREITUNG DER RESISTENZ
• Krankenhäuser, Tageseinrichtungen,
Altersheime etc.
• Fäkal-oral (sanitäre Einrichtungen, Tierprodukte)
• Sexuelle Übertragung
• Aerogene Übertragung (Tröpfcheninfektion)
• Reisetätigkeit
• RESISTENZ:
•
•
die Eigenschaft von
Bakterien, die resistent gegen die Auswirkungen
von therapeutischen Konzentrationen an
antibakteriellen (AB) Zeiten sind. Klinisch
quantitative Begriff: der MIC größer ist als die
Dosis Maxima zu tolerieren.
POLIRESISTANZ: Die Bakterien sind
resistanz gleichzeitig an mehrere Medikamenten
mit verschiedenen Strukturen.
KREUZRESISTANZ: die Bakterien
resistent gegen alle Antibiotika mit gleichen
Strukturen
MULTIRESISTENZ
• Wahres Gefahrenpotential geht von mehrfach
resistenten Stämmen aus.
• Resistente Bakterien können offensichtlich
schneller (weitere) Resistenzgene erwerben als
sensible Bakterien.
MULTIRESISTENTE ERREGER
• Methicillin-resistente S. aureus (MRSA)
• Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE)
• Penicillin-resistente S. pneumoniae (PRSP)
• Mehrfach-resistente gramnegative Bakterien
– ESBL-bildene E. coli oder K. pneumoniae
– MBL-bildene P. aeruginosa
Methicillin-resistente
Staphylococcus aureus
RESISTENTE STAPHYLOCOCCUS
AUREUS
 1944
 1949
 1950+
 1960
 1961
 1980+
 1996
 Juni 2002
M. Kresken
Einführung von Penicillin G
50% Penicillin-resistente Stämme
(bla-Gen)
Resistenz gegen Cycline, Makrolide,
Aminoglykoside, Chloramphenicol
Einführung von Methicillin, Oxacillin
MRSA (Methicillin/Oxacillin-resistenter SA)
Epidemische Ausbreitung von MRSA;
Multiresistenz, Zunahme des
Vancomycinverbrauches
VISA / GISA
VRSA / GRSA
ZELWANDKOMPONENTEN
N-acetylmuraminsav
N-acetylglucosamin
pentapeptid
D-ala-D-ala
ZELLWAND ERBAUUNG
Zellwand wurde auf einer
anderen Schicht
verbunden
Pentaglicin Brücke
Zellwandschicht
(grau)
Untereinheit in die wachsende
Kette
Transpeptidase (PBP) integriert die fünf-Glycin-Molekül
Transpeptidase oder Penicillin-Bindeprotein (PBP) (weiß
Beta-Lactam-Antibiotikum (blaue Farbe)
Enzym inaktiv wird (grün)
5 Glycin Vernetzung beta-Lactam-Antibiotika in
Gegenwart der Zellwand entwickeln geschwächt
BETA-LAKTAMASE
Beta-Laktamase (dunkelorange)
Verwandt mit Antibiotikum (hellblau)
Spalten die Beta-Laktam-Antibiotikum
nicht das Enzym PBP (weiß) hemmen
BETA-LACTAMASE-AKTIVITÄT
METHICILLIN REZISZTENS STAPHYLOCOCCUS
AUREUS MRSA
• Penicillin-Bindungsprotein (PBP) – geändert
• Resistent gegen ALLE Beta-Laktam-Antibiotika:
Penicilline
Cephalosporine
Carbapeneme
sind resistent gegen Beta-Laktamase-Inhibitoren
SPEZIES-SPEZIFISCHE ENTWICKLUNG
DER RESISTENZ GEGENÜBER PENICILLIN
• Staphylococcus aureus: bei niedrigem Selektionsdruck
50% resistente Stämme nach 5 Jahren; heute weltweit 7080%
• Streptococcus pneumoniae: erstmals 1962
beschrieben; heute regional unterschiedlich <1 bis 50%
resistente Stämme
• Streptococcus pyogenes: bei hohem Selektionsdruck
weltweit kein resistenter Stamm beschrieben
Vancomycin-resistente
Enterokokken (VRE)
KOMPLEXE EFFEKTE - GLYKOPEPTIDEN
• Vancomycin, Teicoplanin
– Hemmung eines Enzyms zur
Synthese von Peptidoglycan
beteiligt – Peptidoglicansynthese
– die cytoplasmatische Membran
beschädigen
– RNA-Synthese hemmen
• kann die Zellwand Gramnegative nicht eindringen
• Nur wirksam auf Grampositive
VANCOMYCIN WIRKUNGSEFFEKT
V
D-ala-D-ala
VANCOMYCIN REZISZTENCIA
WIRKUNGSEFFEKT VON RESISTANZA
VANCOMYCIN RESISTANT ENTEROCOCCUS
(VRE)
Vancomycin kann
nicht auf die D-AlaD-Lactat-Struktur
binden
D-ala-D-laktát
V
Extended-spektrum Beta-laktamase
WIRKUNG VON BETA-LAKTAM ANTIBIOTIKA
ESBL
„Extended Spectrum ß-Laktamase“
„Extrem Schwierig ßerechenbare-Lebewesen“
„Extrem Schwer ßehandelbare-Lebewesen“
ESBL – DEFINITION
• Gruppe plasmid-kodierter ß-Laktamasen
– unterschiedlicher genetischer Hintergrund (TEM,
SHV, CTX-M)
– unterschiedliches Substratspektrum
• Gemeinsamkeit:
– Inaktivierung von ß-Laktamantibiotika
• Ausnahme: Carbapeneme (Imipenem,
Meropenem, Ertapenem)
BETA-LAKTAMASE
• Extended-spektum Beta-Laktamase (ESBL)
– Hydrolyse: Penicilline, Cephalosporine
– Kein Hydrolyse: Karbapeneme, Monobaktame
– Beta-Laktamase Hemmung: Klavulansauer,
Sulbaktam, Tazobaktam!
– Gram-negative Bakterien hergestellt
• Metallo Beta-Laktamase (MBL)
– Hydrolyse: KARBAPENEMe
– Gram-negative Bakterien hergestellt
DAS RESISTENZPROBLEM - URSACHEN
• Verwendung im Humanbereich
• Gentransfer
• Verwendung von Antibiotika in der Tierfütterung
VERWENDUNG IM HUMANBEREICH
• Verschreibung auch wenn nicht nötig
In Ländern mit hoher Verschreibungsrate ist auch die
Resistenzrate hoch
• Schlechte Compliance der Patienten
Zu frühes Absetzen, Aufheben, ...
• Oft wird sofort das neueste Arzneimittel
verschrieben
Fördert rasche Resistenzentwicklung
TIERFÜTTERUNG
• Etwa die Hälfte der in den USA verwendeten
Antibiotika wird in der Tiermast verwendet
• Antibiotika im Tierfutter erhöhen die
Performance, stabilisieren die Darmflora und
verbessern das Wachstum (z.B. Flavomycin)
• Antibiotika im Tierfutter erhöhen Auftreten
resistenter coliformer Bakterien
• Übertragung auf Darmflora der Bauern ist
möglich
FOLGENDE VON ANTIBIOTIKA THERAPIE
• Reziztanz gegen verschiedene Antibiotika
• Allergische Reaktionen
– Penicillin Allergie
• Toxische Reaktionen
– Nierentoxische: aminoglykozides
– Hörungstörungen: aminoglykozides
– Knochenmark toxiscke: Kloramphenikol
• Dysbakteriosis
Veränderung von Normal Flora
DYSBAKTERIOSIS
DYSBAKTERIOZIS
• Fungal Infektion
– Vagina
• Durchfall
• Pseudomembranöse Kolitis
– Clostridium difficile Infektion
CLOSTRIDIUM DIFFICILE
• Gram-pozitiv Stäbchen
• Normal Flora
• Virulenzmerkmale: Toxin A( Enterotoxin), Toxin B
(Cytotoxin)
• TOXIN BILDUNG IN VIVO
• Antibiotika-induzierte pseudomembranöse
Enterokolitis
häufig nach: Clindamycin, Ampicillin,
Tetracyclinen,
• Diagnose:
– Toxin-Nachweis: Schnelltest im Stuhl
– evtl. Koloskopie
ENDOSKOPISCHES BILD EINER
PSEUDOMEMBRANÖSEN KOLITIS
4
Kleger, Alexander; Schnell, Jacqueline; Essig, Andreas; Wagner, Martin; Bommer, Martin; Seufferlein, Thomas; Härter, Georg
Stuhltransplantation bei therapierefraktärer Clostridium-difficile-assoziierter Kolitis
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(7): 108-15; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0108
THERAPIE
• Vancomycin per os (0,125g alle 6h, 10 Tage)
• Metronidazol per os (0,25g alle 6h, 10 Tage)
• Stuhltransplantation
Kleger, Alexander; Schnell, Jacqueline; Essig, Andreas; Wagner, Martin;
Bommer, Martin; Seufferlein, Thomas; Härter, Georg
Stuhltransplantation bei therapierefraktärer Clostridium-difficileassoziierter Kolitis
Dtsch Arztebl Int 2013; 110(7): 108-15; DOI: 10.3238/arztebl.2013.0108
Danke für die Aufmerksamkeit!