Prof. Reinehr: HV
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Wachstumsstörungen: Was gibt es Neues? T. Reinehr Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie, Diabetologie und Ernährungsmedizin Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln Universität Witten- Herdecke Inhalt • Effektivität Diagnostik Kleinwuchs – Rationales Vorgehen bei Kleinwuchs • • • • Überarbeitete Leitlinie Wachstumsstörung Langwirksames Wachstumshormon Neue Parameter zur DD Pubertas tarda Großwuchsbehandlung Mädchen Kleinwuchs und Großwuchs sind häufig • 3% aller Kinder und Erwachsenen sind klein, 3% aller Kinder und Erwachsenen sind groß. • Die meisten kleinen /großen Kinder sind gesunde Kinder kleiner /großer Eltern. • Abklärungsziel: Aufdeckung möglichst aller relevanten Ursachen zu akzeptablen Aufwand für das Kind. Laborchemische Untersuchungen bei Kleinwuchs Laboruntersuchung zum Nachweis von Anti-Endomysium-IgA, Anti-Transglutaminase-IgA, Anti-Gliadin-IgG, ges.IgA Zöliakie Chromosomenanalyse Turner Syndrom u. a. Diff.-BB, CRP, BSG, Ferritin Anämie, chron. Infektion fT4, TSH Hypothyreose IGF-I, IGFBP-3 WH-Mangel AST, ALT Hepatopathie Kreatinin, Na, K, Ca, Ph, AP Nephropathie Kosten ~400 € Leitlinie der DGPED Effektivität der Diagnostik • n=1373 kleinwüchsige Kinder am Cincinnati Children's Hospital Medical Center Pediatric Endocrinology Clinic between zwischen 2008 and 2011 • Ergebnis: 99% gesund – 23% familiärer Kleinwuchs -> (Labor-) Diagnostik rational einsetzen – 41% konstitutionelle Entwicklungsverzögerung – 36% idiopathischer Kleinwuchs • Kosten Diagnostik: – ~ $ 500.000 Sisley S, et al. Low incidence of pathology detection and high cost of screening in the evaluation of asymptomatic short children. J Pediatr. 2013;163:1045-51. Was ist eine Krankheit? • Kleinwuchs (Definition < 3. Percentile Körperhöhe) • Wachstumsstörung (Definition <25. oder > 75. Percentile Wachstumsgeschwindigkeit) -> führt zu Percentilen- flüchtigem Wachstum Wovon hängt Wachstum ab? • Größe der Eltern: – Zielgröße=(Größe Vater+Größe Mutter+/-13 cm)/2 • Geburtsmaße • Pubertätsstand • Hormone – Wachstumshormon – Schilddrüsenhormone – Geschlechtshormone • (Ernährungszustand) Fall A 1) Kontinuierliches Percentilen- flüchtiges Wachstum erste Lebensmonate 2) dann kontinuierlich Percentiles paralleles Wachstum 3) Wachstum unterhalb der familiären Zielgröße z.B. 11,5- jährige Patientin • Keine Brustentwicklung • Keine Schambehaarung • Röntgenbild der li. Hand: 9,5 Jahre • Menarchealter Mutter: 15 Jahre Diagnose Konstitionelle EntwicklungsVerzögerung (KEV) Fall B 1) Kontinuierliches Percentilen- flüchtiges Wachstum erste Lebensmonate 2) dann kontinuierlich Percentiles paralleles Wachstum 3) Wachstum unterhalb der familiären Zielgröße 4) Dann Abknicken Wachstum im Pubertätsalter Diagnose: KEV Siehe Leitlinien AWMF Leitlinie DGKED 2014 Aber: 11,5 Jährige Patientin • Keine Brustentwicklung • Keine Schambehaarung • Röntgenbild der li Hand: 12,0 Jahre • Menarchealter Mutter: 13 Jahre VerdachtsDiagnose Turner Syndrom Leitsymptom Turner Syndrom: Wachstums unterhalb der familiären Zielgröße bei altersentsprechendem Knochenalter Turner Syndrom • • • • • 45 X0 Chromosomensatz oder Mosaik Häufigste Chromosomenanomalie: 1:2500 Kleinwuchs (-15 cm familiäre Zielgröße) Meist hypergonadotroper Hypogonadismus Häufig außer Kleinwuchs keine oder nur gering ausgeprägte Stigmata! Fall C 1) Kontinuierliches Percentilen- flüchtiges Wachstum erste Lebensmonate dann kontinuierlich percentiles paralleles Wachstum 2) Wachstum entsprechend der familiären Zielgröße Familiärer Kleinwuchs aber… Kleinwuchs Mädchen • Familiäre Zielgröße: 149cm • Alter: 9 Jahre • Knochenalter – 9 Jahre Für welche Diagnose spricht das Röntgenbild? Patientin SHOX Defizienz Normalbefund • „Minimalform“ Turner Syndrom • Nur Kleinwuchs (-15 cm Familiäre Zielgröße) • mit Wachstumshormon behandelbar Aufhellung distaler Radius 1. Binder, G, Ranke M, Martin DD. J Clin Endocrinol Metab. 2003;86(02):4891-4896. 2. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of Hand and Wrist. Palo Alto, CA: Standford University Press. 1959. Triangularisierung der distalen Radius Epiphyses Male, 16 years of age, Greulich-Pyle standard 1. Binder G. Horm Res Paediatr. 2011;75:81-89. Female, 13 years of age R119G1 Pyramidalisation der Karpalknochen Male, 17 years of age, Greulich-Pyle standard del = gene deletion of SHOX. 1. Binder G. Horm Res Paediatr. 2011;75:81-89. Female, 14 years of age, del1 Leitsymptome SHOX Defizienz • Radiologische Veränderungen erst ab 8 Jahren! • Kurzer Unterarm (Armspannweite < 96%), • erhöhte Sitzhöhe (>55,5%) Muskuläre Hypertrophie • • • • Gebogener Unterarm, Madelung Deformität Cubitus valgus, Genu valgum Kurze Unterschenkel, Gebogene Tibia Mikrognathie, hoher Gaumen 3% aller kleinwüchsigen Kinder SHOX Defizienz ! Reinehr et al. Hormon Ped Res 2013 Fall B 1) Kontinuierl. Percentilenflüchtiges Wachstum 2) Beginn als Kleinkind 3) Wachstum unterhalb der familiären Zielgröße Immer intensive diagnostische Abklärung ! Aber immer auch die richtige Percentile verwenden! Mädchen mit M. Down Wachstumshormonmangel Was gibt es Neues? aktualisierte Leitlinie Wachstumshormonmangel • neu: Referenzwerte für Neugeborene und Säuglinge • neu: eindeutige Kriterien für Indikation HGH Testung und Diagnose Wachstumshormonmangel • neu: Priming vor Testung • in der Pipeline: langwirksames Wachstumshormon Problem Diagnose Wachstumshormonmangel • Zur Verfügung stehende Labortest und Stimulationstest relativ geringe Spezifität • Z.B. IGF-1: – Sensitivität rund 70%! – Spezifität rund 60% • Daher Testung nur bei hochgradigen Verdacht auf Wachstumshormonmangel und nicht bei jedem kleinwüchsigen Kind AWMF Leitlinie DGKED 2014 Wachstumshormontestung AWMF Leitlinie DGKED 2014 Diagnose des Wachstumshormonmangels • nur dann gestellt werden, wenn 1. 2. 3. 4. Wachstumsgeschwindigkeit erniedrigt ist Knochenalter retardiert ist IGF-1 und oder IGFB-3 < -1.0 SDS zwei pathologische Wachstumshormonstimulationstests • Definition: maximal < 8µg/l (vorher 10 µg/l) 5. Cave: Wachstumshormontestung in Pubertät und bei Adipösen AWMF Leitlinie DGKED 2014 Wachstumshormontestung im Pubertätsalter • Ein Priming mit Sexualsteroiden vor Wachstumshormonstimulationstests bei präpubertären Jungen (Hodenvolumen < 4 ml) im Alter ≥ 10 Jahren und bei präpubertären Mädchen (Tanner-Stadium B1) im Alter ≥ 8 Jahren: • Priming bei Jungen 50 mg Testosteron-Enantat i. m. • einmalig sieben Tage vor der Testung Priming Mädchen mit täglichen Gabe von z. B. 1 mg Estradiolvalerat p. o. in den letzten drei Tagen vor der Testung AWMF Leitlinie DGKED 2014 Diagnose des Wachstumshormonmangels • Ein einziger pathologischer Wachstumshormonstimulationstest ist ausreichend bei – Aplasie der Adenohypophyse und/oder einer – – – – ektopen Neurohypophyse Zustand nach Resektion der Hypophyse Zustand nach Durchtrennung des Hypophysenstiels monogenen Wachstumshormonmangel (GH-1, GHRHR, Prop-1, Pit-1 u.a. gut charakterisierte Gendefekte) eindeutiger Nachweis des Mangels an zwei anderen hypophysären Hormonen AWMF Leitlinie DGKED 2014 Wachstumshormonmangel bei NG/SG • Im Neugeborenen- und Säuglingsalter ist der • • Wachstumshormonmangel häufig mit einer pathologischen Hypoglykämie-Neigung, einem Ikterus prolongatus und einem Mikropenis assoziiert. Wachstumshormonstimulationstests sollen im Neugeborenen- und Säuglingsalter nicht angewandt werden, da sie für dieses Alter nicht etabliert sind. Eine basale Wachstumshormon-Konzentration < 7 µg/L (ng/ml) in der ersten Lebenswoche (Serum, Plasma oder Trockenblut der Neugeborenen-Screeningkarte) macht einen Wachstumshormonmangel sehr wahrscheinlich, wenn die klinische Symptomatik zu diesem Hormonmangel passend ist. AWMF Leitlinie DGKED 2014 Wachstumshormonmangel bei SG • Im Säuglingsalter sollten eine basale Messung von IGFBP- • 3 und drei oder vier basale Messungen von Wachstumshormon im Serum oder Plasma erfolgen. Ein IGFBP-3-Wert < -2.0 SDS macht einen Wachstumshormonmangel wahrscheinlich. Keine Bestimmung von IGF-1 AWMF Leitlinie DGKED 2014 In der Pipeline: langwirksames Wachstumshormon • Hintergrund: Therapieadhärenz nimmt mit zunehmender • • • • Dauer Wachstumshormontherapie ab Hypothese: nur 1x pro Woche bis 1x /Monat statt täglich Wachstumshormon steigert Therapieadhärenz Methodik: biochemisch verändertes Wachstumshormon (gebunden an Albumin Immunglobulin oder verändertes Molekül Stand der Forschung: 12 Monatsstudien: selbe Effektivität wie herkömmliches Wachstumshormon (Kinder/Erwachsene) Aber: – nicht physiologisch (Problem hohe Dosis erste 2 bis 3 Tage (100 fach!) -> Nebenwirkungen? – deutlich teurer (Kosten verdoppelt!) – keine Studie die zeigt, dass Therapieadhärenz zunimmt – 2004 erste Präperat aufgrund Lokalreaktionen vom Markt Pediatr Endocrinol Rev. 2014;12:206-12 genommen Fall D 1) Kontinuierl. Percentilenflüchtiges Wachstum ab Pubertätsalter 2) Vorher Wachstum entsprechend der familiären Zielgröße Typisches Bild der Pubertas tarda v.a. Jungen betroffen Problem DD KEV oder Hypogonadotroper Hypogonadismus Differentialdiagnose Pubertas tarda • Früher LHRH Test • dann: Buserelin Test • Neu: Inhibin Spiegel Inhibin B • Inhibin B in Sertolizellen gebildet und hemmt FSH (negative Rückkopplung) • Inhibin B damit Maß Sertolizellfunktion (bei Gonadeninsuffizienz erniedriget) Vergleich Buserlintest Inhibin • Beide Test selbe Spezifität (~95%) • Inhibin B <20 pg/ml als Hinweis auf hypogandotroper Hypogonadismus Binder et al Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(1):100-5l Großwuchs • Behandlung beim Mädchen durch hoch dosiertes Östrogen in Kombination mit Gestagen Großwuchsbehandlung Nebenwirkungen: Mädchen Gewichtszunahme ca. 4-6 kg in ersten Monaten Übelkeit zu Beginn Ödeme Hypertonie Hypertriglyceridämie Brustkrebsrisiko ? Infertilität? reversibel J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3107-14. Epiphyseodesis zur Größenbegrenzung • Nachteile: – Beginn mit 9 Jahren bei Mädchen mit 11 – – Jahren bei Jungen um 10cm einzusparen (zu diesem Zeitpunkt Größenbestimmung noch ungenau) Verkürzung Beine nicht Rumpf -> veränderte Körperproportionen („Sitzriese“) Komplikationen OP • Rund 10%: z.B. Auftreibung Knochen, Infektion, Schiefstellung Was gibt es Neues bei Wachstumsstörungen? • Neue Leitlinie Wachstumshormonmangel – Testung nur bei Wachstumsstörung, retardiertem – – – – Knochenalter und IGF-1 < 50. Perc. Priming vor Testung ab 8J Mädchen, 10J Junge Normale Wachstumsgeschwindigkeit bei KEV definiert! Neuer Cut off HGH Testung 8 ng/ml Cut off NG ohne Testung: 7 ng/ml • Inhibin B zur Differenz Pubertas tarda • Großwuchsbehandlung – Hormonelle Behandlung aufgrund möglicher – Fertilitätsstörung bei Mädchen umstritten OP Alternative (aber Cave! verkürzte Beine im Verhältnis zum Körper) Das Wichtigste: Aufwändige Diagnostik nur bei Wachstumsstörung, nicht bei Kleinwuchs !
