Prof. Reinehr: HV

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Wachstumsstörungen:
Was gibt es Neues?
T. Reinehr
Abteilung für Pädiatrische Endokrinologie,
Diabetologie und Ernährungsmedizin
Vestische Kinder- und Jugendklinik Datteln
Universität Witten- Herdecke
Inhalt
• Effektivität Diagnostik Kleinwuchs
– Rationales Vorgehen bei Kleinwuchs
•
•
•
•
Überarbeitete Leitlinie Wachstumsstörung
Langwirksames Wachstumshormon
Neue Parameter zur DD Pubertas tarda
Großwuchsbehandlung Mädchen
Kleinwuchs und Großwuchs sind häufig
• 3% aller Kinder und Erwachsenen sind klein,
3% aller Kinder und Erwachsenen sind groß.
• Die meisten kleinen /großen Kinder sind
gesunde Kinder kleiner /großer Eltern.
• Abklärungsziel: Aufdeckung möglichst aller
relevanten Ursachen zu akzeptablen Aufwand
für das Kind.
Laborchemische
Untersuchungen bei Kleinwuchs
Laboruntersuchung
zum Nachweis von
Anti-Endomysium-IgA,
Anti-Transglutaminase-IgA,
Anti-Gliadin-IgG, ges.IgA
Zöliakie
Chromosomenanalyse
Turner Syndrom u. a.
Diff.-BB, CRP, BSG, Ferritin
Anämie, chron. Infektion
fT4, TSH
Hypothyreose
IGF-I, IGFBP-3
WH-Mangel
AST, ALT
Hepatopathie
Kreatinin, Na, K, Ca, Ph, AP
Nephropathie
Kosten ~400 €
Leitlinie der DGPED
Effektivität der Diagnostik
• n=1373 kleinwüchsige Kinder am Cincinnati
Children's Hospital Medical Center Pediatric
Endocrinology Clinic between zwischen 2008
and 2011
• Ergebnis: 99% gesund
– 23% familiärer Kleinwuchs
-> (Labor-) Diagnostik rational einsetzen
– 41% konstitutionelle Entwicklungsverzögerung
– 36% idiopathischer Kleinwuchs
• Kosten Diagnostik:
– ~ $ 500.000
Sisley S, et al. Low incidence of pathology detection and high cost of screening in the
evaluation of asymptomatic short children. J Pediatr. 2013;163:1045-51.
Was ist eine Krankheit?
• Kleinwuchs (Definition < 3. Percentile
Körperhöhe)
• Wachstumsstörung (Definition <25. oder
> 75. Percentile Wachstumsgeschwindigkeit)
-> führt zu
Percentilen- flüchtigem Wachstum
Wovon hängt Wachstum ab?
• Größe der Eltern:
– Zielgröße=(Größe Vater+Größe Mutter+/-13 cm)/2
• Geburtsmaße
• Pubertätsstand
• Hormone
– Wachstumshormon
– Schilddrüsenhormone
– Geschlechtshormone
• (Ernährungszustand)
Fall A
1) Kontinuierliches
Percentilen- flüchtiges
Wachstum erste
Lebensmonate
2) dann kontinuierlich
Percentiles paralleles
Wachstum
3) Wachstum
unterhalb der
familiären Zielgröße
z.B.
11,5- jährige Patientin
• Keine Brustentwicklung
• Keine Schambehaarung
• Röntgenbild der li. Hand:
9,5 Jahre
• Menarchealter Mutter: 15
Jahre
Diagnose
Konstitionelle
EntwicklungsVerzögerung (KEV)
Fall B
1) Kontinuierliches
Percentilen- flüchtiges
Wachstum erste
Lebensmonate
2) dann kontinuierlich
Percentiles paralleles
Wachstum
3) Wachstum
unterhalb der
familiären Zielgröße
4) Dann Abknicken
Wachstum im
Pubertätsalter
Diagnose:
KEV
Siehe Leitlinien AWMF Leitlinie DGKED 2014
Aber:
11,5 Jährige
Patientin
• Keine
Brustentwicklung
• Keine
Schambehaarung
• Röntgenbild der li
Hand: 12,0 Jahre
• Menarchealter
Mutter: 13 Jahre
VerdachtsDiagnose
Turner Syndrom
Leitsymptom
Turner
Syndrom:
Wachstums
unterhalb der
familiären
Zielgröße bei
altersentsprechendem
Knochenalter
Turner Syndrom
•
•
•
•
•
45 X0 Chromosomensatz oder Mosaik
Häufigste Chromosomenanomalie: 1:2500
Kleinwuchs (-15 cm familiäre Zielgröße)
Meist hypergonadotroper Hypogonadismus
Häufig außer Kleinwuchs
keine oder nur gering
ausgeprägte Stigmata!
Fall C
1) Kontinuierliches
Percentilen- flüchtiges
Wachstum erste
Lebensmonate dann
kontinuierlich
percentiles paralleles
Wachstum
2) Wachstum
entsprechend der
familiären Zielgröße
Familiärer Kleinwuchs
aber…
Kleinwuchs
Mädchen
• Familiäre
Zielgröße:
149cm
• Alter: 9 Jahre
• Knochenalter
– 9 Jahre
Für welche Diagnose
spricht das Röntgenbild?
Patientin
SHOX Defizienz
Normalbefund
• „Minimalform“ Turner Syndrom
• Nur Kleinwuchs (-15 cm Familiäre Zielgröße)
• mit Wachstumshormon behandelbar
Aufhellung distaler Radius
1. Binder, G, Ranke M, Martin DD. J Clin Endocrinol Metab. 2003;86(02):4891-4896. 2. Greulich WW, Pyle SI. Radiographic Atlas of Skeletal Development of
Hand and Wrist. Palo Alto, CA: Standford University Press. 1959.
Triangularisierung der distalen
Radius Epiphyses
Male, 16 years of age,
Greulich-Pyle standard
1. Binder G. Horm Res Paediatr. 2011;75:81-89.
Female, 13 years of age
R119G1
Pyramidalisation der Karpalknochen
Male, 17 years of age,
Greulich-Pyle standard
del = gene deletion of SHOX.
1. Binder G. Horm Res Paediatr. 2011;75:81-89.
Female, 14 years of age, del1
Leitsymptome SHOX Defizienz
• Radiologische Veränderungen erst ab 8
Jahren!
• Kurzer Unterarm (Armspannweite < 96%),
•
erhöhte Sitzhöhe (>55,5%)
Muskuläre Hypertrophie
•
•
•
•
Gebogener Unterarm, Madelung Deformität
Cubitus valgus, Genu valgum
Kurze Unterschenkel, Gebogene Tibia
Mikrognathie, hoher Gaumen
3% aller kleinwüchsigen Kinder SHOX Defizienz !
Reinehr et al. Hormon Ped Res 2013
Fall B
1) Kontinuierl.
Percentilenflüchtiges
Wachstum
2) Beginn als
Kleinkind
3) Wachstum
unterhalb der
familiären
Zielgröße
Immer
intensive
diagnostische
Abklärung !
Aber immer
auch die
richtige
Percentile
verwenden!
Mädchen mit M. Down
Wachstumshormonmangel
Was gibt es Neues?
aktualisierte Leitlinie
Wachstumshormonmangel
• neu: Referenzwerte für Neugeborene
und Säuglinge
• neu: eindeutige Kriterien für Indikation
HGH Testung und Diagnose
Wachstumshormonmangel
• neu: Priming vor Testung
• in der Pipeline:
langwirksames Wachstumshormon
Problem Diagnose
Wachstumshormonmangel
• Zur Verfügung stehende Labortest und
Stimulationstest relativ geringe Spezifität
• Z.B. IGF-1:
– Sensitivität rund 70%!
– Spezifität rund 60%
• Daher Testung nur bei hochgradigen
Verdacht auf Wachstumshormonmangel
und nicht bei jedem kleinwüchsigen Kind
AWMF Leitlinie DGKED 2014
Wachstumshormontestung
AWMF Leitlinie DGKED 2014
Diagnose des
Wachstumshormonmangels
• nur dann gestellt werden, wenn
1.
2.
3.
4.
Wachstumsgeschwindigkeit erniedrigt ist
Knochenalter retardiert ist
IGF-1 und oder IGFB-3 < -1.0 SDS
zwei pathologische
Wachstumshormonstimulationstests
•
Definition: maximal < 8µg/l (vorher 10 µg/l)
5. Cave: Wachstumshormontestung in
Pubertät und bei Adipösen
AWMF Leitlinie DGKED 2014
Wachstumshormontestung im
Pubertätsalter
• Ein Priming mit Sexualsteroiden vor
Wachstumshormonstimulationstests bei
präpubertären Jungen (Hodenvolumen < 4 ml) im
Alter ≥ 10 Jahren und bei präpubertären
Mädchen (Tanner-Stadium B1) im Alter ≥ 8
Jahren:
• Priming bei Jungen 50 mg Testosteron-Enantat i. m.
•
einmalig sieben Tage vor der Testung
Priming Mädchen mit täglichen Gabe von z. B. 1 mg
Estradiolvalerat p. o. in den letzten drei Tagen vor der
Testung
AWMF Leitlinie DGKED 2014
Diagnose des
Wachstumshormonmangels
• Ein einziger pathologischer
Wachstumshormonstimulationstest ist
ausreichend bei
– Aplasie der Adenohypophyse und/oder einer
–
–
–
–
ektopen Neurohypophyse
Zustand nach Resektion der Hypophyse
Zustand nach Durchtrennung des
Hypophysenstiels
monogenen Wachstumshormonmangel (GH-1,
GHRHR, Prop-1, Pit-1 u.a. gut charakterisierte
Gendefekte)
eindeutiger Nachweis des Mangels an zwei
anderen hypophysären Hormonen
AWMF Leitlinie DGKED 2014
Wachstumshormonmangel bei
NG/SG
• Im Neugeborenen- und Säuglingsalter ist der
•
•
Wachstumshormonmangel häufig mit einer pathologischen
Hypoglykämie-Neigung, einem Ikterus prolongatus und
einem Mikropenis assoziiert.
Wachstumshormonstimulationstests sollen im
Neugeborenen- und Säuglingsalter nicht angewandt
werden, da sie für dieses Alter nicht etabliert sind.
Eine basale Wachstumshormon-Konzentration < 7 µg/L
(ng/ml) in der ersten Lebenswoche (Serum, Plasma oder
Trockenblut der Neugeborenen-Screeningkarte) macht
einen Wachstumshormonmangel sehr wahrscheinlich,
wenn die klinische Symptomatik zu diesem Hormonmangel
passend ist.
AWMF Leitlinie DGKED 2014
Wachstumshormonmangel bei SG
• Im Säuglingsalter sollten eine basale Messung von IGFBP-
•
3 und drei oder vier basale Messungen von
Wachstumshormon im Serum oder Plasma erfolgen. Ein
IGFBP-3-Wert < -2.0 SDS macht einen
Wachstumshormonmangel wahrscheinlich.
Keine Bestimmung von IGF-1
AWMF Leitlinie DGKED 2014
In der Pipeline: langwirksames
Wachstumshormon
• Hintergrund: Therapieadhärenz nimmt mit zunehmender
•
•
•
•
Dauer Wachstumshormontherapie ab
Hypothese: nur 1x pro Woche bis 1x /Monat statt täglich
Wachstumshormon steigert Therapieadhärenz
Methodik: biochemisch verändertes Wachstumshormon
(gebunden an Albumin Immunglobulin oder verändertes
Molekül
Stand der Forschung: 12 Monatsstudien: selbe Effektivität wie
herkömmliches Wachstumshormon (Kinder/Erwachsene)
Aber:
– nicht physiologisch (Problem hohe Dosis erste 2 bis 3
Tage (100 fach!) -> Nebenwirkungen?
– deutlich teurer (Kosten verdoppelt!)
– keine Studie die zeigt, dass Therapieadhärenz zunimmt
– 2004 erste Präperat aufgrund Lokalreaktionen vom Markt
Pediatr Endocrinol Rev. 2014;12:206-12
genommen
Fall D
1) Kontinuierl.
Percentilenflüchtiges
Wachstum ab
Pubertätsalter
2) Vorher
Wachstum
entsprechend der
familiären
Zielgröße
Typisches Bild
der Pubertas tarda
v.a. Jungen betroffen
Problem DD
KEV oder
Hypogonadotroper
Hypogonadismus
Differentialdiagnose
Pubertas tarda
• Früher LHRH Test
• dann: Buserelin Test
• Neu: Inhibin Spiegel
Inhibin B
• Inhibin B in Sertolizellen gebildet und
hemmt FSH (negative Rückkopplung)
• Inhibin B damit Maß Sertolizellfunktion
(bei Gonadeninsuffizienz erniedriget)
Vergleich Buserlintest Inhibin
• Beide Test selbe Spezifität (~95%)
• Inhibin B <20 pg/ml als Hinweis auf
hypogandotroper Hypogonadismus
Binder et al Clin Endocrinol (Oxf). 2015;82(1):100-5l
Großwuchs
• Behandlung beim Mädchen durch hoch
dosiertes Östrogen in Kombination mit
Gestagen
Großwuchsbehandlung
Nebenwirkungen:
Mädchen
Gewichtszunahme ca. 4-6 kg in ersten Monaten
Übelkeit zu Beginn
Ödeme
Hypertonie
Hypertriglyceridämie
Brustkrebsrisiko ?
Infertilität?
reversibel
J Clin Endocrinol Metab. 2012 Sep;97(9):3107-14.
Epiphyseodesis zur
Größenbegrenzung
• Nachteile:
– Beginn mit 9 Jahren bei Mädchen mit 11
–
–
Jahren bei Jungen um 10cm einzusparen
(zu diesem Zeitpunkt Größenbestimmung
noch ungenau)
Verkürzung Beine nicht Rumpf ->
veränderte Körperproportionen („Sitzriese“)
Komplikationen OP
• Rund 10%: z.B. Auftreibung Knochen, Infektion,
Schiefstellung
Was gibt es Neues bei
Wachstumsstörungen?
• Neue Leitlinie Wachstumshormonmangel
– Testung nur bei Wachstumsstörung, retardiertem
–
–
–
–
Knochenalter und IGF-1 < 50. Perc.
Priming vor Testung ab 8J Mädchen, 10J Junge
Normale Wachstumsgeschwindigkeit bei KEV definiert!
Neuer Cut off HGH Testung 8 ng/ml
Cut off NG ohne Testung: 7 ng/ml
• Inhibin B zur Differenz Pubertas tarda
• Großwuchsbehandlung
– Hormonelle Behandlung aufgrund möglicher
–
Fertilitätsstörung bei Mädchen umstritten
OP Alternative (aber Cave! verkürzte Beine im Verhältnis
zum Körper)
Das Wichtigste:
Aufwändige Diagnostik nur bei
Wachstumsstörung,
nicht bei Kleinwuchs !
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