SHOX-Gen - raue-endokrinologie.de

Prof. Dr. med. F. Raue, PD Dr. med. Karin Frank-Raue-Innere Medizin-Endokrinologie
Dr. med. Sabine Hentze - Humangenetik
Molekulargenetisches Labor
Im Weiher 12 –69121 Heidelberg
Telefon 06221/658883 - Fax 06221/658884 - E-mail: [email protected]
Molekulargenetische Diagnostik bei Kleinwuchs bzw.
Leri-Weill-Syndrom
Mutationen im SHOX-Gen (SHOX, MIM 312865)
Indikationen:
 Leri-Weill-Syndrom
 idiopathischer Minderwuchs (idiopathic short stature - ISS), insbesondere bei Kombination mit
milden Dysproportionen der Extremitäten
 Turner-Syndrom
Pathophysiologie und klinische Bedeutung
Bisher bekannte monogenetische Defekte sind nur für eine geringe Zahl der Patienten mit Kleinwuchs
verantwortlich. Mutationen wurden u.a. nachgewiesen in den Genen für Wachstumshormon (GH),
Wachstumshormonrezeptor (GRH) und den Homeobox-Genen HESX-1, PROP-1 und Pit-1.
Das SHOX-Gen (short stature homeobox-containing gene) gehört ebenfalls zu den Homeobox-Genen,
die an der Regulation der Zelldifferenzierung beteiligt sind. Das SHOX-Gen ist in der
pseudoautosomalen Region (PAR) der Geschlechtschromosomen lokalisiert (Xp22 bzw. Yp11.3). Eine
diploide Dosis der homologen Gene in der pseudoautosomalen Region ist für eine normale Entwicklung
des Menschen notwendig. Deletionen oder Punktmutationen im SHOX-Gen führen zu einer
Haploinsuffizienz, die mit verschiedenen Krankheitsbildern assoziiert sein kann:
 Leri-Weill-Syndrom (Dyschondrosteosis)
fast in 100% der Fälle sind SHOX-Mutationen nachweisbar (ca. 80% Deletionen, 20%
Punktmutationen)
Kleinwuchs und Madelung-Deformität
symmetrische Verkürzung der Unterarme und Unterschenkel
bilaterale Verkürzung und Verbiegung des Radius
dorsale Subluxation der distalen Ulna
 Turner-Syndrom
1:2500 Mädchen sind betroffen
Karyotyp 45, X oder strukturelle Veränderungen auf dem zweiten X-Chromosom (fast immer
Deletion der SHOX-Region)
 idiopathischer Kleinwuchs (ISS)
Körpergröße unter der 3. Perzentile
keine nachweisbaren Skelettveränderungen
keine endokrinen oder psychisch/neurologischen Erkrankungen
normaler Karyotyp
Häufigkeit von Shox-Mutationen ca. 1 - 2.5 %
Methode:
DNA-Extraktion, PCR, vollständige Sequenzierung der Exons 2 bis 6 des SHOX-Gens
Komplette sowie partielle Deletionen des Shox-Gens werden mit dem MLPA-Kit (MRC-Holland)
untersucht.
Bei Verdacht auf eine Deletion des Shox-Gens kann außerdem in Zusammenarbeit mit einem
cytogenetischen Labor eine FISH-Analyse mit einer Shox-Gensonde durchgeführt werden.
Untersuchungsmaterial:
2 ml EDTA Blut; normaler Postversand
Dauer der Untersuchung: ca. 6 - 8 Wochen
Literatur
Rao E et al. Pseudoautosomal deletions encompassing a novel homeobox gene cause growth failure in idiopathic short
stature and Turner syndrome (1997) Nature Genetics 16: 54-62
Binder G et al. Identification of short staure caused by SHOX defects an therapeutic effect of recombinant human growth
hormone (2000) J Clin Endocrinol Metab 85: 245-249
Belin et al. SHOX mutations in dyschondrosteosis (Leri-weill syndrome) (1998) Nature Genetics 19: 67-69
Rappold GA et al. Deletions of the homeobox gene SHOX (short stature homeobox) are an important cause of growth failure
in children with short stature (2002) J Clin Endocrinol Metab 87: 1402-1406
Ross JL et al. Phenotypes associated with SHOX deficiency (2001) J Clin Endocrinol Metab 86: 5674-5680
Clement-Jones M et al. The short stature homeobox gene SHOX is involved in skeletal abnormalities in Turner syndrome
(2000) Hum Molec Genetics 9: 695-702
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Stand 02/2005