Sarkom Professor Cerny2012
Werbung
Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 "Histologie-, Translokations-, Biologie-spezifische Therapie der Weichteilsarkome" Thomas Cerny Kantonsspital St.Gallen [email protected] www.onkologie-sg.ch Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Häufigkeit und Risiken für Weichteilsarkome 0.7 % aller Malignome – 3 Fälle/100‘000 Neudiagnosen/Jahr in der CH: 102 ♂ 92 ♀ Todesfälle/Jahr in der CH: 53 ♂ 47 ♀ Risikofaktoren Genetische Prädisposition Neurofibromatose von Recklinghausen Tuberöse Sklerose Li Fraumeni Syndrom Gardner Syndrom (FAP) Radiotherapie oder Chemotherapie Angiosarkome nach Mammakarzinom-Therapie Sarkome nach Zervixkarzinom-Therapie Lymphödem (Stewart Treves Syndrom) www.nicer.org - Statistik 1984 - 2008 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Altersverteilung - Grösse Inzidenz steigt mit dem Alter Medianes Alter 65 Jahre 10-15% der Weichteilsarkome bei Kindern und Jugendlichen 1/3 oberflächliche Tumore – medianer Durchmesser 5cm 2/3 tiefgelegene Tumore – medianer Durchmesser 9cm Grimer RJ. Size matters for sarcomas!. Ann R Coll Surg Engl 2006;88:519e24. Retroperitoneale Weichteilsarkome präsentieren sich später und grösser – Detektion schwierig Misra A et al. Journal of Plastic, Reconstructive & Aesthetic Surgery 2009 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Weichteilsarkom Entitäten > 50 Subtypen Orphan und Ultra Orphan Disease „Mixed bag“: kein stringenter Organbezug Februar 2012 Typ Lokalisation Grading Grösse Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Inzidenz Subtypen der Weichteilsarkome Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Lokalisation der Weichteilsarkome Kopf und Hals — 9% Obere Extremität— 13% Torso — 18% Retroperitoneum — 13% Oberschenkel, Gesäss, Leiste — 46% Februar 2012 Christian Rothermundt Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Biopsie Spezialist Biopsie durch Chirurgen, der später auch das Sarkom entfernen wird Inzisionsbiopsie oder Core-Needle Biopsie Kommunikation zwischen Ärzten Interdisziplinäres Sarkomboard Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Gewebs-Diagnostik Core-Needle Biopsie STS vs. benigne 97.6% Accuracy High grade vs. low grade Sarkome 86.3 % Accuracy Korrekter Subtyp bei 89.5% der benignen Tumore und 88.0% der Sarkome Strauss DC et al. Journal of Surgical Oncology 2010 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Histologie Morphologie Immunhistochemie FNCLCC Subtypisierung der Sarkome Molekularbiologie-genetik Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Immunhistochemie bei Sarkomen Vimentin – Intermediärfilament, wird von allen mesenchymalen Zellen exprimiert Desmin – myogene Differenzierung Rhabdomyosarkom und Leiomyosarkom S100 Antigen und Neurofilamente Nervenscheiden als Zellursprung Zytokeratin Synovialsarkome und Epitheloidsarkome Kein Zytokeratin Fibrosarkome CD34 Vaskuläre Tumore DFSP (100%), SFT (90%) Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 FNCLCC Grading Differenzierung Score 1 = ähnlich adultem Gewebe Score 2 = noch klar zuzuordnen Score 3 = embryonal / undifferenziert (u. a. alle PNET, Synovial Sarkome, Osteosarkome) Mitosen Score 1: 0-9 Mitosen per 10 HPF Score 2: 10-19 Mitosen per 10 HPF Score 3: > 20 Mitosen per HPF Nekrosen Score 0: keine Score 1: <50% Score 2: >50% Trojan WHO Classification 2000 Februar 2012 Histologisches Grading Grade 1: Score 2,3 Grade 2: Score 4,5 Grade 3: Score 6,7,8 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Prognose Coindre JM et al. Cancer 2001 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Zentrale Pathologie – Rhône Alpes Region 6 Mio. Einwohner Fälle eines Jahres Lurkin A et al. BMC Cancer 2010 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Diskordanz und Konkordanz Lurkin A et al. BMC Cancer 2010 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Resektionsränder 997 Patienten R0 = >1mm = 14% (120/874) Lokalrezidive R1 = <1mm = 38% (44/117) Lokalrezidive Todesfälle 16% (141/874) bei R0 – alle metastasiert 30% (36/117) bei R1 – 17% starben am Lokalrezidiv Resektionsränder prognostisch für Lokalkontrolle und Überleben Gronchi A et al. Ann Surg 2010 Februar 2012 Christian Rothermundt Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Einteilung der Sarkome durch Molekulargenetik Differenzierung mittels klinischer und mikroskopischer Eigenschaften, Molekulargenetik, Zytogenetik und Expression Profiling Definierte molekulare Ereignisse Jüngere Patienten - monomorphe spindelzellige oder small-blue-roundcell Histologie Punktmutation (GIST) Translokation → EGFR Überexpression (DFSP) Translokation → Fusionstranskriptionsfaktor (Ewing‘s) Translokationen → Fusion von Transkriptionsregulatoren (Synovial Sarkom, Alveolar Soft Part Sarkom) Wunder JS et al. Lancet 2007 Februar 2012 Komplexe Karyotypen Ältere Patienten - high-grade pleomorphe Histologie Leiomyosarkom Fibrosarkom Myofibroblastisches Sarkom Angiosarkom Osteosarkom Pleomorphes Rhabdomyosarkom MFH/undifferenziertes pleomorphes Sarkom Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Tumor Translokation Gen Fusion Inzidenz (%) ES/PNET t(11;22)(q24;q12) EWS-Fli1 85 ES/PNET t(21;22)(q22;q12) EWS-ERG 10 ES/PNET t(7;22)(p22;q12) EWS-ETV1 selten ES/PNET t(17;22)(q12;q12) EWS-E1AF selten ES/PNET t(2;22)(q33;q12) EWS-FEV selten ES/PNET t(16;21)(p11;q22) FUS-ERG ? DSRCT t(11;22)(q13;q12) EWS-WT1 95 Myxoliposarkom t(12;16)(q13;p11) TLS-CHOP 95 Myxoliposarkom t(12;22)(q13;q12) EWS-CHOP 5 Extraskel. Myxoliposarkom t(9;22)(q22;q12) EWS-CHN 75 Mal. Melanom d. Weichgewebes t(12;22)(q13;q12) EWS-ATF1 ? Synovialsarkom t(X;18)(p11.23;q11) SYT-SSX1 65 Synovialsarkom t(X;18)(p11.21;q11) SYT-SSX2 35 aRMS t(2;13)(q35;q14) PAX3-FKHR 75 aRMS t(1;13)(p36;q14) PAX7-FKHR 10 Dermatofibrosarkoma protuberans t(17;22)(q22;q13) COL1A1-PDGFB ? Congenit. FS + mesoblast Nephrom t(12;15)(p13;q25) ETV6-NTKR3 ? eRMS t(2;20)(q35;p12) PAX3-PCNA (?) ? De Alava et al. JCO 2000; Shing et al. Cancer Res 2003; Ho et al. Cancer Gen Cytogen 2004 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Synovialsarkom Chromosomale Translokation t(X;18)(p11;q11). Fusion des SYT Gens Chromosom 18 mit homologem Gen: SSX1, SSX2 (und SSX4) auf dem X Chromosom SYT-SSX1 → biphasische Tumoren SYT-SSX2 → monophasische Tumoren Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 SYT-SSX1 - Zellzyklus Unklarer Mechanimus von SYT-SSX1 Signifikante Korrelation von SYT-SSX1 und hoher Cyclin A (p=0.003) und D1 (p=0.025) Expression SYT-SSX1 → Zellzyklus Machinerie SYT-SSX → ERK → Zellproliferation Aggressiver Phenotyp aufgrund beschleunigter TumorzellProliferation Prognostische Bedeutung: Metastasen freies Überleben SYTSSX2 > SYT-SSX1 Xie Y et al. Oncogene 2002; Cai W et al. Pathol Oncol Res 2011 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Molekulare Pathways in der Sarkomgenese Demicco E et al. Semin Oncol 2011 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Gene Expression Signature CGH alteration number Chibon F et al. Nature Medicine 2010 Februar 2012 FNCLCC grade chromosome instability expression signature Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Vorhersage des Outcomes Chibon F et al. Nature Medicine 2010 Februar 2012 Christian Rothermundt Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Algorithmus für die Diagnostik bei klinischem Verdacht auf ein Weichteilsarkom T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Tumor-Stadium Tumor T1: < 5cm T2: > 5 cm T1a: oberflächlich T1b: tief T2a: oberflächlich T2b: tief Lymphknoten N0: keine LK-Metastasen N1: LK-Metastasen Metastasen M0: keine Fernmetastasen. M1: Fernmetatasen Stage IA T1, N0, M0, G1 or GX Stage IB T2, N0, M0, G1 or GX Stage IIA T1, N0, M0, G2 or G3 Stage IIB T2, N0, M0, G2 Stage III T2, N0, M0, G3 alle T, N1, M0, alle G Stage IV alle G, alle T, alle N, M1 Edge SB et al. AJCC cancer staging handbook. 7th ed. New York, NY: Springer; 2010 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 PET-CT und konventionelle Bildgebung (CIM) Primärtumor FDG-PET und CIM: 100% Accuracy LK-Metastasen FDG-PET vs. CIM: Sensitivität 95% vs. 25% Knochenmetastasen FDG-PET vs. CIM: Sensitivität 90% vs. 57% Lungenmetastasen CT vs. FDG-PET: Sensitivität 100% v 25% Völker T et al. J Clin Oncol 2007 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 PET-Response und Prognose 3 – 4 Zyklen neodadjuvante Chemotherapie mit Cisplatin/Doxorubicin oder Doxorubicin/Ifosfamid Schuetze SM et al. Cancer 2004 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Prognose Weichteilsarkome der Extremitäten – gross, tief und high grade 50 – 60% Risiko für Metastasierung 20 – 40 % metastasieren Lokalrezidivrate 30% Lokalrezidivrate nach RT 15% Recurrence Free Survial (RFS) 45 -55% @ 10 years Overall Survival (OS) 50 – 54% OS des metastasierten STS 16 Monate Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Prognose Nomogramm http://nomograms.mskcc.org/Sarcoma/PostSurgery.aspx Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Algorithmus für die kurative Therapie von Patienten mit Weichteilsarkom T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Doxorubicin und Ifosfamid Sleijfer S et al. European Journal of Cancer 2010 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Ifosfamid (+ Doxorubicin) vs. Doxorubicin Gesamtüberleben Sleijfer S et al. European Journal of Cancer 2010 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Ifosfamid Monotherapie Response Rate 25% Medianes OS 12 Monate Dosis-Response Beziehung: Dosis ↑ → RR ↑ OS= Toxizität ↑ Dosis 9–10 g/m2 alle 3 Wochen. Sleijfer S et al. Oncologist 2005, van Oosterom AT et al. Eur J Cancer 2002 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Ifosfamid - Histologie Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Gemcitabine/Docetaxel vs. Gemcitabine Randomisierte Phase-2 Studie n = 122, überwiegend 2. Linie RR 16% vs. 8% Maki RG et al. JCO 2007 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 GeDDiS Randomisierte Phase-3 Studie Gemcitabine/Docetaxel vs. Doxorubicin Lokal fortgeschrittene oder metastasierte Weichteilsarkome 6 Zyklen Trial Chair: Beatrice Seddon, London Sarcoma Service Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Trabectedin - Leiomyosarkome Median PFS 3.3 Monate vs. 2.3 Monate (HR, 0.755; p = .0418) Medianes OS 13.9 Monate vs. 11.8 Monate (HR, 0.843; p = .1920) Demetri GD et al. JCO 2009 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Trabectedin – myxoide Liposarkome Retrospektive Studie n = 51 3/51 keine Vortherapie 33/51 ≥ 2 Vortherapien CR 2/51; PR 24/51, median PFS 14 Monate Grosso FG et al. Lancet 2007 Februar 2012 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Histologie - Chemotherapie Liposarkome Doxorubicin Trabectedin Leiomyosarkome Myxoide Liposarkome Trabectedin Imatinib Eriksson M. Ann Oncology 2010 Februar 2012 Paclitaxel Dermatofibromatose Urterine Leiomyosarkome Angiosarkome Doxorubicin – nicht Ifosfamid Gemcitabine/Docetaxel oder Trabectedin Gemcitabine/Docetaxel Doxorubicin oder Trabectedin Synovial Sarkome Doxorubicin/Ifosfamid Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Histologie - Chemotherapie Liposarkome Myxoide Liposarkome Trabectedin Leiomyosarkome Imatinib Eriksson M. Ann Oncology 2010 Doxorubicin – nicht Ifosfamid Gemcitabine/Docetaxel oder Trabectedin Urterine Leiomyosarkome Paclitaxel Dermatofibromatose Februar 2012 Angiosarkome Doxorubicin Ifosfamid Trabectedin Gemcitabine/Docetaxel Doxorubicin oder Trabectedin Synovial Sarkome Ifosfamid/Doxorubicin Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Liposarkome ­ möglicher Therapiealgorithmus für Liposarkom und Leiomyosarkom (nach DGHO Onkopedia) T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Synovialsarkome - möglicher Therapiealgorithmus T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Uterine Leiomyosarkome ­ möglicher Therapiealgorithmus (nach DGHO Onkopedia) T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Imatinib in advanced chordoma (Stacchioti et al, ASCO 2009, n: 23) Canticanet Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Angiosarkome - möglicher Therapiealgorithmus T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Anti-IGF-1R m AB Figitumumab in high grade sarcoma Olmos D, Lancet Oncol 2010 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Anti-IGF-1R m AB Figitumumab bei high grade sarcoma Baseline left and after six cycles on right side Olmos D, Lancet Oncol 2010 Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Sunitinib in advanced alveolar soft part sarcoma: evidence of a direct antitumor effect n: 9 Stacchiotti S et al. Ann Oncol 2011 oR: 55% (Recist) PFS: 17 Monate Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Sammeln (Register) zur Plausibilisierung (ASCO 2010 Bay abstract 10097: a national registry for the off-label use of targeted therapies in pts with malignant mesenchymal tumors: a retrospective analysis) Zeitraum: 1 Jahr Okt 2008-2009 N: 162, 52% male, median age 47y Median n of previous therapies: 4 LM: 20%, GIST 13%, Chordoma 8%, Angiosarcoma 7%, PNET 6% PFS at 6m: 35%, >PFS at 12m: 23% 2 CR: 1x PNET (Sunitinib), 1x PEComa (Temsirolimus) 80% alive at 6 months No toxic deaths, G4 Tox: 4.5% Conclusions: off label commonly used in mesenchymal tumors, toxicity profile acceptable, identification of usefull observations for rarest tumors. i.e. PECOma now 3 patients on temsirolimus.... Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Tumortyp Eventuelle Therapieoptionen1 Synovialsarkom Ifosfamid + Adriamycin, Trabectedin Liposarkom Adriamycin, Ifosfamid, Trabectedin, Gemcitabin ± Docetaxel, DTIC Leiomyosarkome Adriamycin, Ifosfamid, Gemcitabin ± Docetaxel, Trabectedin, DTIC Adriamycin (±DTIC / ±Ifosfamid), uterine Leiomyosarkome Gemcitabin + Docetaxel, Ifosfamid, Trabectedin Aromataseinhibitoren, Gestagene, GnRH‐ Endometriale Stromasarkome (low‐grade) Analoga Gastrointestinale Stromatumoren Imatinib, Sunitinib Dermatofibrosarcoma protuberans (t:17;12) Imatinib Desmoide NSAID, Tamoxifen, Interferon, (lipos.) Adriamycin, Vinca‐Alkaloide., Methotrexat, Imatinib, Sorafenib T. Cerny, Weiterbildung LUKS Onkologie, 4/12 Tumortyp T. Cerny, Eventuelle Therapieoptionen1 Adriamycin, Paclitaxel, Gemcitabin ± Angiosarkome (Haut/Kopf) Taxan, Vinorelbin, Sorafenib, Bevacizumab* Non‐Lipo/Non‐LMS (MFH; pleomorphe, Adriamycin+Ifosfamid, Gemcitabin ± undifferenzierte Sarkome, NOS, etc) Docetaxel, Trabectedin, Sorafenib?* Adriamycin/Actinomycin‐D, Rhabdomyosarkome Oxazophosphorine, Vincristin, Topoisomerase‐I‐Inhibitoren Alveolarzellsarkom Sunitinib* , Cediranib* Adriamycin, Ifosfamid, MPNST Gemcitabin±Vinorelbin, Sorafenib*, platinhaltige Kombinationen Temozolomid+Bevacizumab, Sunitinib, Solitärer fibröser Tumor Adriamycin, Ifosfamid Tenosynovialer Riesenzelltumor/ Imatinib Pigmentierte villonoduläre Synovitis Chordome Imatinib, Sunitinib*, Erlotinib*
