Autoimmunerkrankungen - Ruhr

Block: Infektionen, Entzündungen,
Autoimmunerkrankungen
07.04. - 30.05.2014
Autoimmunerkrankungen
Albrecht Bufe
Bochum
08.04.2014
www.ruhr-uni-bochum.de/homeexpneu
Autoimmunisierung
Autoimmunisation gegen körpereigene antigene
Substanzen (sog. Autoantigene) gerichtete Immunisierung
mit Bildung von Autoantikörpern und spezifisch
sensibilisierten B- und T-Lymphozyten.
Ursachen:
Aufhebung der normalerweise gegenüber körpereigenen
Geweben bestehenden Immuntoleranz infolge von
Störungen der „Selbst“-Erkennung bzw der Kontroll- und
Regulationsmechanismen des Immunsystems zur
Begrenzung von Autoimmunreaktionen.
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08.04.2014
Typ-I Autoimmunreaktion
(Sofortreaktion)
Typ-II Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-III Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-IV Autoimmunreaktion
(Spätreaktion)
Bochum
08.04.2014
Typ-I Autoimmunreaktion
(Sofortreaktion)
Typ-II Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-III Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-IV Autoimmunreaktion
(Spätreaktion)
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Typ-II Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Phagozytose
Komplementreaktion
Zytolyse
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Erythrozyt oder
Thrombozyt
Autoimmune
thrombozytopenische Purpura
Thrombozyt
Autoantigen:
Integrin GpIIb:IIIa
Autoantikörper erkennen das Integrin
auf Thrombozyten und lösen eine
Komplementreaktion aus.
Thrombozyten werden zerstört und die
Patienten entwickeln eine Purpura, d.h.
vor allem Petechien, und neigen zu
einer verlängerten Blutungszeit.
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Myasthenia Gravis
Synapse
Autoantigen:
Acetylcholinrezeptor,
Antikörper erkennen den Acetylcholinrezeptor, es folgt
Endozytose des Antikörper-Rezeptor-Komplexes und
Abbau im Lysosom. Zusätzlich verstärkter Abbau des
Acetylcholins durch die Esterase, keine Aktivierung
der Postsynapse durch Neurotransmitter und
verminderte Signalübertragung an der Synapse.
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FOLGE: schlaffe Lähmung.
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Typ-I Autoimmunreaktion
(Sofortreaktion)
Typ-II Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-III Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-IV Autoimmunreaktion
(Spätreaktion)
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Typ-III Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Komplementreaktion
Autoantigene
Lokale oder
systemische
Entzündungsreaktion
Immunkomplexe
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Patientenvorstellung
•Es stellt sich eine 22 jährige Asiatin vor. Sie leidet in
unregelmäßigen Perioden unter Fieber und Abgeschlagenheit.
Zudem weißt die Haut an Gesicht und Rumpf Erytheme auf.
Wobei auffällt, das die Beschwerden häufig nach intensivem
Sonnenkontakt auftreten. Wenig später stellen sich
Gelenkbeschwerden ein (systemisch,diffus).
•Während der Untersuchung bemerken Sie das die Endglieder
des Mittel- und Ringfingers sehr blass bis bläulich erscheinen.
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Augenscheinliche Auffälligkeiten
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Systemischer
Lupus erythematodes
Immunkomplexe
Autoantigene:
DNA, Histone,
Ribosomen,
Antikörper erkennen verschiedene Autoantigene aus
unterschiedlichsten Zellen und bilden
Immunkomplexe. Weil DNA, Histone und Ribosomen in
vielen Zellen bei dieser Erkrankung ständig zur
Verfügung stehen, können sich auch ständig
Immunkomplexe bilden. Diese lagern sich in Gelenken,
in den Nierengefäßen und in anderen Organen ab,
induzieren eine Komplementreaktion und die
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resultierende Entzündungsreaktion.
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Typ-I Autoimmunreaktion
(Sofortreaktion)
Typ-II Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-III Autoimmunreaktion
(Verzögerte Reaktion)
Typ-IV Autoimmunreaktion
(Spätreaktion)
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Typ-IV Autoimmunreaktion
(Spätreaktion)
IFN-g, Chemokine,
TNF-a, IL-3, GM-CSF
Zytokine
TNF-Rezeptor
CD40
Lokale
Entzündungsreaktion
Antigenspezifische
Th1-Zellen
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Insulinabhängiger Diabetes
mellitus
Zytotoxische oder
Th1-Zellen
Autoantigene: Insulin
produzierende b-Zellen
Es haben sich spezifische, zytotoxische aber auch Th1 Zellen
gebildet, die entweder die b-Zellen direkt lysieren oder eine
Entzündungsreaktion durch die Freisetzung von Mediatoren
auslösen. Sind 80% der b-Zellen zerstört, fällt der Insulinspiegel
soweit ab, dass der Blutzucker nur noch unzureichend
verstoffwechselt werden kann und eine Hyperglykämie entsteht.
Diese führt kurzfristig zum Schock, langsfristig zur Schädigung
verschiedener Organe wie der Augen, der Nieren, des Herzens
und der Haut.
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Immunologische Toleranz und
ihre Aufhebung
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Mechanismen der peripheren Toleranz
Nicht aktivierte T-Zelle
Aktivierte T-Zelle
Apoptose
Cytokine
Cytokine
CD28
CD4
Barriere (anatomisch)
CD28
CD28
FAS
CD80
FASLigand
CD4
CD80
CD80
Normal
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Ignoranz
Deletion
Mechanismen der peripheren Toleranz
Nicht aktivierte T-Zelle
Nicht aktivierte T-Zelle
IL-10
TGF-ß
CD152
CD4
CD4
CD80
CD4
T-regulatorische Zelle
(Tr-Zelle)
Inhibition
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Supression
Aufhebung der Toleranz
• Freisetzung von großen Mengen Antigen
durch Zellzerstörung, z.B. bei einer
Virusinfektion
• Aktivierung von einer großen Population
von Th1 Zellen durch Superantigen
• Freisetzung von proinflammatorischen
Zytokinen (IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a) durch
mikrobielle Produkte
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Faktoren, die eine Entwicklung von
Autoimmunerkrankungen begünstigen
Gene (HLA)
Autoimmunerkrankung
Immunregulation
(Toleranz)
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Umwelt
(Infektionen,
Antigene)
Mögliche Auslöser von
Autoimmunreaktionen
Primär gestörte Negativselektion im Thymus (T-Zellen)
oder im Knochenmark (B-Zellen)
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Im Thymus findet die Reifung und die Selektion der Thymozyten,
der späteren T-Zellen statt.
Corticoepitheliale
Zellen
Thymozyten
Niedrige Affinität,
Überleben,
Positive Selektion
Cortex
Keine oder hohe
Affinität,
Apoptose,
Negative Selektion
MHC I & II
Niedrige Affinität,
Überleben,
Positive Selektion
Medulla
MHC I & II
+
Hohe Affinität,
Apoptose,
Negative Selektion
Autoantigene
ReiferBochum
Lymphozyt
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Dendritische Zellen
Klonale Selektion
Autoantigene
Beseitigung (Apoptose) unreifer B-Zellen,
die mit SELBST-Antigenen reagieren,
durch klonale Selektion
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Fremdantigen
Fremdantigen
Mögliche Auslöser von
Autoimmunreaktionen
Störungen der peripheren Toleranz
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Fehlende Expression
Inhibition fehlt
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Überexpression
Aktivität verstärkt
Davidson, A. (2001) N Engl J Med. 345:340-350
Mögliche Auslöser von
Autoimmunreaktionen
Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope
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08.04.2014
Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope
Antikörper gegen ß-hämolysierende
Streptokokken erkennen auch ein
Antigen auf Herzzellen
Herz
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Akutes rheumatische Fieber nach einer
Mandelentzündung durch Streptokokken
Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope
Antikörper gegen OspA auf
Borrelia burgdorferi
kreuzreagieren mit LFA-1a auf
aktivierten T-Zellen
T-Zelle
Outer surface protein A
(OspA)
Die Lyme Arthritis entsteht Monate nach einer
erfolgreich behandelten Borreliose. Es sind keine
Borrelien mehr nachzuweisen, aber es kommt zu
einer lokalen Entzündungsreaktion in
verschiedenen
Geweben, vor allem aber in den
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Gelenken (Synovia).
LFA-1a
Virus- oder Bakterienantigene als Mimotope
Es gibt gleichzeitig auch spezifische
Th1 Zellen gegen OspA-LFA-1a
Mimotope (T-Zell-Peptide)
Cytokine
TNFRezeptor
CD40
Cytokine
TNFRezeptor
OspA-Peptide
Borrelien
CD40
LFA-1a- Peptide
LFA-1a
Spezifische OspA-Th1-Zellen werden durch mimotope LFA-1a
Peptide aktiviert, die während der Entzündungsreaktion des
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Gelenks verstärkt anfallen.
Mögliche Auslöser von
Autoimmunreaktionen
Rolle der MHC/HLA Moleküle bei Autoimmunreaktionen
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HLA-Genotyp und Anfälligkeit für
Autoimmunerkrankung
Krankheit
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Rel. Risiko
HLA-Allel
Spondylitis ankylosans 87, 4 %
B27
Goodpasture Syndrom
15,9 %
DR2
SLE
5,8 %
DR3
Diabetes Mellitus
3,4 %
DR3 und DR4
Myasthenia gravis
2,5 %
DR3
Janeway, C.A. (1997) Immunologie. pp. 464
Mögliche Auslöser von
Autoimmunreaktionen
Einfluß von Umweltfaktoren
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Einfluß von Umweltfaktoren
Auto-Antikörper gegen Typ IV
Kollagen erkennen Antigene in
Niere, Lunge, im Innenohr.
Niere
Rauchen
Lunge
Goodpasture Syndrom: befällt bei Rauchern vor allem die Lunge,
weil Rauchen Bronchialzellen schädigt und damit die
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Basalmembran für die Autoantikörper zugänglich macht.
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Einfluß von Umweltfaktoren
Auto-Antikörper gegen AntiNeutrophiles-Cytoplasma-Antigen
(ANCA) = Serin-Protease in
Neutrophilen.
Infektion
Neutrophiler
Granulozyt
Aktivierung der Erkrankung
Wegnersche Granulomatose: Ist eine Entzündung der Gefäße, die
im Rahmen von Infektionen erst aktiviert wird. Die Autoantikörper
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können
vor einer Infektion nachgewiesen werden, ohne dass sie
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Symptome hervorrufen.
cANCA
Infektion
Neutrophiler
Granulozyt
Aktivierung
der
Erkrankung
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TNF-a und IL-1
SerinProtease
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Autoantikörper
IL-1 & IL-8
Fas
IFN-g
Fas-Ligand
VCAM-1
IL-1
TNF-a
APOPTOSE
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Mögliche Auslöser von
Autoimmunreaktionen
Rolle der T-Zellprogrammierung (Tregs
und TH17-Zellen)
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Efffektor Zellen
Th1
T-naive
Zelluläre Abwehr,
Inflammation
Th2
Humorale Abwehr,
Inflammation
Treg
Toleranz,
Anti-inflammation
T-naive
T-naive
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T-regulatorische Zellen
Treg
T-naive
IL-10 und TGFß
Inhibition
Th1
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Th2
Th17 Zellen
IL-1ß/TGFß/IL23
Th17
T-naive
IL-17, IL-21 und IL22
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Neutrophiler Granulozyt
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Homing bei Multipler Sclerose
Inflammation
Blut-Hirnschranke
HomingRezeptor
Ronsohoff RM. Nov. 2009
Nature 462:41-42
Th17-Zellen
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