Jungbrunnen Antioxidantien - Heinrich-Heine
Werbung
5. Jahrgang, 5. Ausgabe 2011, 163-178 - - - Rubrik Fortbildungsartikel - - - Jungbrunnen Antioxidantien Radikalfänger auf dem Prüfstand Sekundärprävention mit Antioxidantien bei Postinfarktpatienten? Oxidativer Stress Prävention in Apotheken Atherosklerose Beratungsempfehlungen Antioxidantien - 164 - Jungbrunnen Antioxidantien Radikalfänger auf dem Prüfstand. Franziska Weichbrodt*, Alexandra Dimovski Fachbereich Pharmazie Heinrich - Heine Universität Düsseldorf *Korrespondenzadresse: Franziska Weichbrodt Fachbereich Pharmazie Universität Düsseldorf Moorenstraße 5 40225 Düsseldorf e-mail: [email protected] Interessenkonflikt: keiner Lektorat: Prof. Dr. rer. nat. et med.habil. Andreas Daiber (Dipl. Chem.) Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität II. Medizinische Klinik und Poliklinik - Labor für Molekulare Kardiologie Universitätsklinikum Mainz Udo Paulussen, Fachapotheker für Offizinpharmazie, Gesundheitserziehung -Interim Management-, Burgdorf Prof. Dr. Georg Kojda, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie Universitätsklinikum Düsseldorf Den Fortbildungsfragebogen zur Erlangung eines Fortbildungspunktes zum Fortbildungstelegramm Pharmazie finden Sie hier: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Kurzportraet.html Titelbild : Universitätsbibliothek New York , Urheber: Photoprof, Lizenz: Fotolia Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 165 - The awareness that coronary artery disease is the most frequent cause of death is nowadays an often discussed topic. Oxidative Stress is the one of the main reasons for the progression of vascular atherosclerosis. Therefore the importance of medical prevention through dietary supplements increases. However, based on numerous published clinical trials studies it can be concluded that the daily intake of food-Supplements is overestimated and shows little impact, if any. The following article will provide insights about the effect of food-supplements and describe the results of risk-benefit analyses for Over-The-Counter products (OTC products) at community pharmacies. Abstract Die koronare Herzkrankheit rückt immer mehr in den gesellschaftlichen Vordergrund und stellt mittlerweile weltweit die häufigste Todesursache dar. Insbesondere oxidativer Stress spielt eine wesentliche Rolle bei der Entstehung der atherosklerotischer Gefäßveränderungen. Deshalb nimmt vor allem die Bedeutung der Prävention zu, die durch die Einnahme von Nahrungsergänzungsmitteln angepriesen wird. Anhand der vorgestellten Studien liegt der Schluss nahe, dass die tägliche Einnahme solcher Nahrungsergänzungsmittel überbewertet wird und wenig Nutzen zeigt, wie die RisikoNutzen-Bewertungen für OTC-Produkte zur Selbstmedikationen belegen. Einleitung Laut einer Statistik der WHO (World Health Organization) von 2004 sind Herz-Kreislaufkrankheiten (Abb. 1) nicht nur in den Industrieländern, sondern auch weltweit die häufigste Todesursache (Weblink 1). Wegen der weltweit steigenden Lebenserwartung rechnet die UN-Organisation mit einer weiteren Zunahme kardiovaskulär bedingter Todesfälle um mehr als ein Drittel (37 Prozent) im Jahr 2030. Diese besorgniserregende Zahl sollte die Bevölkerung spätestens jetzt dazu aufrufen die bekannten kardiovaskulären Risikofaktoren möglichst zu vermeiden. In zahlreichen klinischen Studien haben sich Experten mit der Fragestellung beschäftigt, ob Antioxidantien einen protektiven Effekt auf die Progression von koronaren Herzkrankheiten haben. 12.5 10.0 7.5 5.0 2.5 0.0 V er ke h Lu rs n un g Tu en fäl be kr le r eb H ku s IV lo A te / se m D AI w ia D eg ko rr S h si ro öe n n ar S fe CO c k P e h t H la io D er g ne zk an n ra fä n lle kh ei t Abstract Abb. 1: Statistik der häufigsten Todesfälle (Angaben in % aller Todesfälle, Daten aus Weblink 1). Oxidativer Stress Fällt der Begriff „oxidativer Stress“, ist damit nicht der alltagsbedingte Stress gemeint, sondern es handelt sich um eine bedrohliche Stoffwechsellage im Körper. Der menschliche Organismus benötigt etwa 2,8 kg Sauerstoff pro Tag, davon entstehen etwa 1–3 % schädliche Nebenprodukte, z.B. reaktive Sauerstoffund Stickstoffspezies, RONS (Reactive Oxygen and Nitrogen Species) auch „Nitrosativer Stress“ genannt (Weblink 2). Um den Organismus vor dem Angriff der freien Radikale zu schützen, verfügt der Körper über eine Vielzahl von Antioxidantien, die einen protektiven Effekt auf die Körperzellen und Gefäßwände haben. Da durch die Stoffwechselvorgänge nicht genügend Antioxidantien produziert werden, muss der Bedarf durch die tägliche Nahrung gedeckt werden. Aufgrund der enthaltenen Vitamine und Spurenelemente, die eine antioxida- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 166 - tive Wirkung haben, spielt der Verzehr von Obst, Gemüse und Mineralien eine wesentliche Rolle. Normalerweise herrscht ein körpereigenes Gleichgewicht zwischen angreifenden Radikalen und abwehrenden Antioxidantien. Ist aber dieses Gleichgewicht gestört, entsteht eine Überproduktion von reaktiven Sauerstoff- und Stickstoffspezies und verursacht eine Verminderung der antioxidativen Abwehrmechanismen (Abb. 2). Übersteigt die Konzentration der Radikale die anti-oxidative Kapazität des Organismus, kann der Körper einem oxidativen Stress unterliegen, da dieses Ungleichgewicht nicht mehr ausgeglichen werden kann und somit einen Risikofaktor für die Gesundheit darstellt (Weblink 3). Ein Ungleichgewicht zwischen der RONS-Produktion und den Antioxidantien mündet allerdings noch nicht zwangsläufig in oxidativen Stress. Erst wenn die durch die verschiedenen RONS induzierten oxidativen Schäden vom Organismus nicht adäquat repariert werden können und sich die oxidativen Schäden vermehrt ansammeln spricht man von oxidativem Stress mit gravierenden Folgen für die Zellen bzw. für den gesamten Organismus. Vor allem bei entzündlichen Prozessen (Arthritis, Allergien) oder Infektionen kommt es zu einem Überschuss an freien Radikalen. Auch bestimmte Herz-Kreislauferkrankungen und besonders die Atherosklerose kann durch den oxidativen Stress verschlimmert werden. Von einer Sonderform des oxidativen Stress spricht man, wenn es sich bei den beteiligten Oxidantien bzw. reaktiven Sauerstoffspezies, um Stickstoffmonoxid (NO) und sein Folgeprodukt Peroxynitrit handelt („nitrosativer Stress“). NO wird mit Hilfe der NOSynthase (NOS), aus Arginin und Sauerstoff gebildet und übernimmt im Organismus zahlreiche wichtige physiologische Funktionen z.B. als Botenstoff und Stoffwechselregulator. Eine sehr stark erhöhte NO-Synthase-Aktivität und der damit verbundene nitrosative Stress kann -ebenso wie der oxidativer Stress durch Entzündungen und Infektionen ausgelöst werden. Dabei kann es zur Bildung des hochtoxischen Peroxynitrit kommen (Weblink 4). Experimente der letzten Jahre lassen darauf schließen, dass einige im Zusammenhang mit NO auftretenden Zellschäden durch die destruktiven Eigenschaften des Peroxynitrits vermitteln werden. Abb. 2: Einflussfaktoren auf die Balance von Radikalen und Radikalfängern in der Blutgefäßwand. Stickstoffmonoxid gilt als wichtiger endogener antioxidativer Faktor, dessen Bildung und Aktivität durch die genannten Risikofaktoren verändert wird (Weblink 5). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 167 - Insgesamt wird durch eine langandauernde Störung der Balance zwischen oxidativen und antioxidativen ein Gefäßschaden hervorgerufen. Viele Risikofaktoren z.B. Alkohol, Tabakkonsum, Adipositas und Diabetes mellitus spielen bei der Progression kardiovaskulärer Erkrankungen eine entscheidende Rolle, da diese vermehrt reaktive Sauerstoffverbindungen, Stickstoffmonoxid und Peroxynitrit bilden, in die Blutgefäßwand eindringen und den Krankheitsverlauf maßgeblich beeinflussen. Mit oxidativem Stress sind viele Krankheiten verbunden, die das Gewebe angreifen und dadurch verschiedene Reaktionen auslösen, die wiederum schwerwiegende Auswirkungen im ganzen Körper zur Folge haben können (Abb. 3). Im weiteren Verlauf verursachen sie Schädigungen der biologischen Zellvorgänge, die unter anderem auch für die Entwicklung der Atherosklerose und den damit eng verbundenen kardiovaskulären Erkrankungen verantwortlich sind. Atherosklerose Atherosklerose, umgangssprachlich auch „Arterienverkalkung“ genannt, ist eine chronisch fortschreitende, degenerative Erkrankung der großen und mittelgroßen Arterien (1). Sie beginnt mit einer Schädigung der Endothelzellschicht der arteriellen Blutgefäße, die den koronaren, zerebralen und peripheren Blutkreislauf betreffen (Weblink 6). Durch die Ablagerung von Lipiden und kollagenreichem Bindegewebe (Plaquebildung) in der Intima kommt es zu einer Verengung des Gefäßdurchmessers (Stenose) und zur Verhärtung der Gefäßwand (Verkalkung), was einen mangelnden Blutfluss und den Verlust der Elastizität zur Folge hat. Abb. 3: Schematische Darstellung der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen. Durch Risikofaktoren entsteht ein Ungleichgewicht zwischen proatherogenen und antiatherogenen Faktoren. Als Folge wird vermehrt Superoxid in der Gefäßwand gebildet (Oxidativer Stress). Dieser verursacht eine Verminderung der Bioverfügbarkeit von vaskulärem NO und resultiert in einer endothelialen Dysfunktion. Die folgenden atherosklerotischen Veränderungen sind Ursache der verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen. (aus Weblink 10). Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 168 - Zu den Folgeschäden gehören eine Reihe häufiger Erkrankungen, u.a.: • Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK), auch bekannt als die „Schaufensterkrankheit“, der eine Störung der arteriellen Durchblutung der Extremitäten zugrunde liegt. Diese Form der Arterienverkalkung hat für den Patienten unangenehme Folgen, da die Muskeln in den Beinen in Belastungssituationen nicht mehr mit genügend Sauerstoff versorgt werden und es bei Belastung zu starken Schmerzen kommt. Beim Auftreten einer solchen Schmerzattacke sind die Betroffenen darauf angewiesen für eine Moment ihren Fußweg zu unterbrechen bis die Durchblutung in den Extremitäten ansteigt. Durch dieses „Stop and Go“ wirkt es für Außenstehende wie ein „Schaufenster“Bummel. Aufgrund der schlechten Durchblutung kommt es außerdem zu einer schlechten Wundheilung, Müdigkeit, verstärkten Hornhautbildung (Weblink 7). • Die koronare Herzkrankheit Hier liegt eine Störung der Koronarperfusion zugrunde. Die Angina pectoris ist das Leitsymptom der koronaren Herzkrankheit und äußert sich in Form von akutem Brustschmerz. Eine solche „akute Brustenge“ wird durch körperliche und psychische Belastungen ausgelöst. Man unterscheidet zwischen der stabilen Angina pectoris, bei welcher sich der Schmerz ausschließlich belastungsabhängig einstellt und gut auf Nitrate anspricht, und der instabilen Angina pectoris, bei der die Anfallssymptomatik auch in Ruhe auftritt und die Häufigkeit und Schwere der Anfälle zunimmt. Bei einer instabilen Angina pectoris steigt das Myokardinfarktrisiko deutlich an. Ein Myokardinfarkt entsteht durch eine Plaqueruptur mit nachfolgender Thrombusbildung, der zu einer Reduktion des Blutflusses führt oder ein Blutgefäß ganz verschließen kann (2). • Der ischämische Schlaganfall Tritt eine Plaqueruptur in der Halsschlagader auf, kann die Folge ein Schlaganfall (Apoplexie) sein. Ein Gehirnschlag ist eine „schlagartig“ auftretende Durchblutungsstörung des Gehirns, die zu einem regionalen Mangel an Sauerstoff und Nährstoffen führt (Weblink 8). Durch turbulente Strömungen, die in der Arteria Carotis herrschen, wird der gebildete Thrombus zu den engeren Versorgungsgefäßen des Gehirns geleitet und verursacht einen Gefäßverschluss. Das hat zur Folge, dass es zu einem anhaltenden Ausfall von Funktionen des zentralen Nervensystems und zusätzlich zu einem Absterben des Gehirngewebes kommt (Weblink 9). • Der hämorrhagische Schlagan- fall Abzugrenzen davon ist der hämorrhagische Infarkt (intrazerebrale Blutung, Hirnblutung), nach Riss eines arteriellen Blutgefäßes im Gehirn oder nach einem thrombotischen Verschluss (roter Thrombus) einer Hirnvene oder Subarachnoidalblutung bei Ruptur einer Arterie im Subarachnoidalraum (Weblink 9). Die Differenzierung der beiden Infarktformen ist äußerst entscheidend, denn erst nach einer bildgebenden Diagnostik darf mit einer medikamentösen Therapie begonnen werden. Die Atherosklerose verläuft schleichend (Abb. 4), so dass Patienten über die ersten Symptome in der Regel erst im mittleren Alter klagen, wenn die Krankheit schon weiter fortgeschritten ist. Es können aber durchaus schon Gefäßveränderungen in den jungen Jahren entstehen. Deshalb ist es von großer Bedeutung mit einer frühzeitigen Vorbeugung in Form von Vermeidung der Risikofaktoren anzufangen. Je mehr Risikofaktoren ein Mensch besitzt, umso wahrscheinlicher ist der Eintritt eines Herzinfarkts oder Schlaganfalls (Weblink 10). Das kardiovaskuläre Risiko setzt sich aus der Summe der Einzelrisiken zusammen. Zur Einschränkung wurden daher Punktwertskalen erarbeitet, die eine individuelle Risikoabschätzung ermöglichen (z.B. PROCAM) (Weblink 11). Zu den wichtigen Risikofaktoren gehören Tabakkonsum, fettreiches Essen, anhaltender Stress, Bluthochdruck, Übergewicht (Adipositas), erhöhte Cholesterinwerte, Diabetes mellitus und Bewegungsmangel. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 169 - Abb. 4: Schematische Darstellung der Progression der koronaren Atherosklerose. Die erste und noch weitgehend reversible Plaquebildung beginnt schon im jungen Erwachsenenalter. Zu diesem Zeitpunkt kann bereits eine endotheliale Dysfunktion bestehen. Mit fortschreitendem Schweregrad kommt es zunächst bei kaum verengtem Gefäßlumen zu einer exzentrischen Plaqueausdehnung (Remodeling). Dieser folgt die Ausbreitung des Plaques in das Gefäßlumen mit anschließender Perfusionsbehinderung (Angina pectoris). Bei Ruptur der endothelialen Plaqueoberfläche können sehr rasch Thromben entstehen, die das Blutgefäß komplett verschließen (Myokardinfarkt)(aus (4)). Sekundärprävention mit Antioxidantien bei Postinfarktpatienten? Durch die immer weiter steigenden Lebenserwartungen und die damit verbundenen Erkrankungen wächst auch in Apotheken das Angebot an Arznei- und Nahrungsergänzungsmitteln, die die Entstehung solcher Erkrankungen verhindern sollen. Letztere Produkte unterliegen nicht den strengen Anforderungen des Arzneimittelgesetztes hinsichtlich der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Dadurch resultiert eine kostengünstigere Markteinführung und der Zugang wird für den Patienten erleichtert. Beispielsweise wird den Patienten mit eingängigen Werbeslogans ein längeres und gesünderes Leben versprochen (5). L-Arginin, eine Aminosäure, die u.a. als Substrat der NO-Synthase fungiert und als Aktivator des vaskulären NO-Systems vermarktet wird, ist experimentell gut untersucht worden (4). Durch die zusätzliche Einnahme soll die antioxidative Kapazität gesteigert werden und somit der oxidative Stress reduziert werden. Durch die doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte VINTAGE MI-Studie (Vascular Interaction with Age in Myocardial Infarction) mit 153 Patienten im mittle- ren Alter, die 6 Monate lang L-Arginin zur Standardtherapie nach Myokardinfarkt bekommen haben, hat man heraus gefunden, dass L-Arginin weder eine Wirkung auf Ejektionsfraktion und vaskuläre Steifigkeit hat noch die Plasmakonzentration von L-Arginin erhöht. Zudem kamen 6 Todesfälle in der LArginingruppe und kein Sterbefall in der Placebogruppe vor (Abb. 5). Somit ist die Einnahme von L-Arginin bei Postinfarktpatienten hinsichtlich der kardiovaskulären Protektion nicht nur wirkungslos, sondern möglicherweise auch gefährlich (6). Die Einnahme von L-Arginin bei Postinfarktpatienten ist hinsichtlich der kardiovaskulären Protektion nicht nur wirkungslos, sondern möglicherweise auch gefährlich. Folsäure Dass eine FolsäureSubstitution bei Frauen vor und während der Schwangerschaft einen protektiven Einfluss auf die Entwicklung des Embryos hat ist schon lange bekannt (7), aber ob eine solche Intervention auch das Risiko für einen Myokardinfarkt bei Postinfarktpatienten senkt, wurde erst kürzlich in klinischen Studien überprüft. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 170 - Abb. 5: Studiendesign der VINTAGE-MI-Studie (6), die zum Ziel hatte eine kardiovaskulär protektive Wirkung von L-Arginin an Postinfarkpatienten zu untersuchen. Es stellte sich heraus, dass L-Arginin weder eine Wirkung auf Ejektionsfraktion oder die vaskuläre Steifigkeit hat noch die Plasmakonzentration von L-Arginin erhöht. Es kamen 6 Todesfälle in der L-Arginingruppe jedoch kein Sterbefall in der Placebogruppe vor. Folsäure bzw. Tetrahydrofolat und Vitamin B12 (Coenzym) sind essentiell für den Abbau von Homocystein. Homocystein ist eine natürlich vorkommende, gefäßschädigende α-Aminosäure. Im Stoffwechsel ist sie ein Zwischenprodukt des Ein-Kohlenstofftransfer und wird mit Hilfe der Methionin-Synthase und dem Coenzym Vitamin B12 zu der Aminosäure Methionin umgesetzt. Durch die zusätzliche Folsäure-/Vitamin B12 –Einnahme soll der Homocysteinwert gesenkt werden. Die NORVIT-Studie, eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie wurde in 35 Zentren mit ca. 4000 Patienten im Alter zwischen 34 bis 84 Jahren über 3,5 Jahren in Norwegen durchgeführt (8). Die Teilnehmer wurden in 4 Gruppen eingeteilt und erhielten unterschiedliche Dosen von Folsäure mit Vitamin B12, Vitamin B6 oder Placebo (Abb. 6). Aber sowohl das Ergebnis der NORVIT-Studie also auch das Ergebnis der VISP-Studie (Vitamin in Stroke Preventi- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 171 - on) bestätigten nicht die Hypothese, dass durch eine Folsäure- und Vitamin B12/6 -Substitution die Inzidenz eines neuerlichen Herzinfarkt gesenkt wird (Weblink 12) (9). Eine weitere große Studie, die HOPE-2 Study (Heart Outcomes Prevention Evaluation-2 Study), die mit ca. 5000 Teilnehmer über 6 Jahre in Kanada durchgeführt wurde, erzielte auch kein signifikantes Ergebnis. Die Patienten mit bekannten kardiovaskulären Erkrankungen aber ohne durchgemachtem Myokardinfarkt erhielten täglich eine Kombination aus 2,5 mg Folsäure, 50 mg Vitamin B6 und 1 mg Vitamin B12 oder sie wurden mit Placebo behandelt (10). Abb. 6: Studienergebnis der NORVIT Studie (6). Die Ereignisrate war trotz Senkung des Homocysteinspielgels nach Gabe von Folsäure, B6 und B12 sogar tendenziell erhöht. Vitamin E Die biochemischen und epidemiologischen Hinweise zur prophylaktischen Effektivität von Vitamin E bei kardiovaskulären Erkrankungen sind in mehreren Studien untersucht worden. In der HOPE-Studie (Heart Outcomes Prevention Evaluation Study) untersuchten kanadische Wissenschaftler auch den Effekt der Sekundärprävention von Vitamin E. Sie schloss 9541 Patienten (73 % Männer) mit hohem Risiko für eine kardiovaskuläre Erkrankung ein. Davon erhielten 4761 Patienten der Verumgruppe für 4-6 Jahre täglich 400 I.E. Vitamin E. Anhand der Ergebnisse wurde festgestellt, dass 400 I.E. Vitamin E pro Tag keinen signifikanten Effekt auf den kombinierten Endpunkt nicht-tödlicher Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärem Tod bei Postinfarktpatienten hat. Hinzuzufügen ist, dass eine gesteigerte Tagesdosis von Vitamin E > 400 I.E. nicht empfehlenswert und 800 I.E. pro Tag sogar als gefährlich einzustufen ist. Zur allgemeinen Einnahme von Vitamin E von einer Tagesdosis < 400 I.E. zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen wurden allerdings bisher keine schädlichen Auswirkungen festgestellt (11, 12). Auch in der Physician’s Health Study II (Abb. 7) hatte Vitamin E keinen Effekt auf die kumulative Ereignisrate (13). Vitamin C Eine weitere veröffentlichte Studie, die „Physicians Health Study II“ beschäftigte sich damit, inwieweit eine Prävention von Vitamin E und zusätzlich Vitamin C kardiovaskuläre Erkrankungen hemmt. An dieser Studie nahmen 14.641 männliche Ärzte mittleren Alters, die leichte Risikofaktoren für HerzKreislauferkrankungen aufwiesen, über einen Zeitraum von 8 Jahren teil. Ziel war es auch hier die gesundheitlichen Effekte von den einzelnen Vitaminen C und E herauszufinden (13). Die Teilnehmer nahmen entweder 300 mg Vitamin E und 500 mg Vitamin C oder Placebo ein. Das Resultat dieser doppelblinden, placebokontrollierten Studie war, dass eine regelmäßige Einnahme von Vitamin C oder E zur Vorbeugung gegen Herz- und Kreislauferkrankungen keinen Nutzen im Vergleich zu Placebo hatte (Abb. 7). Während des Untersuchungszeitraums traten in der Gesamtkohorte 1245 Fälle mit schweren Herz- oder Gefäßproblemen auf und 509 Teilnehmer starben sogar an einer Herz-KreislaufErkrankung. Es konnte jedoch kein Zusammenhang mit den eingenommenen Vitaminpräparaten festgestellt werden, sowie auch bei der Feststellung einzelner Erkrankungen z.B. Herzinfarkt oder Schlaganfall. Denn die Placebogruppe wies dieselben Mortalitätsraten auf wie die, die täglich Vitamin C und E eingenommen haben. Omega-3 Fettsäuren Ein dänischer Wissenschaftler beobachtete Mitte der 50er Jahre bei den Bewohnern Grönlands, dass die Inzidenz verschiedener chronischer Erkrankungen bei Inuits niedriger war. Die Ergebnisse wurden mit Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 172 - der in einer mitteleuropäischen Population zu erwartenden Häufigkeit der entsprechenden Erkrankungen verglichen. Die Inzidenz von Myokardinfarkten war extrem niedrig. Diese Beobachtung wurde bereits zu diesem Zeitpunkt mit der hohen Aufnahmerate von Omega-3 Fettsäuren aus der Nahrung bei den Inuits in Verbindung gebracht (14). Die Omega-3 Fettsäuren sind eine spezielle Gruppe der ungesättigten Fettsäuren. Bekannte Vertreter sind die Eicosapentaensäure (EPA, 20:5ω-3) und Docosahexaensäure (DHA, 22:6ω-3). Die Bezeichnung stammt aus der alten Nomenklatur der Fettsäuren, wobei Omega-3 bedeutet, dass die letzte Doppelbindung in der mehrfach ungesättigten Kohlenstoffkette der Fettsäure bei der (vom Carboxylende ausgesehen) drittletzten C-C-Bindung vorliegt. Omega (ω) ist der letzte Buchstabe des griechischen Alphabets und bezeichnet das von der Carboxylgruppe entfernteste Ende der Fettsäurekette. Abb. 7: Ergebnisse der Physicians Health Study II (13). Eine regelmäßige Einnahme von Vitamin C oder E zur Vorbeugung gegen Herz- und Kreislauferkrankungen hatte im Vergleich zu Placebo keinen Nutzen. EPA und DHA sind beide Bestandteile von Fischölen. Seit den ersten Erkenntnissen haben zahlreiche Studien das Potential der Omega-3 Fettsäuren bezüglich einer Reduktion kardiovaskulärer Erkrankungen und deren Folgen wie Herzinfarkt oder Schlaganfall analysiert (Weblink 13). Es wird vermutet, dass sich Omega-3 Fettsäuren in atherosklerotische Plaques einlagern und somit zu dessen Stabilisierung führen, indem die Zahl an Entzündungszellen reduziert und gleichzeitig die Zahl an Bindegewebe produzierender Zellen erhöht wird. Eine großangelegte Studie zur Beurteilung des Einflusses von Omega-3 Fettsäuren zur Sekundärprävention des Myokardinfarktes, GISSI-Prevenzione (GISSI = Gruppo Italiano perlo Studie della Sopravvivenza nell‘ Infarto miodardicc), wurde 1999 im Lancet publiziert (15). Die multizentrische, randomisierte Studie wurde mit 11.324 Postinfarktpatienten aus 130 kardiologischen Kliniken und 42 Rehabilitationszentren in Italien durchgeführt. Es resultierte eine signifikante Reduktion der Gesamtmortalität um 20 % unter der Gabe einer standardisierten Kombination der Omega-3 Fettsäuren EPA und DHA (1 g/d, Omacor®) (Abb. 8). Die signifikante Reduktion des plötzlichen Herztodes nach einem Myokardinfarkt bewirkt eine Mortalitätssenkung bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten und spricht eher für eine antiarrhythmische als eine plaquestabilisierende Wirkung der Kombination. Somit können Omega-3 Fettsäuren bei Postinfarktpatienten als ergänzende therapeutische Möglichkeit angesehen werden. Eine weitere große japanische Studie JELIS (Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients) untersuchte bei 18.645 Patienten mit Hypercholesterinämie, ob die zusätzliche tägliche Einnahme von 1800 mg hochgereinigter Eicosapentaensäure (EPS) die Rate der kardialen Ereignisse reduziert. Nach der fast 5-jährigen Zusatztherapie konnte eine signifikante Reduktion beobachtet werden (16). Omacor® ist ein verschreibungspflichtiges Präparat, das der Studienmedikation aus GISSI-Prevenzione entspricht. Zur Produktion von Omacor® wird rohes Fischöl in mehreren aufwendigen Konzentrati- Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 173 - ons- und Reinigungsschritten von fettlöslichen Verunreinigungen befreit, gesättigte und einfach ungesättigte Fettsäuren abgetrennt und schließlich der Gehalt an mehrfach ungesättigten Fettsäuren auf 90 % aufkonzentriert. Eine 1000-mgOmacor®-Weichkapsel enthält als Wirkstoff Omega-3-Säurenethylester 90, davon entfallen 380 mg Doconexent-Ethyl und 460 mg Icosapent-Ethyl (Weblink 14) (17). lich. Dabei sollte insbesondere auch untersucht werden, ob die positiven Effekte der Omega-3-Fettsäuren bei optimaler Pharmakotherapie der Patienten erhalten bleiben. Es gibt eine Reihe von hochaktuellen Studien zu Omega-3 Fettsäuren, die insgesamt die früheren signifikanten Befunde etwas einschränken. Grund hierfür ist aller Wahrscheinlichkeit die mittlerweile bessere pharmakologische Therapie. Zahlreiche Publikationen über Omega-3Fettsäuren belegen die positiven Resonanzen zur Sekundärprävention. Im Jahr 2006 jedoch wurde im British Medical Journal (BMJ) eine Metaanalyse veröffentlicht, die den Einfluss der Omega-3Fettsäuren auf Herzkrankheiten, Schlaganfall und die Lebenserwartung nicht bestätigte (18). Ebenfalls nicht bestätigt wurde die Vermutung, dass in Fisch angereicherte Toxine wie Dioxin Krebserkrankungen begünstigen könnten. Bei einer genauen Betrachtung der Metaanalyse ergibt sich, dass 3 Studien positive Ergebnisse lieferten und 12 Studien unentschieden ausfielen. Keine Studie verlief negativ, sodass vermutet wird, dass Omega-3-Fettsäuren keinen Schaden bei Patienten auslösen. Auf Grund der kleinen Anzahl an Positivergebnissen wären allerdings noch weitere Studien erforder- Im New England Journal of Medicine ist im November letzten Jahres eine neue Studie aus den Niederladen erschienen, in der es ebenfalls um Omega-3 Fettsäuren und den kardiovaskulären Ereignissen geht. An dieser Studie nahmen 4837 Postinfarktpatienten im Alter von 60 bis 80 Jahren (78% Männer) teil, die für 40 Monate angereicherte Margarine einnahmen. Sie nahmen entweder eine Kombination aus EPA (Eicosapentaensäure, 226 mg / d) und DHA (Docosahexaensäure, 150 mg / d), nur ALA (αLinolensäure, 2 g / d), EPA-DHA und ALA oder Placebo zu sich. Im Schnitt konsumierten die Patienten täglich 18,8 g Margarine. Diese Studie zeigte keinen signifikanten Effekt auf die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse gegenüber Placebo (19). Abb. 6: Signifikante Reduktion der Gesamtmortalität durch Omega-3 Fettsäuren nach 3 Monaten in der GISSI-P-Studie (Daten aus (15)) Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 174 - Omega-3 Fettsäuren in der kardiovaskulären Sekundärprävention werden bei Patienten mit durchgemachtem Herzinfarkt empfohlen. Sie sind jedoch kein Ersatz für von Leitlinien empfohlene Arzneimittel. Eine allgemeine Empfehlung für die Langzeitgabe von Fischöl zur Prophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen erscheint derzeit noch verfrüht (20). bewegen, möglicherweise weil sie ihren erzielten Erfolg anhand des Displays direkt ablesen können. Die Herzfrequenz beim Menschen ist abhängig von der Belastung, vom Alter und von der körperlichen Fitness. Als Faustregel zur Bestimmung der individuellen Trainingsfrequenz gilt bei nicht Herzerkrankten: Trainings-Herzfrequenz für Gesunde: Prävention in Apotheken Zur Vorbeugung von schwerwiegenden kardiovaskulären Erkrankungen ist die frühzeitige Auseinandersetzung mit der Gesundheit ratsam. Durch eine gesunde kontinuierliche Lebensführung erzielt man in der Prävention den größten Effekt. Mit einer Kombination aus Ernährung, Bewegung und Vermeidung von Risikofaktoren wie Tabakkonsum und übermäßigem Alkoholgenuss beugt man langfristig und effektiv Krankheiten vor. Bei Bewegung handelt es sich nicht um Leistungssport, vielmehr ist die körperliche Betätigung gemeint. Es würde schon reichen, wenn die Bewegung in den Alltag mit eingeplant wird, indem die Treppe statt der Aufzug benutzt wird, kleine Besorgungen mit dem Fahrrad erledigt oder das Auto einfach mal stehen gelassen wird. Aktivität ist wichtig für den Körper (Weblink 15). Auch kurzfristige körperliche Aktivität (10 Minuten) kurbelt den Fettstoffwechsel an, lässt Endorphine ausschütten und stärkt das Immunsystem. Zusätzlich führt Bewegung zu einer Aktivierung der NO-Synthase, wodurch die Endothelfunktion und die Durchblutung verbessert werden. Nach neuen Erkenntnissen wird dabei die so genannte ischämische Präkonditionierung angeregt. Dieser Mechanismus löst zelluläre protektive Mechanismen aus. Forscher der Universität Stanford in Kalifornien haben mit einer Studie mit fast 3.000 Teilnehmern durch die Benutzung eines Pedometers herausgefunden, dass dieses kleine Hilfsmittel mit einer Anzahl von 2.500 Schritten/Tag die körperliche Aktivität um 27% steigert (Weblink 16). Das Pedometer, auch Schrittzähler genannt, ist ein kleines elektronisches Gerät zum Zählen von Schritten, das der Träger an einem Gürtel oder am Hosenbund befestigt (Weblink 17). Es animiert die Menschen offensichtlich sich zu (220 – Lebensalter) x 0,80 Nach dieser Faustformel beträgt die Trainingsfrequenz bei einem Lebensalter von 60 Jahren 128 Schläge/min. Bei kardiovaskulären Vorerkrankungen sollte jedoch ein Trainingsplan mit dem behandelnden Arzt abgesprochen werden. Auch die Ernährung, beispielsweise zur Reduktion des LDL- Spiegels, ist in der Primärprävention fest verankert. Hilfreich ist es, sich die Auswahl und Gewichtung der gesunden Lebensmittel mit Hilfe der Ernährungspyramide zu veranschaulichen und zu probieren eine möglichst ausgewogene Ernährung zu sich zunehmen. Zusammenfassend kann man sagen, dass für die 3 wichtigsten Säulen einer Lebensstiländerung zur Vorbeugung gegen kardiovaskulärer Erkrankungen in der Apotheke Hilfsmittel zur Verfügung stehen: 1) Bewegung: • Beratung • Pedometer • Herzfrequenz-Messgerät 2) Rauchstopp: • Nikotinersatz • Beratung 3) Ernährung: • Fischöl • Beratung • Multivitamine Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 175 - Um den täglichen Bedarf an Vitaminen zu decken, empfiehlt es sich unter Umständen Multivitaminpräparate einzunehmen, die laut der Recommended Daily Allowances Richtlinien (RDAs) den täglichen Bedarf an essentiellen Nährstoffen sicherstellen (11). Eine Vorsorgeuntersuchung, um die gesundheitliche Lage abzuklären und bei vorliegender Erkrankung rechtzeitig zu therapieren, kann viele Folgeerkrankungen verhindern (Früherkennung nutzen!). Denn häufig treten die Symptome auf, wenn die Erkrankung sich schon im fortgeschrittenen Stadium befindet und eine sinnvolle Therapie erschweren. Beratungsempfehlungen Der Gang zur Apotheke kann viele Gründe haben. Hierzu gehört auch die Erhaltungder Gesundheit. Die Prävention hat entscheidende Auswirkungen auf die Progression einer Erkrankung, die durch Vorbeugen eingedämmt werden kann. Durch vermehrten Fischkonsum, besonders der fett- und Omega-3-Fettsäurereichen Kaltwasserfische wird das Risiko an der koronaren Herzkrankheit zu sterben gesenkt. Postinfarktpatienten profitieren nach bisherigen Daten vermutlich von Omega-3-Fettsäure-Konzentraten. Dagegen legen die Ergebnisse großer klinischer Studien nahe, dass Nahrungsergänzungsmittel, die L-Arginin, Folsäure, Vitamin E enthalten, keine Wirkung auf die Progression kardiovaskulärer Erkrankungen haben und somit keine unterstützende Maßnahme darstellen. Eine kontinuierliche Einnahme von 400 I.U. Vitamin E hat zwar keinen protektiven Effekt, scheint aber im Gegensatz zu 800 I.U. auch nicht schädlich zu sein. Jedoch sollten Postinfarktpatienten auf die Einnahme von L-Arginin wegen des möglichen Risikos lieber verzichten. Dass sich mit einer antioxidative Therapie bis jetzt keine präventiven Effekte ausgelösen ließen kann von mehreren Faktoren abhängen. Möglichweise zeigten die in die Studien eingeschlossenen Patienten bereits ein wünschenswertes Ansprechen (Response) auf die medikamentöse Therapie oder es kam zu keiner ausreichenden Konzentration am Wirkungsort, beispielsweise durch Dosierungs- und Adsorptions- und Verteilungsprobleme. Ein weiterer Grund könnte sein, dass die klassischen Antioxidantien über Ascorbyl- und Tocopherylradikale proxidativ wirken könnten. Schließlich sind alle Antioxidantien unselektiv, d.h. sie hemmen vermutlich auch wichtige physiologische Effekte körpereigener Oxidantien. Zum derzeitigen Kenntnisstand empfiehlt es sich eher eine kritische Haltung gegenüber diesen Präparaten und bei der Patientenberatung den Schwerpunkt für die Sekundärprävention von koronaren Herzkrankheiten auf eine Lebensstiländerung zu legen. Denn was nicht in Vergessenheit geraten sollte, sind die 3 wichtigsten Präventionsansätze Bewegung, Ernährung und ein Rauchstopp. Durch die tägliche Bewegung wird eine deutliche Verbesserung des physischen Zustands erzielt und in Verbindung mit einer gesunden Ernährung und Rauchverzicht sinkt das Risiko an der Koronaren Herzkrankheit zu erkranken bzw. wird die Progression einer bereits manifesten Erkrankung verzögert. Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 176 - Die Autorinnen Franziska Weichbrodt 19.02.1986 Abitur 2005 Studienbeginn 2006 in Düsseldorf zur Zeit Praktisches Jahr Alexandra Dimovski – 1982 in Skopje / Mazedonien geboren schulische Laufbahn 2003 mit dem Abitur abgeschlossen - studiere seit 2006 Pharmazie an der Heinrich-HeineUniversität in Düsseldorf Weblinks 1) Website der WHO - The Globel Burden of disease 2004 Update; World Health Organization http://www.who.int/healthinfo/global_burden_disease/2004_report_update/en/index.html 2) Website Oxidativer Stress – Risikofaktor für Ihre Gesundheit http://www.oxidativer-stress.info/de/astra/grundlagen.php 3) Wikipedia / Oxidativer Stress http://de.wikipedia.org/wiki/Oxidativer_Stress 4) Wikipedia / Nitrosativer Stress http://de.wikipedia.org/wiki/Nitrosativer_Stress 5) Prof. Dr. Georg Kojda, Vorlesung „Koronartherapeutika“, Institut für Pharmakologie und Klinische Pharmakologie, Universitätsklinikum Düsseldorf http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/pharmakologie_toxologie/Vorlesungen.html 6) Webseite der Pfizer Pharma GmbH http://www.herz-info.de/atherosklerose/index.htm 7) Website zur Prävention, Gesundheit und Medizin http://www.vitanet.de/gesundheit/herz-kreislauf/schaufensterkrankheit/symptome 8) Wikipedia http://de.wikipedia.org/wiki/Schlaganfall 9) Website eines Medizinlexikons http://flexikon.doccheck.com/Schlaganfall 10) Website des hessischen Rundfunks http://www.hr-online.de/website/rubriken/ratgeber/index.jsp?rubrik=3604&key=standard_document_38428591 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 177 - 11) Website Herzinfarkt-Risiko-Berechnung http://www.bnk.de/transfer/procam.htm 12) Website des Kommentars der Dach-Liga Homocystein zur NORVIT-Studie http://www.dach-liga-homocystein.org/Fachlit/kommentare/dach/stangerdt.pdf 13) Website der DAZ 22 / 30.05.2007, Koronare Herzerkrankung http://www.deutsche-apotheker-zeitung.de 14) Website für medizinische Fachzeitschriften http://www.kup.at/journals/abbildungen/gross/1430.html#start 15) Website des Bundesministerium für Gesundheit http://www.die-praevention.de/index.html 16) Website der Standford University, School of Medicine http://med.stanford.edu/news_releases/2007/november/pedometer.html 17) Website von Wikipedia http://de.wikipedia.org/wiki/Pedometer Literatur 1. 2. 3. Massalme S, Grundlagen zur Pathologie des Kreislaufs, in Crashkurs Pathologie (ed), München Urban & Fischer Verlag 2004, pp 88 Herold G, Innere Medizin, Köln Verlag Arzt + Information 2011, pp 231- 244 Oppermann M, Organische Nitrate: Neue Erkenntnisse zu alten Arzneistoffen? Fortbildungstelegramm Pharmazie, 2007;1:128-140 http://www.uni‐duesseldorf.de/kojda‐pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/Fortbildungsartikel/Teil 2 ‐ OrganischeNitrate fuer FORTE‐PHARM2007.pdf 4. Flören M, Störung des Fettstoffwechsels, Fortbildungstelegramm Pharmazie 2009;3:90-103 5. Kojda G, Mehr Gesundheit durch diätische Lebensmittel? Das Beispiel L-Arginin; Apothekenmagazin 2006;24(03):36-37 http://www.uni‐duesseldorf.de/kojda‐pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Editorials/2006‐03.pdf Schulman SP et al., L-Arginine Therapy in Acute Myocardial Infarction - The Vascular Interaction with Age in Myocardial Infarction (VINTAGE MI) Randomized Clinical Trial. JAMA, 2006;295:58-64 Busch K, Stellenwert der präkonzeptionellen Folsäuresubstitution, Fortbildungstelegramm Pharmazie, 2009;3:225-240 http://www.uni‐duesseldorf.de/kojda‐pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis/Fettstoffwechsel_fuer_FORTE_PHARM2009.pdf 6. 7. http://www.uni‐duesseldorf.de/kojda‐pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/SerieApothekenpraxis/Folsaeuresubstitution_fuer_FORTE_PHARM2009.pdf 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. Bønaa KH et al., Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006 Apr 13;354(15):1578-88 Toole JF et al., The Vitamin Intervention for Stroke Prevention (VISP) Randomized Controlled Trial. JAMA, 2004;291:565-575 Saposnik G, Ray JG, Sheridan P, McQueens M, Lonn E; Homocysteine-lowering therapy and stroke risk, severity, and disability: additional findings from the HOPE 2 trial. Stroke. 2009 Apr;40(4):1365-72 Kojda G, Vitamin E bei koronarer Herzkrankheit? Erkenntnisse und Grenzen der klinischen Prüfung. Apothekenmagazin 2002;20(19):4-5 http://www.uni‐duesseldorf.de/kojda‐pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Editorials/2002‐10.pdf Lonn EM at al., Effects of Ramipril and Vitamin E on Atherosclerosis, American Heart Association, 2001;103:919 Sesso HD et al., Vitamins E and C in the Prevention of Cardiovascular Disease in Men: The Physicians’ Health Study II Randomized Controlled Trial JAMA, 2008;300(18):2123-2133 Kromann N, Green A: Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland – Incidence of some chronic diseases 1950 – 1974. Acta Med Scand 1980; 208: 401 – 406 Dietary supplementation with n-3 polyunsatturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSI-Prevenzione trial. Lancet, 1999; 354: 447-455 Yokoyama M et al., Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (Jelis), Lancet 2007 Jul 21;370(9583):220. Fachinformation Omacor®, April 2010 Hooper L et al., Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovascular disease, and cancer: systematic review. BMJ,2006;332(7544):75260 Kromhout D, Giltay EJ, Geleijnse JM; Alpha Omega Trial Group, n-3 fatty Acids and Cardiovascular Events after Myocardial Infarction, NEJM 2010 Nov 18;363(21):2015-26 Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178 Antioxidantien - 178 - 20. Fuhrmann W., Reduktion des plötzlichen Herztodes durch Omega-3-Fettsäuren in der Sekundärprävention des Myokardinfarktes, Journal für Kardiologie 2003;10(11), 504-508 21. Bravata DM et al., Using Pedometers to Increase Physical Activity and Improve Health, JAMA, 2007; 298(19):2296-2304 22. Kromann N, Green A: Epidemiological studies in the Upernavik District, Greenland – Incidence of some chronic diseases 1950 – 1974. Acta Med Scand 1980; 208: 401 – 406) 23. Thies F, Garry J M C, Yaqoob P et al.: Association of n-3 polyunsaturated fatty acids with stability of atherosclerotic plaques: a randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 477 – 485 24. Lerman A, Zeiher AM. Endothelial function: cardiac events. Circulation 2005; 111; 3:363-368 25. EUR.Lex- Richtlinie 2008/100/EG-Komission Impressum: http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/FortbildungstelegrammPharmazie/impressum.html Fortbildungstelegramm Pharmazie 2011;5(5):163-178
