Chemotherapie bei Mammakarzinom

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Chemotherapie bei Mammakarzinom
(Dr. I. Rühl)
Einleitung
In den letzten Jahrzehnten hat sich das Verständnis von Brustkrebs als einer
„lokalen“, d.h. auf die Brust begrenzten, Erkrankung gewandelt.
Früher dachte man, dass Brustkrebs am besten geheilt wird, wenn man sehr
ausgedehnt operiert: Es wurde nicht nur die Brust mit dem Tumor (egal welcher
Größe!) entfernt, sondern auch der darunter liegende Brustmuskel und alle
Lymphknoten der Achselhöhle fast bis zum Hals herauf. Trotzdem konnten nicht
alle Frauen von der Erkrankung durch diese radikalen Maßnahmen geheilt
werden,
und
es
traten,
zum
Teil
viele
Jahre
später,
Metastasen
(Tochtergeschwülste) auf.
Viele Jahre lang glaubte man dann, dass keine weitere medikamentöse Therapie
notwendig sei, solange keine Tumorzellen in den Lymphknoten aufzufinden
waren. Aber auch hier kam es in manchen Fällen erneut zur Erkrankung.
Heutzutage weiß man, dass Brustkrebs als „Systemerkrankung“ oft den ganzen
Körper betrifft und entsprechend behandelt werden muss. So hat man
Chemotherapie bei Mammakarzinom / Brustkrebs Deutschland e.V.
Brustkrebs Deutschland e.V., Charles-de-Gaulle-Str. 6, D-81737 München
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festgestellt, dass eine Therapie, die den ganzen Körper einbezieht, zur Heilung
von Brustkrebs weitaus mehr beitragen kann als radikale Operationen.
Nur in dem sehr seltenen Fall, dass es sich um einen so genannten „Low risk“Fall handelt (siehe Tabelle 1),
„Low risk“
Alle Kriterien müssen
erfüllt sein:
Tumor < 2 cm (pT1)
Grading 1
Rezeptorstatus positiv
Älter als 35
„Average risk“
Eines der Kriterien muss
erfüllt sein:
Tumor > 2 cm
Grading 2 oder 3
Rezeptorstatus negativ
Jünger als 35
„High risk“
Alle Patientinnen mit
Nodalbefall
ist keinerlei medikamentöse Therapie nach einer Brustkrebsoperation mehr
notwendig. Dies sind jedoch Ausnahmefälle, und daher bekommt fast jede Frau
eine medikamentöse, adjuvante Systemtherapie empfohlen, was eine endokrine
Therapie (oft etwas inkorrekt als „Hormontherapie“ oder “Antihormontherapie“
bezeichnet), eine Chemotherapie und manchmal auch eine Antikörpertherapie
bedeuten kann, die man alle unter diesem Begriff zusammenfasst.
Welche Therapie oder Therapiekombination dabei die richtige ist, richtet sich vor
allem nach dem Krankheitsstadium, Alter und Begleiterkrankungen der
Betroffenen und den biologischen Eigenschaften des Tumors. Ebenso ist die
Systemtherapie je nach Ausgangssituation von unterschiedlicher Wichtigkeit, da
zum Beispiel das Risiko einer Wiedererkrankung bei vielen betroffenen
Lymphknoten (genannt "nodalpositiv") durch eine adäquate Therapie statistisch
deutlich
gesenkt
werden
kann,
während
eine
bereits
von
vornherein
hervorragende Prognose durch eine Systemtherapie statistisch nur noch um ein
paar Prozentpunkte reduziert wird.
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Da dies von vielen verschiedenen Faktoren abhängt, sollte das Thema mit dem
behandelnden Arzt besprochen werden, wenn alle Befunde vorliegen und die
Entscheidung zur Systemtherapie ansteht.
Adjuvante Chemotherapie
Der Begriff „Chemotherapie“ ist für alle Menschen mit großer Angst und eventuell
auch vielen „Horrorgeschichten“ von Bekannten und Verwandten besetzt.
Vielleicht kennt man sogar jemanden, der eine „Chemo“ bekommen musste und
dem es sehr schlecht damit ging, wo es dann trotzdem „nichts gebracht“ hat.
Zunächst ist es entscheidend zu wissen, dass „Chemo“ nicht gleich „Chemo“ ist!
Es gibt zahlreiche Medikamente und Kombinationen, die bei verschiedenen
Krebsarten ganz unterschiedlich und mit ungleichen Erfolgsaussichten eingesetzt
werden.
Die bei Brustkrebs eingesetzten Medikamente und ihre Kombinationen sowie
Verabreichungsformen sind vielfältig, so dass man sie nicht ohne weiteres
vergleichen kann. Hinzu kommt, dass sich in den letzten Jahren die
Medikamente, die zur Bekämpfung der Nebenwirkungen dienen, kontinuierlich
vermehrt und verbessert haben, so dass es viele Möglichkeiten gibt,
Beschwerden zu lindern, wenn sie auftreten. Auch das ist extrem unterschiedlich
– manche Frauen spüren keine Einschränkung ihrer Leistungsfähigkeit, gehen
arbeiten, machen Sport etc., während andere sehr schwach sind und trotz der
verabreichten Medikamente sehr unter den Nebenwirkungen leiden.
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Zwischen diesen beiden Extremen gibt es jegliche Abstufungen, und der Großteil
der Frauen wird mit Hilfe der zur Verfügung stehenden supportiven
(unterstützenden) Maßnahmen die Chemotherapie gut hinter sich bringen.
Verabreicht wird die Therapie ambulant, das heißt, die Patientin bekommt die
Infusion und geht direkt danach wieder nach Hause.
Zwischen einer Gabe und der nächsten (genannt „Zyklus“) sind in der Regel 3,
manchmal auch 2 Wochen, und es erfolgen je nach Behandlungsschema meist
4, 6 oder 8 Zyklen. In den Pausen zwischen zwei Zyklen muss das Blutbild
regelmäßig (mindestens 1x wöchentlich) kontrolliert werden, um das Absinken
der sich schnell teilenden und daher von der Chemotherapie angegriffenen
weißen Blutkörperchen (Leukozyten) zu kontrollieren, um bei Fieber oder
anderen Infektzeichen entsprechend reagieren zu können.
Die
adjuvante
Chemotherapie
von
Brustkrebs
hat
das
Ziel,
die
Wahrscheinlichkeit eines erneuten Auftretens der Erkrankung – sei es in der
Brust oder auch in entfernten Organen – zu verringern und somit die Anzahl der
geheilten Patientinnen zu erhöhen und das Überleben zu verbessern. Je höher
also das Risiko für eine Metastasierung (die Bildung von Tochtergeschwülsten)
ist (z.B. bei Befall der axillären Lymphknoten), desto wichtiger ist die
Chemotherapie.
Besonders zwei Gruppen von Medikamenten haben sich hierbei bewährt: die
Substanzklasse der Anthrazykline (Epirubicin (E), Doxorubicin (A)), welche in
jedem Therapieschema enthalten sein sollten und in der Regel mit den
Medikamenten Cyclophosphamid (C) und auch Fluorouracil (F) kombiniert
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werden, sowie die aus dem Eibisch abstammenden Taxane (Paclitaxel (T),
Docetaxel (Doc)).
Die am häufigsten eingesetzte Therapiekombination ist EC (4 Zyklen Epirubicin
+ Cyclophosphamid). Nicht letztlich geklärt ist, ob diese Therapie effektiver ist als
das „alte“ CMF (eine Kombination ohne ein Anthrazyklin aus den drei
Medikamenten Cyclophosphamid, Methothrexat und Fluorouracil), das 6 Zyklen
umfasst, die jeweils auf 2 Gaben verteilt gegeben werden, und das heute nur
noch bei Patientinnen eingesetzt wird, die z.B. aufgrund einer Herzerkrankung
keine Anthrazykline bekommen dürfen.
Die heute eingesetzten anthrazyklinhaltigen Dreifachkombinationen sind dem
alten CMF überlegen. Bei freien Lymphknoten ("nodalnegativ") sollten die
Dreifachkombinationen (FEC, FAC) nach heutigem Wissensstand besonders bei
rezeptornegativen Patientinnen und bei rezeptorpositiven Patientinnen mit
ungünstiger Tumorbiologie (G3, Lymphgefäßinvasion, junges Erkrankungsalter
< 35 Jahre, großer Tumor > 5 cm, HER2/neu+ etc.) eingesetzt werden.
Aktuell laufende Studien, wie zum Beispiel die NNBC-3 (siehe Abbildung 1),
sollen den Stellenwert in dieser Situation weiter klären und helfen abzuschätzen,
für welche Patientinnen ohne Lymphknotenbefall eine Chemotherapie besonders
wichtig ist.
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NNBC-3: Stratification 2a (biological)
G1
uPA low &
PAI-1 low &
> 35 years
No chemotherapy
Tamoxifen +/- GnRH
(if rec.-positive)
LOW
RISK
=< 35 years
N0
G2
uPA high &
PAI-1 low
uPA low &
PAI-1 high
uPA high &
PAI-1 high
Randomization
FEC*6 vs
FEC*3=>Doc*3
Tamoxifen +/- GnRH
(if rec.-positive)
HIGH
RISK
G3
Abb. 1
Insbesondere bei Patientinnen mit befallenen Lymphknoten scheint der Einsatz
der Taxane wichtig und konnte in mehreren Studien (CALGB 9344, NSABP B28, BCIRG-001, PACS-01, ECTO) eine deutliche Verbesserung des rezidivfreien
Überlebens und des Gesamtüberlebens zeigen.
Taxane werden in der Adjuvanz nicht allein, sondern als Kombinationstherapie
auf eine anthrazyklinhaltige Therapie folgend („in Sequenz“) gegeben (z.B.
4 Zyklen EC gefolgt von 4 Zyklen Paclitaxel, oder auch 3 Zyklen EC gefolgt von
3 Zyklen Docetaxel etc.). Seltener werden sie auch simultan (6 Zyklen TAC)
eingesetzt.
Der Stellenwert bei nodalnegativen Patientinnen wird noch in aktuellen
Therapiestudien überprüft. So läuft z.B. auch die groß angelegte SUCCESSStudie (Abbildung 2), welche die beste Substanzkombination bei der Behandlung
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von nodalnegativen Hochrisikopatientinnen sowie nodalpositiven Patientinnen
weiter klären soll.
SUCCESS Studie
R
R
Endokrine Therapie:
5- FU 500 mg/m²,
Epirubicin 100 mg/m²,
Cyclophosphamid 500 mg/m²
q3w
Docetaxel 75 mg/m²,
Gemcitabine 1.000 mg/m²
d 1,8 q3w
Zoledronat 4 mg x 2a vs 5a (q3mx24m, vs.
q3mx24m gefolgt von q6mx36m)
Docetaxel 100 mg/m² q3w
Tamoxifen 20 mg qid p.o.x 2 a (plus Goserelin 3.6
mg Depot x 2 a bei prämenopausalen Frauen)
Anastrozol 1 mg qid p.o.x 3 a bei postmenop. Pat.
(Tam bei prämenop. Pat.)
Abb. 2
Für den Fall, dass axilläre Lymphknotenmetastasen vorliegen, können die
Patientinnen neben der SUCCESS-Studie z.B. auch an der GAIN-Studie
(Abbildung 3) teilnehmen, die zusätzlich zur Medikamentenkombination die Gabe
der Therapie in zwei- statt dreiwöchigem Abstand untersucht. Vorangegangene
Studien (Möbus-Studie) weisen darauf hin, dass diese so genannte „dosisdichte“
Gabe besonders für Patientinnen mit vielen befallenen Lymphknoten von Vorteil
sein könnte.
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GAIN Studie
Arm B1:
Arm A1:
Epirubicin
150 mg/m²
q2w
Paclitaxel (Taxol®)
225 mg/m²
q2w
Cyclophosphamid
2000 mg/m²
q2w
Ibandonat
50 mg täglich oral
2 Jahre
Pegfilgrastim
Darbepoetin alfa oder Epoetin beta
Arm A2:
Arm B2:
Epirubicin
112.5 mg/m²
Cyclophosphamid
600 mg/m²
q2w
Paclitaxel (Taxol®)
67.5 mg/m²
Capecitabin
2000 mg/m²
d 1-14 q 3 w
Beobachtung
Pegfilgrastim
Darbepoetin alfa oder Epoetin beta *
* wird zugeteilt
Abb. 3
Primär systemische (neoadjuvante) Therapie (PST)
Operation, Chemotherapie, Bestrahlung und endokrine Therapie sind feste
Bestandteile der multimodalen Behandlung von Brustkrebs. Meist werden sie
auch in dieser Reihenfolge eingesetzt. Als der Stellenwert der Systemtherapie
immer deutlicher wurde, untersuchten mehrere internationale Studien (z.B.
NSABP B-18) die Frage, ob die Gabe einer Chemotherapie vor der Operation
(daher "neoadjuvante" oder "primär systemische Therapie" genannt) die
Heilungschancen verbessern könnte. Auch nach langjähriger Nachbeobachtung
findet sich keinerlei Nachteil durch die Gabe der Chemotherapie vorab - die
Prognose ist unabhängig vom Zeitpunkt der medikamentösen Therapie zur
Operation.
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Was
sind
also
die
Vor-
und
Nachteile
dieses
Therapiekonzeptes?
Es gibt manche Tumorstadien (zum Beispiel der so genannte inflammatorische
Brustkrebs mit einer flächigen Rötung der Brust durch Tumorzellen in den
Lymphspalten der Haut), die es unmöglich machen, eine sofortige Operation
durchzuführen,
die
eine
klare
Indikation
zur
PST
darstellen.
Darüber hinaus ist bei ungünstiger Relation von Tumorgröße zur Größe der Brust
manchmal eine brusterhaltende Operation nicht sinnvoll möglich. Durch eine
primär
systemische
Therapie
erhöht
sich
die
Wahrscheinlichkeit
einer
Brusterhaltung durch eine "Schrumpfung" des Tumors vorab deutlich. (Allerdings
erhöht sich das Risiko für eine zweite Operation nach Entfernung des Tumors in
den neuen Grenzen auf ca. 10 bis 20%, weil einzelne noch lebende Tumorzellen
am Schnittrand liegen könnten.)
Viele Patientinnen wünschen also die PST, um die Wahrscheinlichkeit einer
Brusterhaltung zu erhöhen. Ein besonders wichtiger Aspekt ist, dass durch eine
Chemotherapie vorab das Ansprechen des Tumors auf die verabreichte
Substanz deutlich wird und beim Nichtansprechen auf ein anderes, „nicht
kreuzresistentes“ Medikament gewechselt werden kann.
Ist der Tumor bereits entfernt, verlässt man sich hingegen auf die empirische
Wahrscheinlichkeit
der
Effektivität
des
gewählten
Medikamentes.
Das
Ansprechen des Tumors ist entscheidend für die Prognoseabschätzung.
In manchen Fällen verschwindet der Tumor sogar völlig, und man findet auch
nach der obligat durchzuführenden OP keine lebenden Tumorzellen mehr im
entfernten Gewebe, was mit einer sehr guten Prognose für die Patientin
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einhergeht.
Auch Patientinnen, die zum Zeitpunkt der Diagnose auf Tumorbefall verdächtige,
vergrößerte Lymphknoten in der Achselhöhle haben, wird häufig eine primär
systemische Therapie empfohlen, da die Chemotherapie als der vordringliche
Behandlungsschritt angesehen wird, um schnellstmöglich die im Körper
zirkulierenden Tumorzellen zu erreichen.
Als Nachteil empfinden manche Patientinnen den Gedanken, weitere 4 bis 6
Monate mit dem Wissen um den Tumor oder auch mit dem zu tastenden Knoten
in der Brust zu leben. Häufig wird aber der sichtbare Erfolg (z.B. das
Unvermögen, den Tumor nach ein paar Zyklen noch tasten zu können) als
Ansporn empfunden, die Therapie fortzuführen.
Sinnvoll ist die primär systemische Therapie vor allem bei Tumoren größer 2 cm
oder/und
Verdacht
auf
Lymphknotenbefall
und
besonders
effektiv
bei
hormonrezeptornegativer Histologie. In den bisherigen Studien konnten die
höchsten
Ansprechraten
für
sequentielle
(d.h.
nacheinander
gegebene)
anthrazyklinhaltige Therapie gefolgt von einem Taxan gezeigt werden (NSABP
B-27, ECTO etc.).
Die eingesetzten Chemotherapeutika sind demnach in der Regel eine
Kombination aus einem Anthrazyklin gefolgt von einem Taxan (z.B. EC-T) und
umfassen 6 bis 8 Zyklen. Dies stellt keinen Unterschied zur „herkömmlichen“
Reihenfolge mit Chemotherapie nach der Operation dar, lediglich der Zeitpunkt
der Verabreichung ist ein anderer. Ein weiterer Vorteil der PST ist, dass der
Einsatz moderner neuer Substanzen sehr schnell überprüft werden kann, da
anhand der unterschiedlichen Rückbildungsraten der Tumoren die Effektivität
erkennbar wird, so dass hier viele wichtige Studien konzipiert werden.
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Das gilt zum Beispiel auch für die Kombination mit dem Antikörperpräparat
Trastuzumab (Herceptin®). Da aktuell die Zulassung für Herceptin in der
Adjuvanz noch nicht besteht, gibt es die Möglichkeit, das Medikament im
Rahmen der GEPARQUATTRO-Studie (siehe Abbildung 4) zu erhalten, während
im Einzelfall die Übernahme durch die Krankenkasse noch immer meist einen
Rechtsstreit nach sich zieht.
GeparQuattro Studie
R
EC
Doc75
Doc100
X1800
Abb. 4
Dosisdichte und dosisintensivierte Chemotherapie
Eine Chemotherapie kann nur die Zellen erkennen und angreifen, die sich
gerade teilen. Dadurch erklären sich auch viele Nebenwirkungen, die durch die
Zerstörung anderer sich schnell teilender Zellen (weiße Blutkörperchen,
Haarzellen etc.) zustande kommen.
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"Schlafende" Zellen, also gerade im Ruhezustand des Zellzyklus befindliche
Zellen, können nicht angegriffen werden und machen daher die mehrmalige
Gabe von Chemotherapie unerlässlich, um auch diese Zellen zu bekämpfen.
Die Gabe von Chemotherapie in kürzeren Abständen erscheint somit logisch,
war jedoch früher aufgrund der benötigten Erholungszeit für das Immunsystem
(d.h.
insbesondere
Blutkörperchen,
die
die
Granulozyten,
der
eine
Immunabwehr
Untergruppe
dienen)
der
nicht
weißen
denkbar.
Durch moderne Medikamente, welche die Erholung beschleunigen (so genannte
Wachstumsfaktoren, G-CSF), sind die intervallverkürzten Therapien jedoch
möglich geworden und konnten in den durchgeführten Studien (CALGB 9741
etc.)
eine
Verbesserung
des
rezidivfreien
Überlebens
und
des
Gesamtüberlebens zeigen. Weitere Studien verkürzten nicht nur das Intervall,
sondern erhöhten gleichzeitig die Dosis der verabreichten Substanzen, um die
Effektivität zu steigern (Möbus-Studie, ET-CMF-Studie der AGO).
Dies scheint jedoch nicht für alle Patientinnen ein notwendiges Vorgehen zu
sein, da in manchen Untergruppen der Studien durch diese sehr intensive
Behandlung kein Vorteil gegenüber der herkömmlichen 3-wöchentlichen
Verabreichung zu erkennen war. Besonders aber für Frauen mit mehr als 10
befallenen Lymphknoten zeigte sich durch diese Strategie ein Vorteil bezüglich
des Gesamtüberlebens. Diese Therapieform sollte aktuell also nur in Studien und
in der Hand erfahrener Ärzte durchgeführt werden, da die Überwachung der
eventuell auftretenden Nebenwirkungen sehr wichtig ist. Aktuell läuft die bereits
erwähnte GAIN-Studie (siehe Abbildung 3), die dieses Konzept weiterverfolgt
und in die Hochrisikopatientinnen eingeschlossen werden sollten.
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Diese Übersicht wurde von Frau Dr. I. Rühl für den Verein
Brustkrebs Deutschland e.V. erstellt.
Gerne dürfen Sie diese für Ihre Website übernehmen, aber nur wenn Sie dabei
auf Brustkrebs Deutschland e.V. und Frau Dr. Rühl als Quelle verweisen.
Kontakt: +40 (0)89-41 61 98 00 oder [email protected]
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