Organübergreifende Wirksamkeit

MEDIZINREPORT
JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY
Organübergreifende Wirksamkeit
Immer mehr Krebsmedikamente werden spezifisch der Biologie der Tumoren angepasst, und
zwar von der Lokalisation unabhängig. Gute Selektionskriterien zu finden, erfordert randomisierte
Studien. Substanzkombinationen verbessern die Prognose bei vielen fortgeschrittenen Tumoren.
olekularbiologische Profile
von Tumoren und Gensignaturen, die teilweise auch die Tumorumgebung einbeziehen, werden
die Diagnostik, Therapie und Verlaufsbeobachtung von Krebspatienten zunehmend prägen. „Neuartige
Krebsmedikamente, vor allem Antikörper und ‚kleine Moleküle‘, mit
denen spezifische Signalwege im
Tumor oder in seiner Umgebung
angesteuert werden, lassen uns hoffen, dass für kommende Generationen eine Krebserkrankung nicht
mehr lebensbegrenzend sein wird“,
sagte Prof. Peter Paul Yu, Palo Alto,
Präsident der American Society of
Clinical Oncology (ASCO), bei deren 51. Tagung in Chicago.
Die ASCO ist die bedeutendste
Fachgesellschaft für die klinische
Onkologie, Kernbotschaften und
Themenschwerpunkte der Tagungen sind richtungsweisend. Neue
zielgerichtete Substanzen, Immuntherapien und neue Medikamentenkombinationen stehen im Fokus der
systemischen Krebsbehandlungen.
Große Studienprogramme zur
Präzisionsmedizin gefördert
In der systematischen Erforschung
tumorbiologisch möglichst passgenauer Therapien sieht sich die
Krebsforschung in den USA deutlich gestärkt durch die Politik. USPräsident Barack Obama hatte Anfang des Jahres zwanzig Minuten
seiner Rede zur Lage der Nation
dem Thema „Präzisionsmedizin“
gewidmet: der intelligenten Nutzung genombasierter Analysen für
Prävention und Behandlung verschiedener Erkrankungen, darunter
Krebs. 215 Millionen US-Dollar
sollen aus dem Etat von 2016 in die
Präzisionsmedizin fließen, 70 Millionen davon in die Arbeit des National Cancer Institute (NCI).
den wurde. Bei den „basket trials“
werden Patienten mit verschiedenen
Tumorentitäten oder unterschiedlichen molekularen Tumorsubtypen
prospektiv in eine gemeinsame Studie aufgenommen, zum Beispiel mit
genetischen Alterationen im Tumor,
die zu einer veränderten Expression
von BRAF, HER2neu und EGFR
führen. Gastrointestinale Tumoren,
Lungen-, Haut- und Mammakarzinome sind Beispiele. In den „basket
trials“ lassen sich Anti-Tumorwirkung und Sicherheit einer Substanz
parallel und organunabhängig untersuchen. „Das Programm ist Teil einer neuen Generation prospektiver,
randomisierter klinischer Studien
zur Relevanz von Genveränderungen oder molekularer Signaturen
für die Medikamentenanwendung“,
sagte Prof. Richard L. Schilsky,
University of Chicago.
Dass eine solch organübergreifende, an den biologischen Eigenschaften des jeweiligen Tumors oriKarzinome der
Lunge werden jähr- entierte Forschung Sinn macht,
lich bei circa 1,6 Mil- zeigten einige beim ASCO vorgelionen Menschen
stellten Studien eindrucksvoll: Beweltweit diagnostistimmte Formen des Bronchialkarziert. Bei bestimmten
zinoms und des malignen MelaSubentitäten werden
therapeutisch diesel- noms sind ähnlichen therapeutischen Wirkprinzipien zugänglich.
ben Signalwege in
So stellte Prof. Georgina Long
den Tumorzellen
angesteuert wie beim vom Melanoma Institute Australia
malignen Melanom
in Sydney nach einer Publikation
oder Darmkrebs.
von Zwischenergebnissen im vergangenen Jahr (1) für die Therapie
des fortgeschrittenen malignen Melanoms das Endergebnis einer kombinierten Hemmung zweier Proteine im MAPK-Signalweg durch den
BRAF-Inhibitor Dabrafenib und
den MEK-Inhibitor Trametinib vor,
zeitgleich zur Publikation in Lancet
(2, 3). An der randomisierten, prospektiven COMBI-d-Studie hatten
sich 14 Länder, darunter Deutschland, beteiligt. Infrage kamen PaFoto: Fotolia/Sebastian Kaulitzki
M
In einer konzertierten Aktion von
ASCO, NCI, Universitäten und Arzneimittelherstellern wie Novartis
und Genentech werden nun Studien
mit unterschiedlichen Konzepten
aufgelegt, um in der Gesamtbewertung komplexe, klinisch relevante
Fragen klären zu können. In einer
Form sogenannter enrichment-Studien werden Patienten prospektiv
auf bestimmte Biomarker gescreent
und nur bei Nachweis des Biomarkers in die Studie aufgenommen. In
einer anderen Variante der enrichment-Studien werden Patienten mit
positivem und negativem Biomarker-Status eingeschlossen und in
Bezug auf die Therapie randomisiert, um zu erfassen, ob auch Patienten mit negativem Biomarkerstatus von einer Behandlung profitieren, wie dies in der Vergangenheit
mehrfach auch bei so genannten
zielgerichteten Substanzen gefun-
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Studie (4) bei 33 vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC
und BRAF-Mutation wurde durch
die Kombination Dabrafenib plus
Trametinib ein Ansprechen für
> 6 Wochen nach den RECIST-Kriterien bei 63 Prozent erzielt und eine
Stabilisierung der Erkrankung für
> 12 Wochen bei 88 Prozent der
Probanden. Mit diesen für die Patientenpopulation guten Ergebnissen
seien die Voraussetzungen für die
weitere klinische Prüfung erfüllt,
war das Fazit. Nun wird die kombinierte MAPK-Signalweginhibition
auch bei kolorektalen Karzinomen,
von denen circa acht Prozent
BRAF-Mutationen haben, klinisch
geprüft.
ALK-Inhibitoren effektiv auch
bei fortgeschrittenen Tumoren
Bei 3 bis 7 % der Patienten mit
NSCLC wird eine Translokation
des Gens für die Anaplastische
Lymphomkinase (ALK) im Tumor
gefunden. ALK-Inhibitoren wie
Crizotinib sind wirksam, auch hier
entwickeln sich allerdings häufig
Resistenzen. Für die Therapie von
mit Crizotinib vorbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC
(ALK+) ist der Tyrosinkinaseinhibitor Ceritinib vor kurzem europaweit
zugelassen worden.
Beim ASCO wurden die Daten
der ASCEND-2- und -3-Studien
vorgestellt (5, 6). Sie belegen, dass
sich mit Ceritinib das mediane
progressionsfreie Überleben (PFS)
selbst nach intensiver Vorbehandlung verlängern lässt: In der
ASCEND-2-Studie (5) sprachen
38,6 Prozent von 140 Patienten mit
ALK+ NSCLC nach Chemo- und
Malignes Melanom Crizotinibbehandlung noch auf
der Haut. Bei 40 bis
Ceritinib an, das mediane PFS be50 Prozent der mali- trug 5,7 Monate. In der ASCENDgnen Melanome sind
3-Studie (6), an der 124 Patienten
BRAF-Gene verän+
mit ALK NSCLC und mehreren
dert. BRAF-Mutationen finden sich auch Chemotherapien, aber ohne Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibizum Beispiel bei
Bronchialkarzinomen, tor teilgenommen hatten, lag die
aber seltener.
Ansprechrate auf Ceritinib bei
63,7 Prozent, die Patienten blieben
für median 11,1 Monate progressfrei. Die Ansprechraten waren auch
bei Hirnmetastasen in beiden Studien vergleichbar. „Diese Daten belegen, dass Ceritinib eine systemiFoto: James Stevenson/SPL/AgenturFocus
tienten mit histologisch gesichertem
malignen Melanom, Stadium IIIC
oder IV und mit BRAF-V600E oder
-V600K-Mutation. Bei einer Inhibition nur einer Komponente des
MAPK-Signalwegs, zum Beispiel
von BRAF, bilden sich oft Resistenzen gegen das Medikament. Die
Teilnehmer der COMBI-d-Studie
wurden randomisiert in eine Gruppe
mit Dabrafenib (oral 150 mg zwei
Mal/Tag) plus Trametinib (oral
2 mg ein Mal/Tag) oder in den Kontrollarm mit Dabrafenib plus Placebo. Die Auswertung umfasste 423
Patienten. In der Monotherapie mit
dem BRAF-Inhibitor überlebten die
Patienten median 18,7 Monate, im
Kombinationsarm 25,1 Monate
(Hazard Ratio [HR] für den Tod:
0,71; 95-%-Konfidenzintervall [KI]
0,55–0,92; p = 0,011). Das progressionsfreie Überleben lag bei median
11,0 Monaten unter der kombinierten BRAF-/MEK-Hemmung und
bei 8,8 Monaten unter dem BRAFInhibitor alleine. Pyrexie war die
häufigste Nebenwirkung im Kombinationsarm und Hyperkeratose
bei der Monotherapie. „Die Verbesserung des Gesamtüberlebens durch
eine parallele BRAF-/MEK-Inhibition im Vergleich zur Monotherapie bei gleichzeitig guter Verträglichkeit ist klinisch relevant und wird
praktische Konsequenzen haben“,
sagte Prof. Scott Kopetz vom MD
Anderson Cancer Center in Houston
als unabhängiger Kommentator.
Eine kombinierte BRAF/MEKInhibition ist offenbar auch beim
nichtkleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) in jener Subentität
wirksam, in der Mutationen im
BRAF-V600E-Gen aufteten (circa
3 %). In einer einarmigen Phase-II-
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sche Aktivität auch bei Patienten
mit Hirnmetastasen eines nichtkleinzelligen Bronchialkarzinoms
hat, selbst nach mehrfacher Vorbehandlung“, sagte Prof. Tony S. Mok
von der Universität Hong Kong,
Studienleiter von ASCEND-2.
Wie vor 5 Jahren der Checkpoint-Inhibitor Ipilimumab (AntiCTLA-4-Antikörper) als Durchbruch für die Therapie beim fortgeschrittenen malignen Melanom
galt, war es beim diesjährigen
ASCO-Meeting die CheckpointInhibition beim fortgeschrittenen
NSCLC. Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab oder Pembrolizumab hemmen immuninhibitorische
Signale – Gegenregulationsmechanismen von T-Lymphozyten auf
Antigenstimulation – und lösen auf
diese Weise Bremsen des Immunsystems. Anders als zum Beispiel
BRAF- oder MEK-Inhibitoren haben sie nicht die Tumorzelle als
Zielstruktur, sondern ermöglichen
dem Immunsystem eine tumorspezifische Reaktion, wie Prof. James
P. Allison vom MD Anderson Cancer Center, Houston, erläuterte.
Vorgestellt wurden Daten zweier
Phase-III-Untersuchungen aus dem
CheckMate-Programm mit dem PD1-Inhibitor Nivolumab, die zeitgleich publiziert wurden. In der prospektiven, randomisierten CheckMate17-Studie (7, 8) wurden 272
auf Platinbasis vorbehandelte Patienten mit NSCLC (Plattenepithelkarzinome Stadien IIIb-IV) mit Docetaxel (i. v. alle drei Wochen) als
Standard einer Rückfalltherapie
oder mit Nivolumab (i. v. alle zwei
Wochen) behandelt. Das mediane
Gesamtüberleben betrug 9,2 Monate
mit Nivolumab und 6,0 Monate mit
Docetaxel, eine Senkung des Sterblichkeitsrisikos durch Nivolumab
um 41 Prozent (HR: 0,59; 95-%-KI:
0,44–0,79; p < 0,001). „Es ist der
erste überzeugende Nachweis der
Wirksamkeit einer Immuntherapie
beim Plattenepithelkarzinom der
Lunge“, kommentierte Dr. med.
Wilfried Eberhardt, Oberarzt am
Universitätsklinikum Duisburg-Essen, der auch eigene Patienten in die
Studie mit eingebracht hatte
Ein ähnliches Design hatte die
prospektive, randomisierte Check-
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Mate57-Studie (9), in der 582
Patienten mit fortgeschrittenem
NSCLC (Stadium IIIb/IV, NichtPlattenepithelkarzinom; platinbasierte Vortherapie) aufgenommen
wurden. Auch sie erhielten entweder den Anti-PD-1-Antikörper
Nivolumab oder Docetaxel. Das
Gesamtüberleben, der primäre Endpunkt, war bei Nivolumabtherapie
mit median 12,2 Monaten signifikant besser als unter dem Taxan mit
9,4 Monaten (HR: 0,73; 95-%-KI:
0,59–0,89; p = 0,0015), wie Prof.
Luis Paz-Ares von der Universität
Sevilla berichtete. 51 Prozent der
Nivolumab-behandelten Patienten
überlebten ein Jahr, aber nur 39 Prozent unter Docetaxel. Deutlicher
waren die Unterschiede noch, wenn
die Expression von PD-L1/2 auf Tumorzellen, den Liganden von PD-1
auf T-Lymphozyten, berücksichtigt
wurde: Das mediane Gesamtüberleben unter Nivolumab betrug 17,2,
18,2 und 19,4 Monate bei PDL1-Expression von > 1 %, > 5 %
und > 10 % im Tumor, aber nur
9 Monate, 8,1 und 8,0 Monate in
den entsprechenden Gruppen der
Docetaxelbehandelten Patienten.
Nivolumab könne als neuer Standard gelten für die Therapie von
vorbehandelten Patienten mit NichtPlattenepithelkarzinom der Lunge,
sagte Prof. Roy Herbst vom Yale
Comprehensive Cancer Center in
Yale. Weitere Studien müssten nun
klären, ob sich die PD-L1-Expression im Tumor als prädiktiver Marker
für eine Therapie mit Anti-PD1-Checkpoint-Inhibitoren eigne, wie
es diese Daten nahelegten, oder ob
andere und zusätzliche Faktoren eine Rolle spielten.
Trend zur „Personalisierung“
von neuen Immuntherapien
„Ähnlich wie bei Substanzen, die
möglichst spezifisch den individuellen Tumor ansteuern und Biomarker-adaptiert angewandt werden,
versuchen wir nun die CheckpointInhibition zu personalisieren“, sagte Allison. Die Entwicklung in der
klinischen Onkologie gehe hin zur
Kombination von konventionellen
und neuen systemischen und lokalen Verfahren – wie der Bestrahlung
– mit Immuntherapien und vermut-
FAZIT
● Bei der systematischen Erforschung von Krebsmedikamenten, die möglichst spezifisch an die Tumorbiologie angepasst sind, gewinnen molekularbiologische Profile und
Muster von Gensignaturen organübergreifend Bedeutung.
● Biomarker-spezifische Angriffspunkte neuer Substanzen sind wegen der biologischen Komplexität des Tumorwachstums keine Gewähr für die klinische Effektivität.
Diese lässt sich zuverlässig nur durch Programme prospektiver randomisierter Studien belegen.
● Das Prinzip der Checkpoint-Inhibition, einer Form der
Immuntherapie, ist außer beim malignen Melanom auch
bei fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen wirksam. Wie
bei zielgerichteten Substanzen wird auch für CheckpointInhibitoren nach prädiktiven Biomarkern gesucht.
lich zunehmend mit Immuntherapiekombinationen.
Trendsetter ist noch einmal das
maligne Melanom. Die Kombination
von Nivolumab mit Ipilimumab hat
offenbar synergistische Effekte, sie
verlängerte in einer Phase-III-Studie
das progressionsfreie Überleben signifikant gegenüber einer Checkpoint-inhibitorischen Monotherapie
mit einer der beiden Substanzen.
Prof. Jedd D. Wolchok vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in
New York stellte die Daten vor, die
zeitgleich publiziert wurden (10, 11).
Die Studie schloss 945 unvorbehandelte Patienten mit nicht-resezierbarem Melanom (Stadium III/IV) ein.
Die Probanden wurden 1 : 1 : 1 randomisiert in die Studienarme Nivolumab alleine, Nivolumab plus Ipilimumab oder Ipilimumab alleine.
Vorgestellt wurden Daten für den primären Endpunkt des progessionsfreien Überlebens. Das mediane PFS
lag bei 2,9 Monaten unter Ipilimumab, bei 6,9 Monaten unter Nivolumab und 11,5 Monaten für die Kombination (HR für Tod oder Progression der Kombination: 0,42 versus Ipilimumab; HR Nivolumab versus Ipilimumab: 0,57; jeweils p < 0,00001).
Die Ansprechraten betrugen 57,6
Prozent unter Kombination, 43,7
Prozent bei Nivolumab und 19 Prozent bei Ipilimumab. Ähnlich wie
beim Bronchialkarzinom hatten Patienten mit einer PD-L1-Expression
von mindestens 5 Prozent in den Tumorzellen ein besseres Ergebnis: Das
PFS sowohl in der Kombination,
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aber auch bei Nivolumab alleine,
betrug 14,0 Monate, unter Ipilimumab-Monotherapie 3,9 Monate. Die
Nebenwirkungen waren allerdings
bei der Kombination deutlich häufiger und ausgeprägter als bei Monotherapien: Jeder dritte Patient unter
Kombinationstherapie musste die
Behandlung abbrechen. Prof. Michael B. Atkins von der Georgetown
University/ Washington DC integrierte die neuen Daten im Kommentar in die aktuelle Studienlage:
Die Ipilimumab-Monotherapie sei
kein Standard mehr für Melanompatienten in den Stadiem III oder IV,
sondern Nivolumab, in Kombination oder alleine, oder auch Pembrolizumab. Die Kosten allerdings seien
unvertretbar hoch, kritisierte Wolchoks Institutskollege Prof. Leonard
Saltz. Ein Jahr Checkpoint-Inhibitortherapie könne in den USA circa
eine Million US-Dollar kosten.
Die mit Mitteln der Deutschen
Krebshilfe geförderte DeCOG-Studienarbeitsgruppe präsentierte das
viel beachtete Ergebnis einer randomisierten Phase-III-Studie zur Frage
der Lymphknotendissektion bei Patienten mit malignem Melanom Stadium III (12). Nach Operation des
Primärtumors wurden 483 Patienten
mit Mikrometastasen in den Wächterlymphknoten randomisiert in eine Gruppe mit kompletter Lymphadenektomie und engmaschiger
Nachbeobachtung mit bildgebenden
Verfahren oder nur engmaschiger
Nachbeobachtung. Zwar entwickelten weniger Patienten nach kompletter Lymphknotenentfernung regionale Metastasen (8,3 versus 14,6
Prozent; p = 0,029), dies hatte aber
keinen Einfluss auf das krebsspezifische und das rückfallfreie Überleben nach 3 und 5 Jahren. „Die komplette Lymphadenektomie bei Mikrometastasen in Wächterlymphknoten kann nicht weiter generell
empfohlen werden“, sagte Prof. Dr.
med. Claus Garbe, Universitätsklinik Tübingen. Die Empfehlung werde aber für klinisch detektierbare
Makrometastasen weiter gelten. ▄
Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze
@
Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit2515
oder über QR-Code.
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MEDIZINREPORT
51. JAHRESTAGUNG DER AMERICAN SOCIETY OF CLINICAL ONCOLOGY
Organübergreifende Wirksamkeit
Immer mehr Krebsmedikamente werden spezifisch der Biologie der Tumoren angepasst, und
zwar von der Lokalisation unabhängig. Gute Selektionskriterien zu finden, erfordert randomisierte
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Deutsches Ärzteblatt | Jg. 112 | Heft 25 | 19. Juni 2015
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