1. dia

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1.Obesität
2. OSTEOPOROSE
3. Mitochondriale
Krankheiten
Genetik der Obesität
(Fettleibigkeit)
Eigenschaften:
Abnormale Ansammlung von Fettgewebe
Ø
Energieaufnahme ist höher als die Abnahme
Ø
1 Mrd (!) Erwachsene haben Übergewicht
Ø
Mehr als 300 Million haben Obesität
Ø
Eines der schwersten Problem der
Ø
Volksgesundheit ist Fettleibigkeit
Einleitung
ANOREXIA
NERVOSA
OREXIS = Verlangen, Sehnsucht, hier: Appetit
OREXIGEN = verstärkerte Appetit
ANOREXIGEN = Appetitverlust, Magersucht
BMI = BODY MASS INDEX
(Körpermasseindex)
norma
l
Größe (m)
BMI= Körpermasse (kg)/ Körpergröße (m2)
Warum ist es schlecht
Übergewicht zu haben?
Mit 460 kg ist das Leben auch
schwer
?
Daniel Lambert war Anfang
des 19. Jahrhunderts der
schwerste bekannte Mann der
Welt
700 Pfund (~315 kg)
3 Jahre alt und 66
kg!
Warum ist die Fettleibigkeit ein großes Problem?
Früherer Tod
STROKE
Atembeschwerden
Herz-Kreislauf-Erkrankungen
DEMENZ
ARTHRITIS
DIABETES
Tumoren
REPRODUKTIVE Schwerigkeiten
Der Gewinner:
Manuel Uribe
597 kg
Lymphoedema
Mexico
die Obesität erhöht während der Jahrhundert,
jetzt die Prevalenz ist hoch:
30% der USA-Bevölkerung ist übergewichtig (BMI>= 30)
Die Rolle der Familie in der Verbreitung
der Fettleibigkeit
Fettleibigen verheiraten
häufiger miteinander
Die fettleibigen Eltern
haben fettester Kinder
Die genetische Diversität der
Obesität
Umwelt
Gene
Monogenetische Monogenetische
Vererbung mit Vererbung mit
höher Penetranz niedriger
Penetranz
Poligenetische
Vererbung
Monogenische Fettleibigkeit
Wildtyp
Leptinmutant
Eine Menge Gene verursachen Übergweicht im
menschlichen Genom
Regulierung der Nahrungsaufnahme im Hipothalamus
durch nucleus arcuatus
Sekundär
Nervenkern
Sekundär
Nervenkern
Von Fettzellen
„genug” Hormon
(anorexigen Signal)
vom Magen
„noch” Hormon
(orexigen Signal)
Regulierung der Nahrungaufnahme durch Hormonen und
Neurotransmittern
HIPOTALAMUS
Nahrung
Energieverwendung
a-MSH
nucleus
arcuatus
orexigen
anorexigen
ghrelin
Magen
leptin
Fettgewebe
ANOREXIGEN SIGNALE
LEPTIN
ØLEPTIN RECEPTOR
Øa-MSH (Melanozyten Stimulierendes Hormon)
ØPROHORMON KONVERTASE 1
Ø
(PC1)
Ø
MELANOCORTIN 4 REZEPTOR
(MC4R)
Anorexie: BMI < 17,5
Meistens Frauen
(90%)
Wer ist dafür
verantwortlich?
Die Mode?
Das Media?
Isabelle Caro (28) starb in 2010
an den Folgen ihrer Magersucht
MUTATIONEN im Gen von LEPTIN
Leptin: unterdrückt
Appetit & beschleunigt
den Fettstoffwechsel
7q31
Nature, 387, pp 903-908
cEBP

5’
1
Gene= 18kb
cDNA= 3.5 kb
Leptin
2
10kb
1.9kb
*
167 aa
Leptin* 133aa
*
das Protein wird durch die Leptinmutation
nicht sekretiert: die Folge ist
schwierige Fettleibigkeit
*
3
AAAA
3’
SIGNALWEG DES LEPTIN- REZEPTORS
Leptin
LeptinRezeptor
Gentranskription
Leptin verwendet die JAK/STAT Signalwege
MUTATIONEN des LEPTIN- REZEPTORS
Die Rezeptoren verlieren ihre transmembranen oder extrazellulären Domäne.
Die Folgen: Pazient hat immer Hunger -> Fettleibigkeit
Die therapautische Verwendung von Leptin im Fall von Rezeptormangel:
Vor der LEPTIN Therapie
Körpermasse war durchschnittlich 125 kg
3 Monaten später nach der
LEPTIN Therapie
10 Monaten später nach der
LEPTIN Therapie…
…hat diese Familie die Hälfte ihrer
Körpermasse abgenommen!
PRO-OPIOMELANOCORTIN
(POMC)
PVN
HYPOTHALAMUS
Nahrungsaufnahme
Energieverwendung
POMC
a-MSH
nucleus
arcuatus:
orexigen
anorexigen
nucleus
arcuatus:
PC
a-MSH
ghrelin
Magen
leptin
kein Hunger
Fettgewebe
PC: PROHORMON KONVERTASE
das Prohormon wird durch Konvertasen posttranslational
in über zehn aktive Peptidhormone prozessiert.
NH2
COOH
ANTERIOR HYPOPHYSE
N-teminal
JP
ACTH
B-Lipotropin H
HYPOTHALAMUS
γ-LPH
γ3-MSH
a-MSH
γ1-MSH
CLIP
Melanocyta Stimulierendes Hormone
Spaltestellen der PC1 PROHORMON Konvertase 1
Spaltestellen der PC2 PROHORMON Konvertase 2
β-MSH
Β-endorphin 1-27
a-MSH: (-MELANOZYTE STIMULIERENDE HORMON)
MC4-R: MELANOKORTIN 4 RECEPTOR
POMC
ACTH
aMSH
aMSH
ACTH
MC1-R
MC2-R
Eumelanin Pigment
Syntese
Haut
Glukocortikoid
Nebennieren
MC4-R
s
Hemmung der
Nahrungsaufnahme
Hypothalamus
Mutationen in den POMC, MC4R, PC 1 Genen
verursachen schwierige Obesität
Ein 9
Jahrealt
Junge mit
MC4R
Mutation
...und sein
16 Jahrealt
gesunder
Bruder
OREXIGEN SIGNALE
OREXIGEN SIGNALE
ventriculu
s
GRHELIN (GHR),
●NEUROPEPTID Y (NY),
●OREXIN (ORX),
●MELANIN-CONCENTRATING
●- HORMON (MCH),
●ENDOKANNABINOIDEN (ECB)
●. Fremde Signale: Cannabinoiden
●
nucleus
arcuatus
MCH wurde in
Frolle
entdeckt
OSTEOPOROSE
OSTEOPOROSE
KNOCHENSCHWUND
EXTRAZELL. MATRIX
des Knochens besteht aus:
70% Ca++ és PO4 -3
22% Protein (95% I. Kollagen)
5% Proteoglycane
8% H2O
Was sind die Symptomen?
Verlust von Knochensubstanz:
Wirbelkörperersatz Deformität, Hüfte- und Oberarm- und Handgelenks-Brechung
TYPEN DER OSTEOPOROSE
PRIMER : Typ 1 : nach dem Menopausa
PRIMER : Typ 2 : Senilis : mit der Alterung
SEKUNDER: z.B. Nebenwirkung der Medikamenten
Es ist eine typisch poligenetische Krankheit
Was für eine Zelle sind wichtig
Beim Knochenstoffwechsel?
Osteoklast: umbaut Knochengewebe
Osteozyt:
Osteoblast: aufbat Knochengewebe
Kontinuierliche „Remodeling” der Knochenmatrix
OSTEOPOROSE:
Osteoklast
Umbau
kein
Gleichgewicht
zwischen die
Aufbildung und
Umbau der
Aufbau
Knochen
Osteoblast
Das Ergebniss ist
Knochenschwund
OSTEOPOROSE und Nahrungsmittel:
Zu wenig Kalcium / Vitamin D
Aufnahme
PARATHORMON
SEZERNIERUNG
KNOCHENSCHWUND
HORMONALE WIRKUNGEN
DER OSTEOPOROSE
ÖSTROGEN:
D-vitamin:
PARATHORMON:
KALCITONIN:
OSTEOBLAST-Zellen sezernieren:
RANK LIGAND (=receptor activator for nuclear factor κB ligand)
(extrazelluläre Signale agieren die Sezernierung)
RANK LIGAND
OSTEOKLAST ZELLE
werden aktiviert
Die RANK LIGANDE stimulieren die
Osteoklast- Zellen, diese werden
Knochenschwund ursachen
OSTEOPROTEGERIN kann an RANK LIGAND binden
So hemmt die Osteoklastzellen-Aktivierung
OPG:
osteoprotegerin
osteoprotegerin
Osteoblast
Zelle
Nicht
aktivierte
Osteoklast
Zelle
Verwendung in Medizin:
EIN NEUES RANK LIGAND INHIBITOR KANN
OSTEOPOROSE VERHINDERN:
DENOSUMAB:
- monoklonaler Antikörper
-
kann zum Rank Ligand binden
(die Wirkung ist ähnlich wie im Fall OPG – Osteoprotegerin, ein RANKL bindendes Zytokin Rezeptor)
- hemmt die Aktivierung von RANK und hemmt den Knochenumbau!
MITOKONDRIELLE KRANKHEITEN
Mitochondriopathien sind Erkrankungen der Mitochondrien
beschädigtes Mitochondrium
gesundes Mithochondrium
EXTRACHROMOSOMALE
VERERBUNG
mütterliche Vererbung:
Ø
Mitochondrien (und Chloroplasten) enthalten eigenes
Erbmaterial
ØBei der Befruchtung bleiben die Mitochondrien der
Spermien außerhalb der Eizelle (sehr sehr selten nicht)
ØDie Zygote enthalt nur mütterliche mtDNA in Zytoplasma
Ø
mütterliche Wirkung:
Ø
Mütterliche Genprodukte (RNA, Transkriptionsfaktoren)
beeinflussen den Phänotyp von Embryonen
Ø
Mitochondriale DNA (mtDNA)
Zirkulär ~ bakterielle DNA
Ø
16-18 kbp in Säugetieren
Ø
5-10 Kopien in einem Mitochondrium
Ø
keine Intronen
Ø
kurze intergenic Regionen
Ø
modifizierte genetische Kode
Ø
Gene: 2 rRNS, 22 tRNS und 13 Protein
Ø
kodierende
Heteroplasmie: verschiedene mtDNA in
Ø
einer Zelle
Ø
Es gibt KEIN Reparierungsystem!
MITOCHONDRIALE
DNA
die erhöhte Energiebenutzer Organen
sind in Mitochondriopathien betroffen
Gehirn
Augen
Herz
Muskeln
Leber
Niere
Bauchspeicheldrüsen
Der Phenotyp der mitochondrialen Krankheiten
Nachkommen zeigen:
primordial
mutantes
Mitochondrium
schwierige Symptomen
Urkeimzelle
milde Symptomen
normales
Mitochondrium
Symptomlos
primer Oozyte
Oozyte
HETEROPLASMIE =
Da die Eizelle (und die Urkeimzelle) hunderte von Mitochondrien enthält, die sich
ungleichmäßig auf die Oozyte oder auf die Gewebe des Embryos verteilen.
MERRF-Syndrom
(MYOCLONIC EPILEPSY AND RAGGED RED FIBER DISEASE)
abnormale Mitochondrien bilden „zottige” rote
●
Fasern in Muskelzellen
Epilepsie, Demenz
●
die Punktmutation eines tRNA Gens verursacht
Ø
translationelle Störungen
Ø
Sehr selten
Heilung ist bisher nicht möglich.
Ø
LHON-Syndrom
(LEBER’S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY)
Ø
Plötzlicher Sehverlust
Ø
Punktmutationen im Gen der
NADH Dehydrogenase
Ø
In den meisten Fällen neue
Mutationen treten auf
Dieses Syndrom ist durch eine spezielle Form einer Sehnervschädigung
mit Netzhautveränderungen charakterisiert und geht mit einem schmerzlosen Sehverlust
einher.
Es kommt häufiger bei Männern vor und beginnt in der zweiten Lebensdekade.
Wichtige Begriffe
- Anorexigen Signal
-
Orexigen Signal
-
Leptin, Leptin Rezeptor,
-
POMC, PC, MC4R
-
Ghrelin, a-MSH
- Heteroplasmie
-
Osteoblast, Osteoklast
-
-RANKL, OPG
- Heteroplasmie
-
Mütterliche Vererbung
-LHON-, MERF-Syndrom
-
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