1. dia
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1.Obesität 2. OSTEOPOROSE 3. Mitochondriale Krankheiten Genetik der Obesität (Fettleibigkeit) Eigenschaften: Abnormale Ansammlung von Fettgewebe Ø Energieaufnahme ist höher als die Abnahme Ø 1 Mrd (!) Erwachsene haben Übergewicht Ø Mehr als 300 Million haben Obesität Ø Eines der schwersten Problem der Ø Volksgesundheit ist Fettleibigkeit Einleitung ANOREXIA NERVOSA OREXIS = Verlangen, Sehnsucht, hier: Appetit OREXIGEN = verstärkerte Appetit ANOREXIGEN = Appetitverlust, Magersucht BMI = BODY MASS INDEX (Körpermasseindex) norma l Größe (m) BMI= Körpermasse (kg)/ Körpergröße (m2) Warum ist es schlecht Übergewicht zu haben? Mit 460 kg ist das Leben auch schwer ? Daniel Lambert war Anfang des 19. Jahrhunderts der schwerste bekannte Mann der Welt 700 Pfund (~315 kg) 3 Jahre alt und 66 kg! Warum ist die Fettleibigkeit ein großes Problem? Früherer Tod STROKE Atembeschwerden Herz-Kreislauf-Erkrankungen DEMENZ ARTHRITIS DIABETES Tumoren REPRODUKTIVE Schwerigkeiten Der Gewinner: Manuel Uribe 597 kg Lymphoedema Mexico die Obesität erhöht während der Jahrhundert, jetzt die Prevalenz ist hoch: 30% der USA-Bevölkerung ist übergewichtig (BMI>= 30) Die Rolle der Familie in der Verbreitung der Fettleibigkeit Fettleibigen verheiraten häufiger miteinander Die fettleibigen Eltern haben fettester Kinder Die genetische Diversität der Obesität Umwelt Gene Monogenetische Monogenetische Vererbung mit Vererbung mit höher Penetranz niedriger Penetranz Poligenetische Vererbung Monogenische Fettleibigkeit Wildtyp Leptinmutant Eine Menge Gene verursachen Übergweicht im menschlichen Genom Regulierung der Nahrungsaufnahme im Hipothalamus durch nucleus arcuatus Sekundär Nervenkern Sekundär Nervenkern Von Fettzellen „genug” Hormon (anorexigen Signal) vom Magen „noch” Hormon (orexigen Signal) Regulierung der Nahrungaufnahme durch Hormonen und Neurotransmittern HIPOTALAMUS Nahrung Energieverwendung a-MSH nucleus arcuatus orexigen anorexigen ghrelin Magen leptin Fettgewebe ANOREXIGEN SIGNALE LEPTIN ØLEPTIN RECEPTOR Øa-MSH (Melanozyten Stimulierendes Hormon) ØPROHORMON KONVERTASE 1 Ø (PC1) Ø MELANOCORTIN 4 REZEPTOR (MC4R) Anorexie: BMI < 17,5 Meistens Frauen (90%) Wer ist dafür verantwortlich? Die Mode? Das Media? Isabelle Caro (28) starb in 2010 an den Folgen ihrer Magersucht MUTATIONEN im Gen von LEPTIN Leptin: unterdrückt Appetit & beschleunigt den Fettstoffwechsel 7q31 Nature, 387, pp 903-908 cEBP 5’ 1 Gene= 18kb cDNA= 3.5 kb Leptin 2 10kb 1.9kb * 167 aa Leptin* 133aa * das Protein wird durch die Leptinmutation nicht sekretiert: die Folge ist schwierige Fettleibigkeit * 3 AAAA 3’ SIGNALWEG DES LEPTIN- REZEPTORS Leptin LeptinRezeptor Gentranskription Leptin verwendet die JAK/STAT Signalwege MUTATIONEN des LEPTIN- REZEPTORS Die Rezeptoren verlieren ihre transmembranen oder extrazellulären Domäne. Die Folgen: Pazient hat immer Hunger -> Fettleibigkeit Die therapautische Verwendung von Leptin im Fall von Rezeptormangel: Vor der LEPTIN Therapie Körpermasse war durchschnittlich 125 kg 3 Monaten später nach der LEPTIN Therapie 10 Monaten später nach der LEPTIN Therapie… …hat diese Familie die Hälfte ihrer Körpermasse abgenommen! PRO-OPIOMELANOCORTIN (POMC) PVN HYPOTHALAMUS Nahrungsaufnahme Energieverwendung POMC a-MSH nucleus arcuatus: orexigen anorexigen nucleus arcuatus: PC a-MSH ghrelin Magen leptin kein Hunger Fettgewebe PC: PROHORMON KONVERTASE das Prohormon wird durch Konvertasen posttranslational in über zehn aktive Peptidhormone prozessiert. NH2 COOH ANTERIOR HYPOPHYSE N-teminal JP ACTH B-Lipotropin H HYPOTHALAMUS γ-LPH γ3-MSH a-MSH γ1-MSH CLIP Melanocyta Stimulierendes Hormone Spaltestellen der PC1 PROHORMON Konvertase 1 Spaltestellen der PC2 PROHORMON Konvertase 2 β-MSH Β-endorphin 1-27 a-MSH: (-MELANOZYTE STIMULIERENDE HORMON) MC4-R: MELANOKORTIN 4 RECEPTOR POMC ACTH aMSH aMSH ACTH MC1-R MC2-R Eumelanin Pigment Syntese Haut Glukocortikoid Nebennieren MC4-R s Hemmung der Nahrungsaufnahme Hypothalamus Mutationen in den POMC, MC4R, PC 1 Genen verursachen schwierige Obesität Ein 9 Jahrealt Junge mit MC4R Mutation ...und sein 16 Jahrealt gesunder Bruder OREXIGEN SIGNALE OREXIGEN SIGNALE ventriculu s GRHELIN (GHR), ●NEUROPEPTID Y (NY), ●OREXIN (ORX), ●MELANIN-CONCENTRATING ●- HORMON (MCH), ●ENDOKANNABINOIDEN (ECB) ●. Fremde Signale: Cannabinoiden ● nucleus arcuatus MCH wurde in Frolle entdeckt OSTEOPOROSE OSTEOPOROSE KNOCHENSCHWUND EXTRAZELL. MATRIX des Knochens besteht aus: 70% Ca++ és PO4 -3 22% Protein (95% I. Kollagen) 5% Proteoglycane 8% H2O Was sind die Symptomen? Verlust von Knochensubstanz: Wirbelkörperersatz Deformität, Hüfte- und Oberarm- und Handgelenks-Brechung TYPEN DER OSTEOPOROSE PRIMER : Typ 1 : nach dem Menopausa PRIMER : Typ 2 : Senilis : mit der Alterung SEKUNDER: z.B. Nebenwirkung der Medikamenten Es ist eine typisch poligenetische Krankheit Was für eine Zelle sind wichtig Beim Knochenstoffwechsel? Osteoklast: umbaut Knochengewebe Osteozyt: Osteoblast: aufbat Knochengewebe Kontinuierliche „Remodeling” der Knochenmatrix OSTEOPOROSE: Osteoklast Umbau kein Gleichgewicht zwischen die Aufbildung und Umbau der Aufbau Knochen Osteoblast Das Ergebniss ist Knochenschwund OSTEOPOROSE und Nahrungsmittel: Zu wenig Kalcium / Vitamin D Aufnahme PARATHORMON SEZERNIERUNG KNOCHENSCHWUND HORMONALE WIRKUNGEN DER OSTEOPOROSE ÖSTROGEN: D-vitamin: PARATHORMON: KALCITONIN: OSTEOBLAST-Zellen sezernieren: RANK LIGAND (=receptor activator for nuclear factor κB ligand) (extrazelluläre Signale agieren die Sezernierung) RANK LIGAND OSTEOKLAST ZELLE werden aktiviert Die RANK LIGANDE stimulieren die Osteoklast- Zellen, diese werden Knochenschwund ursachen OSTEOPROTEGERIN kann an RANK LIGAND binden So hemmt die Osteoklastzellen-Aktivierung OPG: osteoprotegerin osteoprotegerin Osteoblast Zelle Nicht aktivierte Osteoklast Zelle Verwendung in Medizin: EIN NEUES RANK LIGAND INHIBITOR KANN OSTEOPOROSE VERHINDERN: DENOSUMAB: - monoklonaler Antikörper - kann zum Rank Ligand binden (die Wirkung ist ähnlich wie im Fall OPG – Osteoprotegerin, ein RANKL bindendes Zytokin Rezeptor) - hemmt die Aktivierung von RANK und hemmt den Knochenumbau! MITOKONDRIELLE KRANKHEITEN Mitochondriopathien sind Erkrankungen der Mitochondrien beschädigtes Mitochondrium gesundes Mithochondrium EXTRACHROMOSOMALE VERERBUNG mütterliche Vererbung: Ø Mitochondrien (und Chloroplasten) enthalten eigenes Erbmaterial ØBei der Befruchtung bleiben die Mitochondrien der Spermien außerhalb der Eizelle (sehr sehr selten nicht) ØDie Zygote enthalt nur mütterliche mtDNA in Zytoplasma Ø mütterliche Wirkung: Ø Mütterliche Genprodukte (RNA, Transkriptionsfaktoren) beeinflussen den Phänotyp von Embryonen Ø Mitochondriale DNA (mtDNA) Zirkulär ~ bakterielle DNA Ø 16-18 kbp in Säugetieren Ø 5-10 Kopien in einem Mitochondrium Ø keine Intronen Ø kurze intergenic Regionen Ø modifizierte genetische Kode Ø Gene: 2 rRNS, 22 tRNS und 13 Protein Ø kodierende Heteroplasmie: verschiedene mtDNA in Ø einer Zelle Ø Es gibt KEIN Reparierungsystem! MITOCHONDRIALE DNA die erhöhte Energiebenutzer Organen sind in Mitochondriopathien betroffen Gehirn Augen Herz Muskeln Leber Niere Bauchspeicheldrüsen Der Phenotyp der mitochondrialen Krankheiten Nachkommen zeigen: primordial mutantes Mitochondrium schwierige Symptomen Urkeimzelle milde Symptomen normales Mitochondrium Symptomlos primer Oozyte Oozyte HETEROPLASMIE = Da die Eizelle (und die Urkeimzelle) hunderte von Mitochondrien enthält, die sich ungleichmäßig auf die Oozyte oder auf die Gewebe des Embryos verteilen. MERRF-Syndrom (MYOCLONIC EPILEPSY AND RAGGED RED FIBER DISEASE) abnormale Mitochondrien bilden „zottige” rote ● Fasern in Muskelzellen Epilepsie, Demenz ● die Punktmutation eines tRNA Gens verursacht Ø translationelle Störungen Ø Sehr selten Heilung ist bisher nicht möglich. Ø LHON-Syndrom (LEBER’S HEREDITARY OPTIC NEUROPATHY) Ø Plötzlicher Sehverlust Ø Punktmutationen im Gen der NADH Dehydrogenase Ø In den meisten Fällen neue Mutationen treten auf Dieses Syndrom ist durch eine spezielle Form einer Sehnervschädigung mit Netzhautveränderungen charakterisiert und geht mit einem schmerzlosen Sehverlust einher. Es kommt häufiger bei Männern vor und beginnt in der zweiten Lebensdekade. Wichtige Begriffe - Anorexigen Signal - Orexigen Signal - Leptin, Leptin Rezeptor, - POMC, PC, MC4R - Ghrelin, a-MSH - Heteroplasmie - Osteoblast, Osteoklast - -RANKL, OPG - Heteroplasmie - Mütterliche Vererbung -LHON-, MERF-Syndrom -
