Übergewicht, mitochondrialen Erkrankungen, Osteoporose

Übergewicht, mitochondrialen Erkrankungen, Osteoporose
Genetische Ursachen der menschlichen Krankheiten:
Adiposität, Osteoporose, Mitochondriale Krankheiten
Grundanforderung und Extra-Anforderung
Die Genetik der Obesität
2. Fettleibigkeit ist die chronische, übermäßige Aufsammlung von Fettgewebe, weil der
Energieaufnahme größer, als der Abnahme ist. Übergewichtige Erwachsene leben weltweit
eine Milliarde und mehr als 300 Millionen haben Obesität.
Die Fettleibigkeit ist eine der schwierigsten gesundheitlichen Probleme des XXI.
Jahrhundertes.
3. Anorexia nervosa ist eine anderen pathologische Extremität. Der Name stammt von dem
altgriechischen Wort orexis, die Bedeutung ist Appetit. Ein Effekt ist orexigen,
wenn es erhöhte Appetit und Nahrungsaufnahme verursacht. Eine Wirkung ist anorexigen,
wenn sie Nahrungslosigkeit und Appetitverlust verursacht.
4. BMI. Der Body Mass Index (Körpermasseindex) wird benutzt um zu entscheiden, ob
das Gewicht einer Person normal ist oder nicht. BMI = Gewicht (kg) / Höhe (m2)
In einem idealen Fall jemand 180 cm groß mit 80kg ist, oder 160 cm und 60 kg ist.
5-6-7. Ein Mann wiegte fast 600 kg nach dem Guinness Rekord!
Warum ist es schlimm fettleibig zu sein?
Das Übergewicht macht jemanden anfällig für die folgenden Krankheiten: Stroke,
Atembeschwerden, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Arthritis, Diabetes, Demenz, Krebs und die
Obesität führt zu vorzeitigem Tod.
8. Während des letzten Jahrhunderts hat die Prävalenz der Obesität gesteigert, meistens in der
westlichen Welt. In den entwickelten Ländern hat ein großer Teil der Bevölkerung
Übergewicht: (30% in den USA), trotzdem hungert ein großer Teil der Bevölkerung in den
Ländern der Dritten Welt!
9. Die Rolle der "Fatty FAMILIEN" in der Verbreitung der Obesität:
Fettleibige Personen heiraten oft miteinander. Die Kinder von übergewichtigen Eltern sind
fettleibig. 
10. Genetische Vielfältigkeit der Obesiät:
Die Bestimmung der Körpermasse ist ein typisch polygenisches Zustand. Meistens Obesität
ist
durch mehrer Allelvarianten der Gene verbindet und die Wirkung der Umwelt beeinflusst die
Entwicklung der Krankheit, also Obesität ist eine multifaktoriale Krankheit. In selten Fällen ,
aber die monogenetischen Fälle zeichnen die schwierigste Symptomen.
11. Polygenetik und Obesität
Suche nach Obesitas Gene unter den anabolen und katabolen Enzymen ist jetzt noch fast
hoffnungslos, so viele Allelvarianten sind vorhanden. Ihre Identifizierung wird in den
nächsten Jahren mit der Verbreitung neuer Generation Sequencing Methoden geschehen.
1
Übergewicht, mitochondrialen Erkrankungen, Osteoporose
12. Monogenetische Obesität
Leptin Mutant Maus vs Wildtyp-Maus.
13. Obesitätsgene im menschlichen Genom
Es gibt viele Gene (siehe auf dem Bild) wessen Mutationen zur Fettleibigkeit führen können.
Die Entdeckung dieser Gene führt uns zu Verstehen die molekularen Regulation der
Nahrungsaufnahme.
14-15. Die Regulation der Nahrungsaufnahme (Extra)
Die Nahrungsaufnahme wird durch orexigenen und anorexigen Kerngruppen von Neuronen
im Hypothalamus geregelt. Das primäre Zentrum ist der Nucleus arcuatus, wo beide
orexigenen und anorexigen Neuronen vorhanden sind. Die orexigen Neuronen werden durch
Ghrelin, ein durch den Magen sezerniertes Peptid aktiviert.
Orexigenen Neuronen
stimulieren die sekundäre Neuronkerngruppe mit dem
Neurotransmitter NPY (Neuropeptid Y) in den lateralen Hypothalamus-Bereich. Ghrelin
verursacht Hunger,es verändert sich das Verhalten des Gehirns um die Nahrung zu suchen.
Die primäre anorexigen Neuronen des Nucleus arcuatus sind durch das Leptin, ein aus
Fettgewebe sezerniertes Protein aktiviert.
Appetit vermindert die Austoßung von Leptin und erhöht den Fettstoffwechsel. Die primäre
anorexigen Neuronen des Nucleus arcuatus projektieren zum sekundären Zentrum des
anorexigen Hypothalamus, die befindet sich im Nucleus paraventricularis.
Die anorexigen Neuronen des Nucl. arcuatus werden durch α- MSH (α-Melanozyten
stimulierendes Hormon) aktiviert. Das primäre Zentrum wird die α-MSH Neurotransmitter
und durch die Melanocortin 4-Rezeptor (MC4-R) aktiviert.
16. Anorexigen Signale, Transmitters, Rezeptoren
Leptin, Leptin-Rezeptor, α-MSH, (Prohormon Konvertase 1), Melanocortin 4-Rezeptor.
Die Wirkung von Media beeinflusst die Essgewohnheiten:
In 2010 berichtete der Spiegel:
„Anorexie: Magermodel Isabelle Caro ist tot. Sie war magersüchtig und stellte ihren gepeinigten Körper zur Schau, um
andere vor der Krankheit zu warnen. Wie jetzt bekannt wurde, ist das französische Model Isabelle Caro in einem
Krankenhaus in Japan gestorben - vermutlich an einer Lungenentzündung. Sie war 1,64 Meter groß und wog gerade einmal
31 Kilo. Sie litt seit ihrem 13. Lebensjahr unter Magersucht. Erst im März dieses Jahres habe sie freudig verkündet, endlich
42 Kilogramm zu wiegen. Fünf Jahre zuvor war sie bei einem Gewicht von 25 Kilogramm vorübergehend ins Koma
gefallen.“
Hinter der Anorexia nervosa (Magersucht) steht selten eine pathologische Störung (zB
Mutationen, Hormonstörungen), aber oftmals viele der Betroffenen leiden unter einer
Körperschemastörung: sie fühlen sich auch bei extremem Untergewicht zu dick (wegen
psychischer Störung und des Einflusses der Media). Die Folgen der Magersucht sind:
Hormonstörungen, die zum Ausbleiben der Menstruation führen, Durchblutungsstörungen,
Muskelschwäche und Mangelerscheinungen.
17. MUTATIONEN IM LEPTIN GEN
Die Folge der Leptin Mutation: das Protein wird nicht wohl aufgebaut: die Obesität.
manifestiert sich dramatisch früh.
18. Leptin-Rezeptor-Signalweg: Leptin wird sein Rezeptor aktiviert, danach erstmal den JAK
/ STAT-Signalweg, dann den MAPK-Signalweg und bestimmte Ionenkanäle werden aktiviert.
2
Übergewicht, mitochondrialen Erkrankungen, Osteoporose
19. MUTATIONEN IM LEPTIN REZEPTOR
Die Folge der Leptin-Rezeptor-Mutationen: Verlust der transmembranen / intrazellulären
Domäne des Rezeptors, was zu einem vollständigen Verlust der Funktion des Rezeptors führt.
Das Ergebnis ist ähnlich wie in dem vorigen Fall. Die Pazienten haben immer Hunger.
20-22. Leptin THERAPIE Siehe Folie.
23-24. POMC ist die Quelle des α- MSH-s
In der anorexigenen Neuronen des Nucleus arcuatus werden Enzyme -Prohormonkonvertase,
kurz: PC- das Proopiomelanocortin (POMC) neben anderen Proteine auf α- MSH gespaltet.
25. Das α-MSH Hormon wirkt auf den MC4R (GPCR) Rezeptor im Hypothalamus und
verursacht letztendlich die Hemmung der Nahrungsaufnahme. Eine andere Funktion von
alpha-MSH ist in der Haut: es wirkt auf der MC1R Rezeptor zur Erhöhung der Eumelanin
Pigmentsynthese.
26. Das Ergebnis der POMC, MC4R, PC 1 Mutationen: Obesität im früheren Lebensalter
27-28. OREXIGEN SIGNALE
Orexigen Neuronen der sekundären Nervenkerne (laterale Hypothalamus-Bereich)
produzieren Neurotransmittermoleküle, wie zB Orexin, Melanin-konzentrating-Hormon
(MCH) und Endocannabinoide. Alle dieser Neurotransmitters verursachen Hungergefühl.
Extra:
Orexin ist ein sehr interessantes Peptid Hormon, weil es die Wachsamkeit und
Schlafrhythmus mit MCH regulieren kann. Beide sind für den Hunger- und sexuellen Sucht
auch verantwortlich. Wenn Orexin fehlt im Gehirn, man leidet an Narkolepsie: er schläft
immer. Das Militär unterstützt solche medizinische Forschungen, welche sich mit der
Verkürzerung des Schlafbedarfs der Soldetan beschäftigen. Nach einer orexin Spritze werden
die Soldaten nicht so viel schlafen?
Endokannabinoiden sind auch sehr inetressante neuentdeckte Peptiden.
Nach Marihuana-Zigaretten hat man keine Appetitlosigkeit. Wie können wir Marihuana in der
Heilung ausnutzen? Die Krebspatienten dürfen oftmals einen gereinigten Form von
Marihuana essen, um ihren Appetit zu verbessern, um die Auswirkungen der Appetitzügler
Krebs- Drogen (Chemotherapie) zu kompensieren.
29. Regelmäßige Bewegung könnte in der Bekämpfung gegen der Fettleibigkeit hilfreich sein.
30. OSTEOPOROSE
Die Zusammensetzung der extrazellulären Matrix des Knochens besteht aus:
70% Ca + + und PO4, 22% Protein (95% Kollagen I), Proteoglycan 5% und 8% Wasser.
Jedes Gen, welches in dem Calciumphosphat-Metabolismus, oder in der EZM-Protein
Synthese und Modifizierung eine Rolle spielt, kann man gegen Osteoporose nach
polygenischer Weise beitragen.
Was sind die Symptome der Osteoporse?
Der Verlust von Knochensubtanz verursacht verschiedene Knochenbrechungen. Ältere Frauen
bekommen leichter Osteoporose, nach dem Menopause.
3
Übergewicht, mitochondrialen Erkrankungen, Osteoporose
33. Arten der Osteoporose
primäre (Typ 1): postmenopausale Osteoporose
primäre (Typ 2): senile Osteoporose
sekundäre Osteoporose (Nebenwirkung von Behandlungen)
34. Typen von Knochenzellen: Osteoklasten, Osteoblasten, Osteozyten
35. Remodellierung des Knochen-Matrices ist kontinuierlich im Leben
Unabhängig von der Ätiologie der Osteoporose die Krankheit ist ein Ungleichgewicht
grundsätzlich zwischen Knochenresorption und Knochenbildung gekennzeichnet.
Osteoklasten sind für den Umbau, Osteoblasten für den Aufbau der Knochensubstanz
verantwortlich. Wenn das Gleichgewicht des Knochenstoffwechsels verändert sich, kann
Osteoporose ausentwickeln.
36. Osteoporose und Kalzium-Stoffwechsel
Ein sinkender Calcium-Blutspiegel führt zu Parathormon (PTH)-Sekretion. PTH ersetzt
Kalzium aus den Knochen (Knochenresorption), und zwar deshalb geht der Kalziumspiegel
wieder in den normalen Calciumgehalt im Blut.
35. Osteoporose und die Hormonfaktoren
Östrogen, Vitamin D, Parathormon Calcitonin Kalzium, alle von diesen Faktoren beeinflussen
den Knochenstoffwechsel. (Siehe detaillierter darüber in Physiologie.)
Offensichtlich die Hormonkodierende Gene, (oder in Vitamin D-Produktion beteiligte Gene)
können durch die induzierten Signalwege eine Rolle in der Osteoporose nach einer
polygenischen Wirkung spielen.
36. Die Rolle der RANK Ligand bei der Osteoporose
Osteoblasten sezernieren einen sogenannten Rank Ligand (sie werden durch verschidenen
außeren Signalen (wie Parathormon, Oestrogen, TNF-alpha, Interleukine) empfangene
stimuliert: zB Interleukine, Parthyroid Hormon, Mangel von
Östrogen, Tumor-Nekrose-Faktor). Die Rank Liganden binden an Rezeptoren auf der
Zelloberfläche der Osteoklasten und diese Bindung aktiviert die Differenzierung von
Osteoklasten, schließlich verursacht Knochenresorption.
37. Die Rolle der Osteoprotegerin in Osteoporose
Osteoprotegerin ist ein Art von Cytokin Rezeptoren, dieses Protein kann an den Rank Ligand
binden, so hemmt die Rank-Rank Ligand-Rezeptor-Interaktion und hemmt die
Knochenresorption daher.
38. Osteoporose-RANK-Ligand-Inhibitor
Denosumab ist ein monoklonaler Antikörper imitiert die Wirkung von Osteoprotegerin
Ligand durch Bindung an den Rang, Rang hemmen die Aktivierung und die
Knochenresorption. Denosumab auch ab 2010 könnte zu einem Durchbruch in der Therapie
der Osteoporose zu bringen.
4
Übergewicht, mitochondrialen Erkrankungen, Osteoporose
39. Mitochondrialen DNA Krankheiten
Wir vererben unsere Mitochondrien von unserer Mutter. (Mütterliche-Vererbung)
40. Vererbung außerdem der Zellkernen
Mütterliche Vererbung / Organellum Vererbung: die Chloroplasten und Mitochondrien
enthalten eigene Chromosomen, diese Gene können durch ihre Genprodukten den Phänotyp
der Zellen verändern.
Mütterliche Wirkung: Mütterliche Genprodukte (RNA, Proteine (Transkriptionsfaktoren)
beeinflussen den Phänotyp von Embryonen.
41. Mitochondriale-DNA
Zirkulär, Länge: 16-18 kbp bei Säugetieren, 5-10 Kopien / Organellen, Intronen fehlen, kleine
intergenischen Regionen, auf einem bakteriellen Genom ähnlichen genetischen Kode sind
vorhanden, kodiert 2 rRNAs, 22 tRNAs und 13 Proteine.
Die Mitochondrien haben kein DNA-Reparatur System! Deshalb Mutationen können sich
anhäufen.
42. Mutationen in mitochondrialen DNA betreffen die höhere Energie aufnahmende Organe
(Gehirn, Netzhaut, Muskeln, Leber, usw.)
43. Heteroplasmie: Mischung aus genetisch unterschiedlichen mtDNAs in einem
mitochodrium / Zelle. Die Verteilung der Mitochondrien während der Zellteilung ist zufällig.
Wenn die primordialen Keimzellen enthalten mutante und normale Mitochondrien, die
Nachkommen werden nach der Zellteilung auch mutante und normale Mitochondrien in
unterschiedlichen Proportion enthalten.
Wenn eine Mutter leidet an einer mitochondrialen Erkrankung, ihre Kinder können unberührt,
mild oder stark geschädigt sein. Die mitochondrialen DNA-Deletionen sind auch relative
häufig vorkommend. Die kürzeren mitochondriellen Genome replizieren sich schneller als die
normale mtDNA Molekülen, so wird mit der Zeit das Verhältnis der Mutanten Mitochondrien
erhöht. Dieses Phenomen erklärt die gemeinsame Merkmalen der mitochondrialen DNA
Krankheiten: die Symptome werden zunehmend schlimmer mit dem Alter.
44. MERF-Syndrom (MYOCLONIC EPILEPSY AND RAGGED RED FIBER
DISEASE)
Nach einer aberranten Proliferation der mutanten Mitochondrien bilden sie Fasern in der
Zellen. Mutationen in einem mtDNA-tRNA-Gen verursacht diese abnormalen Mitochondrien
und Störungen in der Translation, welche erscheinen sich letztendlich im Mikroskop als
„zottige”, rote Fasern in dem Zytoplasma der Muskelzellen. Andere Symptomen von MERFSyndrom sind: Epilepsie und Demenz.
45. Lhon-Leber hereditärer Optik-Neuropathie, LOHN-Syndrom
oder: Plötzliche Bilaterale Blindheit. Bestimmte Punktmutationen treten in dem NADHDehydrogenase-Gen auf. Die "neue" Mutationen (ohne kranke Mutter) können wir ziemlich
häufig detektieren.
5