Typ-2 Diabetes

Pharmakotherapie des
Diabetes mellitus Typ 2
SS 2010
Diabetes mellitus
Typ 1
(juvenil)
absoluter
Insulinmangel infolge
Zerstörung
pankreatischer BZellen
Katabole Stoffwechsellage,
autoimmune Pathogenese
Endstadium: Ketoazidose
Typ 2
(adoleszent)
Insulinresistenz und
gestörte Insulinsekretion
der B-Zellen
Ursachen nicht vollständig
geklärt,
altersassoziiert,
genetische Prädisposition,
Adipositas
Folgen:
Langfristig schwere Schädigung von Blutgefäßen und Nervensystem
?
Insulinotrope Maßnahmen
Beta-Zellfunktion [%]
100
Insulinotrope Maßnahmen + andere Wirkprinzipien
75
Insulin
50
IGT
25
postpraniale Type2
HyperDiabetes Type2
glyämie
Phase1 Diabetes
Phase 2
Type2
Diabetes
Phase 3
0
-12 -10
-6
-2
0
-2
-6
-10
-14
Years from Diagnosis
UKPDS 16, 1995
Glukose i.v.
Insulinsekretion
Nicht-Diabetiker
2. Phase
1. Phase
0
30
60
90
Minuten
Typ2-Diabetiker
2. Phase
0
30
60
90
Minuten
Insulinstarre
Typ 2 Diabetes
Glukoneogenese
Insulinresistenz
Sulfonylharnstoffe: Wirkungsmechanismus
β-Zelle
Glut-2
Glukose
Glukose-6-P
Depolarisation
Glykolyse
K+
ATP/ADP
Ca2+
Insulinspeicher
KATP-Kanal
Repaglinide-Bindungsstelle
ATP
R
SU
Ca2+
K+
Insulin Sekretion
ATP-Bindungsstelle
Sulfonylharnstoff-Bindungsstelle
Ca2+
Sulfonylharnstoffe
R1-SO2-NH-C-NH-R2
O
-CH2-CH2-CH2-CH3
Tolbutamid
Cl
Glibenclamid
CO-NH-(CH2)2OCH3
H3C
H5C2
N-CONHCH2CH2
CH3
O
Wirkungsweise:
A: Depolarisation → Insulinfreisetzung
B: Gluakonsekretion
C: Potenzierung der Insulinwirkung
Hauptrisiko
Hypoglykämie
Glimepirid
Sulfonylharnstoffe: Indikation
Primäre Monotherapie bei Typ-2 Diabetes
• nicht ausreichend eingestellter Stoffwechsel (HbA1c > 7%) trotz
Ernährungs- und Bewegungstherapie
• Normalgewicht (BMI <25-27 kg/m2)
Sulfonylharnstoffe: Nebenwirkungen
• Hypoglykämien
• GI Beschwerden (1-3%)
– Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht
• Hämatologische Reaktionen (≤ 0.1%)
– Leuko-, Thrombozytopenien, Agranulozytosen
• Dermatologische Reaktionen (≤ 0.1%)
– Pruritus, Erythema nodosum, Erythema multiforme
• Antabus Syndrom (Disulfiram-Syndrom)
• Gewichtszunahme
Nataglinide
Repaglinide
Glibenklamid
O O
S
N
O
N
H
O
OH
H
N
H
N
O
N
H
Cl
N
H
O
O
O
O
CH 3
OH
O
D-Phenylalanin
t0,5
tmax
Metabolismus
Elimination
Repaglinide
1h
45 min
Leber
98% Galle
Nataglinide
1 h 45-60 min
Leber
70-80% Niere
Leber
50% Niere
50% Galle
Glibenklamid 10 h
4h
Glinide: Indikation
Primäre Monotherapie bei Typ-2 Diabetes
• nicht ausreichend eingestellter Stoffwechsel (HbA1c > 7%) trotz
Ernährungs- und Bewegungstherapie
• Normalgewicht (BMI <25-27 kg/m2)
Glinide: Nebenwirkugen
weniger Hypoglykämien
Gewichtszunahme
Fettgewebe
Aufnahme von FFS und Speicherung als TG
Energiespeicher (beta-Oxidation)
Endogenes Organ mit hoher sekretorischer Kapazität
-
Leptin
Tumornekrosisfaktor alpha (TNFα)
Interleukin 6 (IL-6)
Plasminogenaktivatorinhibitor 1 (PAI1)
Heparin-bindender Wachstumsfaktor (HB-EGF)
Adiponektin
....
peripheres und viscerales Fett haben unterschiedliche Funktionen
Abdominelles und Hüft/Oberschenkel-Fett haben unterschiedliche Funktionen
Insulinstarre
Typ 2 Diabetes
Glukoneogenese
Insulinresistenz
Insulin-Resistenz
Insulin
Glukose
Glut4
Weitere Insulineffekte
Signaltransduktion
Insulinresistenz
Aufnahme von:
Glukose
Kern
Aminosäuren
Fettsäuren
Mg2+
K+
Glykogensynthese
Lipidsynthese
Proteinsynthese
Glukoneogenese
Hypothese zur Genese der Insulinresistenz
Positive Energiebilanz
Genetische Disposition
Bewegungsmangel
Verminderte Mitochondrienaktivität
großzellig, weiß
Adipocytokine
TZDs/PPARγγ
Gewichtsreduktion
Negative Energiebilanz
TNFα
Leptin
IL6
FFS
Insulinrezeptor- Insulinresistenz
Signaltransduktion
Entzündungsreaktionen
Adiponectin
kleinzellig, braun
Skelettmuskel
Leber
Glitazone
Thiazolidindione
- “Glitazone”
• Substanzen
O
O
CH3
H3C
NH
O
O
S
CH3
O
Et
CH3
NH
N
N
O
O
NH
S
O
N
O
S
HO
CH3
Troglitazon
Rosiglitazon
Pioglitazon
• Wirkmechanismus
– Aktivierung des Transkriptionsfaktors
PPARγ
O
Peroxisome proliferator-activated receptor gamma PPARγ
Kernmembran
RA
L
L
Glitazon
PPARγγ
PPRE
5’
RXR
Glukosestoffwechsel
Adipogenese
Zytokine
mRNA
Gen
Protein
3’
Glitazonwirkung
L Glitazon
PPARγγ
Freie Fettsäuren ↓
TNF-α
α↓
Resistin ↓
Insulinsensitivität ↑
Glukoseaufnahme ↑
Glukoseproduktion ↓
Glukoseaufnahme ↑
Pioglitazon
Rosiglitazon
Verabreichung
oral
oral
Dosierung
30-45 mg
2-8 mg
Einnahmefrequenz
1x
1-2x
Elimination
55% biliär
45% renal
55% biliär
45% renal
t 0,5
5,5hrs
3.6hrs
t max
2-4hrs
1,3hrs(nüchtern) 3.5(postprandial)
Plasmaeiweißbindung
99%
99%
NW
Gewichtszunahme
Ödeme
Infektion der oberen Atemwege
(Gewichtszunahme)
Insulinstarre
Typ 2 Diabetes
Glukoneogenese
Insulinresistenz
Biguanid(e)
Metformin
Biguanidine
METFORMIN
Mittel 1. Wahl bei Typ-2 Diabetes mit Übergewicht
Keine direkte insulinsekretionssteigernde Wirkung an B-Zellen; ↓ Blutzucker
nur bei Diabetikern nicht Stoffwechselgesunden
↓ Insulinresistenz → wirkt nur wenn Insulin vorhanden, keine Hypoglykämie
Keine Gewichtszunahme
↓ Glukoseabgabe der Leber (Hemmung der Glukoneogenese)
Hemmung der gastrointestinalen Glukoseresorption
↓ VLDL-Triglyceride ↑ HDL-Cholesterin bei Diabetikern, adipösen NichtDiabetikern (antithrombotisch)
Biguanidine
METFORMIN
Kann alleine oder mit Sulfonylharnstoffen oder Insulin gegeben werden
Langsam und vollständige Resorption nach oraler Gabe
• 50-60% BV
• keine Biotransformation/Metabolisierung
• unverändert renal ausgeschieden (CAVE Nierenfunktionsstörungen!)
• mittlere Plasma HWZ 1,5 – 4,5 h
• keine Plasma-Eiweißbindung
Dosierung einschleichend: 3x täglich mit Mahlzeit (500-1000 mg)
Biguanidine
Nebenwirkungen
– GI Beschwerden (5-20%, transient)
Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Durchfall
– Selten megaloblastäre Anämie (Hemmung Vit B12 Resorption)
– Lactatazidose (selten, aber in >30% letal, Kontrastmittelinteraktion)
Risiko einer Lactazidose:
Kontraindikationen
– Diabetes Typ-1, diabetisches Koma
– schwere Niereninsuffizienz
– Lebererkrankungen
– Alkoholismus
– Schwangerschaft
– Kardiopulmonale Insuffizienz
– Gewebsanoxie
– Ketoazidotische Stoffwechsellage
Metformin: ≤ 0.08/1000 Patientenjahre
Phenformin: 0.6 / 1000 Patientenjahre
Praktisch alle Fälle einer Lactazidose unter
Metformin durch Nichtbeachtung von
Kontraindikationen, vor allem
Niereninsuffizienz mit exzessiver
Akkumulation des Wirkstoffes (beim
Gesunden HWZ 2 - 5 h; Exkretion
unmetabolisiert zu > 90% renal, keine
Plasmaproteinbindung)
(Bailey 1993)
α-Glukosidase-Hemmstoffe
CH2OH
CH3
CH2OH
CH2OH
OH
O
OH
O
OH
OH
NH
HO
OH
O
OH
O
OH
Acarbose
O
OH
OH
Wirkungsweise:
Hemmt als Pseudotetrasaccharid enterale αGlukosidasen. Dadurch verzögerte Absorption
vieler Kohlehydrate
Nebenwirkungen:
Flatulenz (20-30%)
Diarrhoe (3%)
Hypoglykämie-Risiko gering
Sulfonylharnstoffe
1. Insulinstarre Repaglinide
Nataglinide
5. Resorptionsverzögerung
Acarbose
Typ 2 Diabetes
2. Glukoneogenese
Metformin
Glitazone
3. Insulinresistenz
Glitazone
Metformin?
Verringerter Inkretineffekt bei
Patienten mit Typ-2-Diabetes
Kontrollprobanden
(n=8)
Patienten mit Typ-2-Diabetes
(n=14)
Normaler Inkretineffekt
80
0,6
80
Verringerter Inkretineffekt
0,4
0,2
20
0,1
0
0
0
60
120
180
Zeit (min)
60
0,4
0,3
40
0,2
20
0,1
0
0
0
60
120
Zeit (min)
Orale Glukosegabe
IR = immunreaktiv
Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:46–52. Copyright © 1986 Springer-Verlag.
Vilsbøll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357–366
i.v. Glukoseinfusion
180
nmol/l
0,3
40
IR-Insulin (mU/l)
60
0,5
nmol/l
IR-Insulin (mU/l)
0,5
0,6
Inkretine
Verstärkung der Glukose-induzierten Insulinsekretion
Keine Wirkung bei Normoglykämie/keine Hypoglykämie-Gefahr
Hemmung der Magenentleerung, Appetit, Nahrungsaufnahme
Aktories et al. 10. Auflage Abb 27.3
Typ-2 Diabetes/Inkretinanaloga
Inkretine
Nahrungsaufnahme
Glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP)
Glukagon-like peptide-1 (GLP-1)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg amid
7
10
15
20
25
30
35 36
Gastrointestinaltrakt
GLP-1(7-36)amid
und GIP(1-42)
Inkretinaktivität
Modifiziert nach Baggio & Drucker Gastroenterology: Vol. 132, 2007
Typ-2 Diabetes/Inkretinanaloga
Exenatide (Byetta®)
Struktur
Glukagon-like peptide-1 (GLP-1)
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg amid
7
10
15
20
25
30
35 36
Proteolytische Inaktivierung (DDP-4)
Exenatide
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser amid
Modifiziert nach Drucker&Nauck, Lancet: Vol. 368, 2006
Exenatide
Indikationen, Pharmakokinetik
Zusatzmedikation wenn Metformin und/oder Sulfonylharnstoffe nicht
ausreichend wirksam sind bei Patienten mit Typ 2-Diabetes
Verabreichung s.c. (Pen) 2-mal täglich innerhalb von 60 min vor einer
Hauptmahlzeit
Beginn mit 2x5µg nach 1 Monat 2x10µg
Renale Elimination, HWZ ca. 2,4 h,
vorsichtige Dosiseskalation bei mäßiger bis starker Niereninsuffizienz (CLcr
< 30-50 ml/min)
Exenatide
Exenatide (Byetta®)
Sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 10 %)
Gastrointestinale Symptome
- Übelkeit (40 - 50 %)
- Erbrechen (10-15 %)
- Durchfall (10-15%)
- verminderter Appetit
Kopfschmerzen (10%)
Reaktionen an der Injektionstelle (5%)
Hypoglykämien in Kombination mit Sulfonylharnstoffen
Antikörperbildung (44 %, 6% mit hohem Titer, 3 % mit Wirkverlust)
Liraglutid, ein humanes GLP-1 Analogon
zur einmal täglichen Gabe
Humanes GLP-1
C-16 Fettsäure
(Palmitoyls.)
7
9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Enzymatischer Abbau
durch DPP-4
7
Liraglutid
9
His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp
Val
Ser
Glu
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Arg Gly Arg Gly
Ser
Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser
Glu
36
Phe
Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly
T½=1,5–2,1 min
97% Homologie zu humanem GLP-1;
verbesserte PK: Albuminbindung durch
Acylierung; Heptamerbildung
• Langsame Absorption aus der
Subcutis
• Resistent gegenüber dem Abbau
durch DPP-4
• Lange Plasma-HWZ (T½=13 h)
Knudsen et al. J Med Chem 2000;43:1664–9; Degn et al. Diabetes 2004;53:1187–94
Liraglutid: größere Homologie zum humanen
GLP-1, weniger Antikörperbildung
Prozentsatz der Patienten
mit erhöhten Antikörpern
Humanes GLP-1
100
Liraglutid
80
97%
AminosäurenHomologie zu
humanem GLP-1
60
40
Exenatid
53%
AminosäurenHomologie zu
humanem GLP-1
20
43%
8,6%
0
Liraglutid1
Exenatid +
Metformin2
Es gab infolge der Liraglutidantikörper keine Abschwächung der Wirkung
1LEAD1,2,3,4,5
Studiendauer: Liraglutid: 26 Wochen; Exenatid: 30 Wochen.
Metaanalyse der Antikörperbildung; Data on file; 2DeFronzo et al. Diabetes Care 2005;28:1092
Liraglutid (Victoza)
Wirkungsmechanismus
• gentechnisch hergestelltes GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie
von 97% zum humanen GLP-1
• bindet an den GLP-1-Rezeptor
• wird nicht durch DPP-4 abgebaut
Dosierung
• 1x täglich, subkutan Injektion, unabhängig von den Mahlzeiten, in
Abdomen, Oberschenkel oder Oberarm
Nebenwirkungen
• besonders zu Beginn der Behandlung: Übelkeit und Durchfall, Erbrechen,
Verstopfung, abdominale Schmerzen und Dyspepsie.
• Kopfschmerzen und Nasopharyngitis waren ebenfalls häufig.
Vorteile:
weniger antigen als Exenatide
längere Halbwertzeit (1mal täglich)
bessere Verträglichkeit
Gliptine
Wirkungsmechanismus: Dipeptidyl-Peptidase-4 (DPP-4) Hemmstoffe
Nahrungsaufnahme
Gastrointestinaltrakt
GLP-1(7-36)amid
GIP(1-42)
Inkretinaktivität
DPP-4
DPP-4
Inhibitor
amid Arg Gly Lys Val Leu Trp Ala Ile Phe Glu Lys Ala Ala Gln Gly Glu Leu Tyr Ser Ser Val Asp Ser Thr Phe Thr Gly Glu Ala His
36 35
30
25
20
15
10
7
GLP-1 (9-36)amid
Und GIP (3-42)
Modifiziert nach Baggio & Drucker Gastroenterology: Vol. 132, 2007
Gliptine
Arzneistoff
Sitagliptin
Vildagliptin
Saxagliptin
(Januvia®)
(Galvus®)
Sitagliptin
Indikation
Diabetes mellitus Typ II
Vildagliptin
Bewertung
Neues Wirkprinzip
Sitagliptin
Indikationen, Pharmakokinetik
Zusatzmedikation, wenn Metformin, Sulfonylharnstoff oder PPARgamma
Agonisten und Diät nicht ausreichend wirksam sind bei Patienten (> 18
Jahre) mit Typ 2-Diabetes
Verabreichung p.o. 1 x 100 mg unabhängig von den Mahlzeiten
80% renale Elimination, HWZ ca. 12,4 h,
bei leichter Niereninsuffizienz (CLcr ≥ 30-50 ml/min) keine Dosisanpassung
bei höhergradiger Niereninsuffizienz nicht empfohlen
Typ-2 Diabetes
Art der Einnahme
Jahr der Einführung
oder FDA Zulassung
Effektivität als Monotherapie, gemessen
als Reduktion der Konzentration an
glykosyliertem Hämoglobin
Parenteral
1921
≥ 2.5
Pulmonal
2006
1.5
Sulfonylharnstoff
Oral
1946
1.5
Biguanide
Oral
1957
Oral
1995
1.5
Alpha-Glycosidase Inhibitoren
Oral
1995
0.5-0.8
Thiazolidine
Oral
Medikation
Insulin
Inhaliertes Insulin
Metformin
0.8-1.0
Troglitazon
Oral
1997
Rosiglitazon
Oral
1999
Pioglitazon
Oral
1999
Oral
1997
1.0-1.5
GLP-Analoga
Parenteral
2005
0.6
Amylin-Analoga
Parenteral
2005
0.6
Oral
2006
0.5-0.9
Glinide
DPP-IV Inhibitoren
Modifiziert nach N Engl J Med. 2007 May 24;356(21):2219-20
SGLT2-Inhibitoren
SGLT2-Inhibitoren
Inhibitorendes
desSubtyp
Subtyp22der
dersodium-glucose
sodium-glucosetransporter
transporterProteins
Proteins(SGLT2)
(SGLT2)
Inhibitoren
remogliflozin
Theoretical safety concerns about
increased glucosuria by SGLT2 inhibtion
do not appear to be relevant as patients
with familial renal glucosuria by an
inherited defective form of SGLT2 have
normal kidney function, are not
hypoglycemic and have no pathology
caused by the transporter defect.
Ansatzpunkte der oralen Antidiabetika
Glitazone
Metformin
Glitazone
Muskulatur
Metformin
Glitazone
Leber
Fettgewebe
↓ Lipolyse
↓ Freie fettsäuren
Sulfonylharnstoffe
Glinide
Inkretinmimetika
Pankreas
↑ Insulin
↑Glukoseaufnahme
↑ Glukoseverwertung
↓ Glukoneogenese
Ziel:
Normoglykämie
α-Glukosidase
Inhibitoren
Metformin
Darm
SGLT2-Inhibitoren
↓ KH Digestion