Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie für jeden
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Stratifizierte Medizin – Individualisierte Tumortherapie für jeden Patienten? I. Medizinische Klinik Universitätsklinik Freiburg Univ.-Prof. Dr. Justus Duyster Tumorentstehung Jeder Tumor ist ein Klon der in der Regel aus einer einzelnen “entarteten”Zelle ensteht. Die Ursprungszelle hat einen Wachstumsvorteil im Vergleich zu normalen Zellen. Der Wachstumsvorteil kann durch einen einzigen Gendefekt verursacht werden, häufiger enstehen Tumoren auf dem Boden einer Vielzahl von Gendefekten Gene sind die Baupläne der Eiweiße (Proteine) Erbinformation Chromosom Eiweiß (Protein) Gen Spezialisierte Eiweiße (Signalmoleküle) steuern das Wachstum der Zelle Erbinformation Chromosom Eiweiß (Protein) kurzzeitig aktiv Gen Sinnvolle Zellvermehrung • Wundheilung • Entzündung Mutationen verursachen die Bildung von Signalmolekülen mit gestörter/gesteigerter Funktion Signalmolekül mit gesteigerter Aktivität Erbinformation Mutation Tumore entstehen durch “gestörte” Signalmoleküle Signalmolekül mit gesteigerter Aktivität Erbinformation Mutation Gestörte Zellvermehrung Tumorentstehung Therapeutische Hemmung dieser “gestörten” Signalmoleküle: Individualisierten,molekularen Therapie “Targeted Therapies” Signalmoleküle mit gesteigerter Aktivität Erbinformation Mutation X Tumor-Rückbildung Chronische myeloische Leukämie (CML) Bcr-Abl=dauerhaft aktiviertes Signalprotein Grb-2 Sos Grb-2 Shc Ras Raf MEK ERK TF “Die Entdeckung dass schon ein einzelnes gestörtes Signalmolekül ausreichend sein kann, das Vollbild einer Leukämie im Tiermodell auszulösen war der Grundstein für die Entwicklung von Signalinhibitoren” Daley GQ, Van Etten RA, Baltimore D. Induction of chronic myelogenous leukemia in mice by the P210bcr/abl gene of the Philadelphia chromosome. Science. 1990 Imatinib (Glivec) Prototyp eines Signalinhibitors Imatinib: ATP-Kompetitor Überleben CML Patienten Zusätzliche Mutationen führen zur Resistenz Verschiedene Mutationen können Resistenz verursachen Ausmaß der Resistenz Zweit- und Drittgenerationsinhibitoren durchbrechen die Resistenz aller bekannten Resistenzmutationen Mutation Imatinib Dasatinib Nilotinib SKI-606 INNO-406 Posatinib G250E ? Y253F Y253H ? E255K E255V ? T315I H396P Gorre et al. Science 2001; von Bubnoff et al. Lancet 2002; Weisberg et al. Cancer Cell 2005; Shah et al. Science 2004; Golas et al. Cancer Research 2003; Soverini et al. EHA 2006; Kimura et al. Blood 2005; Tao et al. ASH 2006 #2179; Carter et al. PNAS 2005 CML nach 7 Jahren 100 90 % Überlebensrate 80 Heilung ?? 70 60 50 86% Geschätzte Gesamtüberlebensrate nach 7 Jahren 40 30 CML-induzierte Todesfälle 20 (94% wenn nur CML-induzierte Todesfälle berücksichtigt) Alle Todesfälle (inkl. 3% nach SCT, 4% nicht-CML induziert) 10 0 0 12 24 36 48 60 Monate seit der Randomisierung 72 84 Auch häufige Tumoren sind “abhängig” von dauerhaft aktivierten Signalproteinen EGFR, 17%1 p-Akt, 23%–50%18 Ras, 30%12 PTEN, 24%22 HER2, 5%30 PI3-K, 4%13 TGF/TGF1, 60%–100%35 VHL, 30%–50%36,37 IGF-1/IGF-IR, 39%-69%9 p-Akt, 38%38 PTEN, 31%39 TSC1/TSC240 Lunge Lung Breast Brust NET Niere Kidney Colon Darm p-Akt, 42%16 PTEN, 15%–41%25 HER2, 30%–36%26,27 PI3-K, 18%–26%27,28 EGFR, 6%29 TSC1/TSC231,32 IGF-1/IGF-1R33 VHL34 Ras, 50%12 p-Akt, 46%15 PTEN, 35%41 PI3-K, 20%–32%13,41 EGFR, 8%42 HER2, 3%42 Signalinhibitor- versus Chemotherapie beim metastasierten Lungenkarzinom mit Mutation in EGFR Maemondo NEJM 362; 2010 Probability of progression-free survival Signalinhibitor- versus Chemotherapie beim metastasierten Lungenkarzinom ohne Mutation in EGFR 1. 0 Gefitinib (n=91) Chemotherapie (n=85) 0. 8 0. 6 0. 4 0. 2 0. 0 0 4 8 12 Months 16 20 24 91 85 21 58 4 14 2 1 1 0 0 0 0 0 Mok et al.NEJM 2009 Signalinhibitor- versus Chemotherapie beim metastasierten Lungenkarzinom mit Mutation in EGFR Maemondo NEJM 362; 2010 Zusätzliche Mutationen führen auch bei Lungentumoren zur Resistenz Thr 790 Met 790 Aktivierte Signlamoleküle bei Lungentumor Patienten 54% (280/516) Basis für die Durchführung molekularer Therapien bei Lungentumoren Kris ASCO 2011, CRA7506 Neues Patientenportal: Molekulare Therapien Deutsches Konsortium für Translationale Krebsforschung (DKTK) Kooperationen des CCCF mit regionalen Partnern Tumorzentren, Onkologische Schwerpunkte und Onkologische Arbeitskreise • OG – Offenburg/Lahr • VS – Villingen-Schwenningen OG • SK – Singen/Konstanz • LÖ – Lörrach • Patienten – SOPs, Organisation • Fortbildung– Ärzte, Patienten • Forschung– Klinische Studien FR VS SK LÖ 24 Chemotherapie Unspezifisch,auch wirksam gegen gesunde teilungsaktive Zellen u.a. KM, Darm Haarfollikel Molekulare Therapie Zielgerichtet, spezifisch wirksam Nebenwirkungen: Schwächung der Immunabwehr Haarausfall Übelkeit i..d.R. Zunahme mit längerer Therapie Selten Schwächung der Immunabwehr Kein Haarausfall selten Übelkeit i.d. R. Abnahme der NW mit längerer Therapie Die (drei) Säulen der Krebstherapie • • • Stahl (Chirurgie) Strahlentherapie Systemische Chemotherapie Multimodales interdisziplinäres Konzept Komplementäre Krebstherapie • • • Phytotherapie Psychische Wegbegleitung Körperliche Aktivierung Molekulare, individualisierte Krebstherapie Bildung von Blutzellen im Knochenmark > 2 Millionen Blutzellen pro Sekunde !! Signalmoleküle steuern das Zellwachstum Ligand Ligand Tyrosinekinase Tyrosinekinase Grb-2 Sos Grb-2 Shc Ras Raf MEK ERK TF Zusammenfassung • Monogenetische Erkrankungen wie die CML sind Schrittmacherindikationen für die Entwicklung von STI‘s • Solide Tumoren sind genetisch in der Regel heterogene Erkrankungen. STI‘s in genetisch nicht selektionierten Patienten zeigen meist keine Therapieeffekte • Hochdurchsatzsequenzierungstechniken werden es erlauben auch bei soliden Tumoren genetische Subgruppen zu definieren • Dies erlaubt die Durchführung von Genotyp spezifischen Studien mit STI‘s in genetisch definierten Subgruppen Imatinib: Target cKIT GIST Gastrointestinal Stroma Tumors: Sarkom des Gastrointestinaltraktes Aktivierende Mutationen in cKit Klinische Erfahrungen mit Imatinib in GIST Joensuu, Lancet Oncol 2002 Externe Aszitesableitung prätherapeutisch 2 Wochen Therapie Heterogene Resistenzmutationen in einem einzelnen Patienten an unterschiedlichen Stellen des Tumors Primärtumor: KIT Exon 9 Mutant Exon 9 + V654A Demetri, ASCO 2008 Heterogene Resistenzmutationen in einem einzelnen Patienten an unterschiedlichen Stellen des Tumors Exon 9 + N822K Primärtumor: KIT Exon 9 Mutant Exon 9 + V654A Demetri, ASCO 2008 Heterogene Resistenzmutationen in einem einzelnen Patienten an unterschiedlichen Stellen des Tumors Exon 9 + D820E Exon 9 + N822K Primärtumor: KIT Exon 9 Exon 9 + N822Y Exon 9 + D820G Exon 9 + N822H Exon 9 + V654A Demetri, ASCO 2008 Zeitachse-Target Identifizierung bis zur molekularen Therapie 1960 1978 1998 2001 2002 2004 2007 2010 BCR-ABL 41 yrs EGFR 26 yrs KIT 3 yrs BRAF 8 yrs ALK 3 yrs Gerber and Minna Cancer Cell: 18: 548, 2010 IPASS: PFS in EGFR mutierten vs nicht mutierten Patienten EGFR mutation-positive Gefitinib (n=132) Carboplatin/paclitaxel (n=129) 0.8 HR (95% CI) = 0.48 (0.36, 0.64) p<0.0001 0.6 No. events gefitinib, 97 (73.5%) No. events C/P, 111 (86.0%) 0.4 0.2 0.0 0 At risk: Gefitinib 132 C/P 129 4 8 12 16 20 24 Gefitinib (n=91) Carboplatin/paclitaxel (n=85) 1.0 Probability of progression-free survival 1.0 Probability of progression-free survival EGFR mutation-negative 0.8 HR (95% CI) = 2.85 (2.05, 3.98) p<0.0001 0.6 No. events gefitinib, 88 (96.7%) No. events C/P, 70 (82.4%) 0.4 0.2 0.0 0 4 8 Months 108 103 71 37 31 7 12 16 20 24 1 0 0 0 0 0 Months 11 2 3 1 0 0 91 85 21 58 4 14 2 1 Mok et al.NEJM 2009 Alternative Abl Kinaseinhibitoren: Unterschiedlicher Bindungsmodus Imatinib Pyrido-Pyrimidine Nagar, et al. Cancer Res 2002 von Bubnoff et al., Cancer Research 2003 Tumor Ansprechen nach T790M Mutations Status Horn WCLC 2011, abstr O19.07 Zugelassene STI‘s 2012 Imatinib (Glivec) Nilotinib (Tasigna) Dasatinib (Sprycel) Gefitinib (Iressa) Erlotinib (Tarceva) Sorafenib (Nexavar) Sunitinib (Sutent) Pazopanib (Votrient) Lapatinib (Tyverb) Vandetanib (Caprelsa) Crizotinib (Xalkori) Vemurafenib (Zelboraf) EGFR Mutationen in NSCL Sequist, L. V. et al. J Clin Oncol; 25:587-595 2007 EGFR Tyrosinkinase Inhibitoren in unselektionierten Patienten Phase III Trials Assessing First-line Treatment Trial Study Population Outcome Agent Chemotherapy INTACT 11 Gefitinib Gemcitabine + cisplatin N=1093 Negative INTACT 22 Gefitinib Paclitaxel + carboplatin N=1037 Negative TALENT3 Erlotinib Gemcitabine + cisplatin N=1137 Negative TRIBUTE4 Erlotinib Paclitaxel + carboplatin N=1059 Negative 1. Giaccone G, et al. J Clin Oncol. 2004;22:777-784; 2. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2004;22:785-794; 3.Gatzemeir U et al. J Clin Oncol. 2007;25:1545-1552; 4. Herbst RS, et al. J Clin Oncol. 2005;23:5892-5899. Alternative Kinaseinhibitoren: Unterschiedlicher Bindungsmodus Afatinib (BIBW 2992) und Cetuximab in NSCLC Patienten mit Resistenz gegenüber Erlotinib oder Gefitinib. • Afatinib zeigt Aktivität gegenüber T790M in vitro • 61 NSCLC Patienten mit sekundärere Erlotinib oder Gefitinib Resistenz erhielten oral Afatinib 40 mg qd + zweiwöchentlich Cetuximab 250 or 500 mg/m2 • 55 Pts. auswertbar: – 100% Krankheitskontrollel w/500 mg/m2; 51% PR – Gute Verträglichkeit • Cetuximab/Afatinib Kombination wirksam bei sekundärer Resistenz gegenüber EGFR TKI Janjigian PASCO 2011, abstr 7525; Horn WCLC 2011, abstr O19.07 Crizotinib: Multi-Kinase Inhibitor mit hoher Effektivität gegenüber ALK und MET Kinase IC50 (nM) mean* Selectivity ratio c-MET 8 – ALK 20 2X 298 34X 189 22X 294 34X 322 37X Tie-2 448 52X Trk A 580 67X Trk B 399 46X Abl 1,159 166X IRK 2,887 334X Lck 2,741 283X Sky >10,000 >1,000X VEGFR2 >10,000 >1,000X PDGFR >10,000 >1,000X RON Axl • Bei klinisch erzielbaren Serumspiegeln relativ spezifische Inhibierung von c-Met und ALK Ansprechen unter Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC Objective response details (all evaluable patients) 100 % Decrease or increase from baseline 80 ORR (95% CI) N=116 61% (52, 70) 60 Median response duration 48 weeks 40 Median time to response 8 weeks Disease control rate at 8, 16 weeks 20 0 –20 –40 –60 –80 Progressive disease Stable disease Partial response –100 Complete response 79%, 67% Progressionsreies Überleben ALK positive NSCLC unter Crizotinib (N=119) Survival distribution function 1.0 Median PFS = 10.0 months (95% CI: 8.2, 14.7) 50 events (42%; 40 PD events) 69 patients (58%) censored, 59/69 (86%) in follow-up for PFS 0.8 0.6 Censored 95% Hall-Wellner Band 0.4 0.2 0 0 n at risk 119 5 10 15 20 73 29 8 1 Months EGFR Resistenz Mechanismen T790M ~50% sekundärer Resistenzen Andere Resistenzmutationen – T854A, D761Y… Met Amplifikationen ~20% T790M wirksame EGFR-TKIs in Entwicklung – Afatinib, HKI272, PF00299804, BMS690514 MetMab in klinischer Entwicklung Kobayashi. NEJM 2005;352:786; Engelman. Science 2007;316:1089; Balak. CCR 2006;12:6494; Bean. CCR 2008;14:7519 EML4-ALK Häufigkeit: ~4% (64/1709) NSCLC Adenocarcinom Soda et al., Nature 448: 561-566, 2007 EML4-ALK ist ein klassisches Onkogen EML4 ALK-Kinase •EML4-ALK ist eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase •EML4-ALK transformiert Zelllinien in vitro •EML4-ALK transgene Mäuse entwickeln ALK+ Adenokarzinome ALK Inhibitoren verlängern das OS in Mäusen mit EML4-ALK positiven Tumoren Onkologie Epidemiologie Anteil an Neuerkrankungen / Jahr Anteil an Neuerkrankungen / Jahr 4% Malignes Melanom 3% Kopf & Hals Malignes Melanom 3% Schilddrüse 2% Lunge & Bronchien 12% 14% Brust 30% 2% Pankreas Pankreas 2% 3% Nieren Darm & Rektum 11% 10% Darm & Rektum Ovar 4% 29% Prostata Uterus 6% 6% Blase Blase 2% 3% Leukämie Non-Hodgkin Lymphome 4% Non-Hodgkin Lymphome Andere Organe 22% 5% 19% Lunge & Bronchien Andere Organe Adaptiert von Greenlee RT, et al. CA Cancer J Clin. 2000;50:16. Molekulare Tumortherapie Vorteile • Spezifische Wirkung auf Tumorzellen • Wirksamkeit „vorhersagbar“ • Nebenwirkungsarm • Therapie über längere Zeiträume möglich • Kombinationen molekularer Substanzen und mit Zytostatika möglich da unterschiedliches Nebenwirkungsprofil Molekulare Therapie Zielgerichtet, spezifisch wirksam Chemotherapie Unspezifisch, gegen alle sich teilenden Zellen wirksam u.a. KM, Darm Haarfollikel Nebenwirkungen: Nebenwirkungen: selten Myelosuppression keine Alopezie selten Übelkeit i.d. R. Abnahme mit längerer Therapie häufig Myelosuppression Alopezie Übelkeit i.d.R. Zunahme mit längerer Therapie Lungenkarinom Stadium IV, Erstlinientherapie Schiller JH, et al., NEJM 2002 NSCLC IV: EGFR TKI in EGFR mutierten Patienten First Line Study Response Rate PFS EURTAC 58% vs 14.9% 9.7 vs 5.2 months (HR 0.37) OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6 months (HR 0.16) NEJ 002 74% vs 31% 10.8 vs 5.4 months (HR 0.30) WJTOG 3405 62% vs 31% 9.2 vs 6.3 months (HR 0.49) Gefitinib/Erlotinib Standarttherapie in EGFR mutierten NSCLC Patienten Neue Substanzen in der Hämatologie/Onkologie • Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) „Inibs“ • Antiangiogenese TKI und AK • Antikörper (AK) „Mabs“ EFGR Mutationen sind ein prognostischer Faktor für Ansprechen, PFS und OS unter EGFR-targeted Therapie Genotypspezifische Studien in EGFR selektionierten Patienten mit EGFR TKI Erlotinib/Gefitinib t(9;22)-Translocation 9 9 + 22 Ph bcr bcr-abl abl FUSIONROTEIN WITH TYROSINKINASEACTIVITY Angiogenese ist essentiell für Tumorwachstum und Metastasierung Angiogenic 100 µm Switch Kleiner Tumor Grosser Tumor • Avaskulär • “Dormant” • Vascularisiert • Metastatisches Potential Hicklin and Ellis. J Clin Oncol. 2005;23:1011. VEGF: Schlüssel Zytokin für die Angigiogenese Hypoxia PDGF EGF IGF-1 IL-8 bFGF VEGF release Binding and activation of VEGF receptor COX-2 Nitric oxide Oncogenes P– P– – P – P Survival Proliferation Migration ANGIOGENESIS VEGF = vascular endothelial growth factor; IGF = insulin-like growth factor PDGF = platelet-derived growth factor; EGF = epidermal growth factor Permeability Sorafenib (Nexavar) Multispezifischer Inhibitor: RAF-1 B-RAF FLT-3 c-KIT VEGFR-2 Sunitinib (Sutent) Multispezifischer Inhibitor: FLT-3 c-KIT PDGFR VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Sorafinib/Sunitinib: Hemmung von Signalwegen in Tumorzellen und Endothelzellen EGFR/HER2 PDGFR FLT-3, KIT TKI Tumorzelle Direkte Wirkung VEGFR Endothelzelle Indirekte Wirkung Sorafenib/Sunitinib- Ergebnisse Nierenzellkarzinom Sorafenib Sunitinib PR 2% 40% SD 78% 27% TTP 6 Monate 8,7 Monate (3 Monate bei Placebo) Überleben median Fallzahl Studiendesign 16 Monate 769 63 Phase III Phase II Bevacizumab blockiert Angiogenese durch Bindung an lösliches VEGF P– P– –P –P Gesamtüberleben CTX + Bevacizumab in unselektionierten NSCLC Patienten Standardarm (Monate) Exp. Arm (Monate) E 4599 Carbo/Taxol/Bevacizumab 10,3 12,3 Avail Cis/Gem/Bevacizumab 13,1 13,5 Bevacizumab: VEGF Antikörper Weitere Beispiele für Antikörper (-ab) in der Tumortherapie Wirkstoff Zielstruktur Tumortyp Bevacizumab VEGF Cetuximab EGFR Panitumumab Trastuzumab Rituximab Alemtuzumab EGFR HER-2/neu CD20 CD52 Darm Lunge Kopf-Hals Darm Darm Brust Lymphom Chronisch lymphatische Leukämie Antikörper werden auch gegen promitogne Wachstumsfaktorrezeptoren eingesetzt Herceptin Erbitux - Abschalten des Wachstumssignals - Andocken von Immunzellen/Komplementsystem Grb-2 Sos Grb-2 Shc Ras Raf MEK ERK TF Nomenklatur monoklonaler Antikörper • • • Suffix • -mab Infix • -u-mab • -o-mab • -zu-mab • -xi-mab Code • -vi• -tu• -va- = monoklonaler Antikörper human mouse humanized chimera target: virale Infektionen target: Tumor target:Vaskularisierung Name Target Source Stem Rituximab Cetuximab Bevacizumab -tu-tu-va- -xi-xi-zu- -mab -mab -mab- Phase III-Studie der EORTC/ISG/AGITG mit 946 GISTPatienten: Imatinib 400 mg/d vs. 800 mg/d Gesamtüberleben PFS =19-25 Monate OS = 49 Monate Monate Imatinib 2 x 400mg/d Imatinib 400 mg/d Doxorubicin (hist. Kontr.) Malignes Melanom Mutationen BRAF V600E (aktivierend) in 50-60% NRAS in 15-20% Phase III BRIM3 Studiendesign Vemurafenib/ PLX4032 Screening 960 mg po 2x/die (N=337) BRAFV600E Mutation Stratifizierung • Stadium • ECOG PS (0 vs 1) • LDH (↑ vs nl) • Wohnort Randomisierung N=675 Dacarbazin (DTIC) 1000 mg/m2 iv alle 21d (N=338) Progressionsfreies Überleben Hazard Ratio 0.26; 95% CI, 0.2-0.33; P<0.001 Gesamtüberleben Hazard Ratio 0.37; 95% CI, 0.26-0.55; P<0.001 BRIM3 Vemurafenib Dacarbazin CR PR 0.9% 0 47.5% 5.5% Median time to progression 5.3 mo 1.6 mo Erstes Medikament für Melanom mit Verbesserung von Ansprechen, PFS und Gesamtüberleben verglichen mit Chemotherapie Vemurafenib: Neue Therapie für metastasierte Melanompatienten mit BRAFV600E-Mutation Nebenwirkungen (≥ 10%) % Patienten Übelkeit Muskelkrämpfe Durchfall Erbrechen Ausschlag Myalgien Kopfschmerz Fatigue Juckreiz Haarausfall Nilotinib 300 mg BID N = 279 Alle Grad Grade 3/4 12 <1 7 0 8 <1 5 0 31 <1 10 <1 14 1 11 0 15 <1 8 0 Nilotinib 400 mg BID N = 277 Alle Grad Grade 3/4 20 1 6 <1 7 0 9 1 36 3 10 0 21 1 9 <1 13 <1 13 0 Imatinib 400 mg QD N = 280 Alle Grad Grade 3/4 31 0 24 <1 21 1 14 0 11 1 10 0 8 0 8 <1 5 0 4 0 Saglio G, et al. ASH 2009. Abs # LBA-1 (oral). Ödeme (Alle Grade) Nilotinib Nilotinib Imatinib N = 279 N = 277 N = 280 Periphere Ödeme Augenlied Ödeme Periorbitale Ödeme Faciale Ödeme Gewichtszunahme 5 <1 <1 <1 3 5 2 <1 2 <1 14 13 12 8 6 Pericarderguss Pleuraerguss <1 <1 0 0 <1 0 % Patienten 300 mg BID 400 mg BID 400 mg QD •Grade 3/4 Aes selten in allen Behandlungsarmen (<1%) Saglio G, et al. ASH 2009. Abs # LBA-1 (oral).
