Datei Vorlesung - Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und
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Hereditäre und vaskuläre Lebererkrankungen Thomas Berg Sektion Hepatologie Klinik und Poliklinik für Gastroenterologie und Rheumatologie Universitätsklinikum Leipzig Leber- und Studienzentrum am Checkpoint, Berlin Venöse Durchblutungsstörungen der Leber Vena cava inf. Thrombose Budd Chiari Syndrom Pfortader Thrombose Budd-Chiari-Syndrom Boyer TD et al. 1998 Budd-Chiari-Syndrom: Präsentationen • Fulminant bis asymptomatisch • Akut: >= 2 Venen akut betroffen oder frische Thrombose bei lang bestehender partialer Obstruktion • Chronisch: langsamer Verschluss von 2-3 Venen – bei rascher, extensiver Kollateralen-Bildung evtl. keine Symptome • Asymptomatisch: 1 Vene betroffen Budd Chiari-Syndrom: Klinik Ausmaß und Geschwindigkeit der Entstehung der Obstruktion Akut Chronisch • Kurze Krankheitsphase • Asymptomatisch • Abdominelle Schmerzen • Aszites oder • Fieber • Portal-hyperstens. Blutung • Aszites, Ödeme • Transaminasen (↑ ↑) • Transaminasen ↑↑↑ • Lebersynthese (↓ ↓) • Lebersynthese ↓↓↓ (Gerinnungsfaktoren, Quick) • Meist kein Ikterus • Akutes Leberversagen Budd-Chiari-Syndrom: Diagnostik • Klinik! • Abdomensonographie mit Farb-Doppler/Power Doppler • CT oder MRT • Direkte Venographie zur Diagnostik meist nicht erforderlich, jedoch für therapeutische Interventionen bzw. zur Planung • Leberbiopsie zur DD: Cirrhose anderer Ursache, VOD, maligne Infiltration Sonographie - Lebervenen Budd Chiari Syndrom: Risikofaktor Thrombophilie Myeloproliferative Syndrome 45-53% Faktor V Leiden-/Faktor II (Prothrombin)Mutation 25-32% Protein C/ S Mangel 20 / 5% Antiphospholipid Syndrom 14-23% Paroxysmale nächtl. Hämoglubinurie < 5% AT III Mangel < 5% Schwangerschaft 5-10% Orale Kontrazeptiva 50-60% Janssen HL et al Blood 2000;96:2364; Deltenre P et al Gut 2001; 48:264; Valla DC. Hepatology 2003;38:793 Therapie-Algorithmus (Eurorpean Group for the Study of Vascular Disorders of the Liver; Janssen HL et al. J Hepatol 2003;38:364) Schwere Erkrankung (Aszites, Nierenversagen, portal-hypertensive Blutung, Leberversagen) Ja Nein Antikoagulation + konservative Therapie Antikoagulation (lebenslang) Angioplastie ± in situ Thrombolyse Portosystemischer Shunt (TIPS) Lebertransplantation (OLT) ggf. Therapie der hämatologischen Grunderkrankung THE TRANSJUGULAR INTRAHEPATIC PORTOSYSTEMIC SHUNT (TIPS) Hepatic vein TIPS Portal vein Splenic vein Superior mesenteric vein V. Cava „web“ Therapie Perkutane transluminale Angioplastie (PTA) der membranösen Stenose Veno occlusive disease (VOD) „Sinusoidales Obstruktions-Syndrom“ VOD „Sinusoidales Obstruktions-Syndrom“: Ätiologie • Multifaktoriell • Erstbeschreibung 1954 in Jamaica – Einnahme pflanzl. Pyrrolizidin-Alkaloide (Crotalaria, Heliotrop) • Knochenmark-, Stammzell-Transplantation • Chemotherapie, Radiatio • Medikamente (z.B. Azathioprin) • Autoimmunerkrankungen (Vasculitis)? Hereditäre Lebererkrankungen • Hereditäre Hämochromatose • M. Wilson • Alpha-1-Antitrypsin Mangel • Hereditäre Cholestase-Syndrome; z.B: – benigne rekurrente intrahepatische Cholestase [BRIC]) – Dubin-Johnson-Syndrom; Rotor-Syndrom; u.v.a. • Alagille Syndrom • Porphyrien Galletransporter O’Hara SP et al. J Hepatol 20013; 58:575 Familiäre Cholestase Syndrome PFIC = progressive familiäre intrahepatische Chlestase Srivastava A. J Clin Exp Hepatol 2014; 4: 25 Hereditäre Hämochromatose: Eisen Homöostase Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505 Eisenstoffwechsel Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505 Diagnosealgorithmus bei Hyperferritinämie Körper-Eisengehalt in Gramm Verlauf bei hereditärer Hämochromatose Tod Bronze-Diabetes Zeichen der Organschäden Unspezifische Symptome Asymptomatisch Genetische Mutation Alter Hyperpigmentierung der Haut (Bronze) Kardiomyopathie Cirrhose Leberzell-Karzinom (HCC) Diabetes mellitus Arthralgien, Osteoarthropathie sekund. Hypogonadismus; Impotenz (Hypophyseninsuffizienz) Manifestationen der hereditären Hämochromatose Hereditäre Hämochromatose HE-Färbung Berliner Blau-Färbung Cirrhose bei hereditärer Hämochromatose: Explantat Ejektionsfraktion % Kardiomyopathie bei hereditärer Hämochromatose Eisenbeladung (Grad) Kardiomyopathie bei hereditärer Hämochromatose: Histologie HE-Färbung Berliner Blau-Färbung Arthropathie bei hereditärer Hämochromatose Gelenkspalt verringert Sklerotische Veränderungen Degenerative Veränderungen Chondrocalcinose Hämochromatosearthropathie • 84/102 Männer, 45/57 Frauen (Schumacher et al., 1988) • • • Ätiologie unklar – toxische Effekte von Eisen auf Chondrozyten (?) Eisendeposition in der Synovia unspezifisch Klinik (Arthrose – Arthritis – milde Schwellung der MCP2/3Gelenke) • Gelenke: MCP2/3 Handgelenk Hüfte Knie Sprunggelenk HJ Jäger et al, Eur Radiol 1997 Hereditäre Hämochromatose: Klinik • Wann muss man an eine Hämochromatose denken? Hereditäre Hämochromatose: Diagnostik-Indikation • Lebererkrankung unklarer Genese (erhöhte Transaminasen!) • Diabetes mellitus • Atypische kardiale Erkrankung (Kardiomyopathie, Arrhythmien) • Impotenz • Atypische Arthritis/Arthrose Hereditäre Hämochromatose: Pathogenese Hereditäre Hämochromatose • Häufigste Erbkrankheit (autosomal rezessiv) • In > 90% durch eine Punktmutation im HFE-Gen verursacht in Europa/USA (Chromosom 6)* • 1 auf ~ 200 Personen in Nordeuropa • Erhöhte Eisenabsorption im Duodenum • Eisenablagerungen in verschiedenen Organen [*Feder et al. Nat Genet 1996; 13: 399] Hepcidin = Eisenhormon Hepcidin Eisen (Fe2+) ↑ Transferrinsättigung ↑ (Entzündung [IL6]) ↑ Verminderte Eisenaufnahme ↓ Vermehrte Eisenaufnahme Hepcidin Eisen (Fe2+) ↓ Transferrinsättigung ↓ Systemische Eisenregulation Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505 Mechanismen der Eisenüberladug bei Hämochromatose Brissot P et al. J Hepatol 2016; 64: 505 Hämochromatose: Hepcidin Defizienz = zentraler pathogenetischer Faktor TF = Transferrin; BMP = Bone morphogenic Protein Pietrangelo A. Gastroenterology 2010; 139: 393 Hereditäre Hämochromatose: Penetranz • 25-45% der C282Y Homozygoten entwickeln keine gestörte Eisenhomöostase • < 10% der Homozygoten entwickeln Erkrankungen durch Eisenüberladung Beutler et al. Lancet 2002; 359: 211-218 Hereditäre Hämochromatose: Diagnostik Transaminasen erhöht Ferritin normal erhöht Transferrinsättigung > 45% primäre Hämochromatose oder sekundäre Siderose? Verdacht auf Hämochromatose: Gen-Test (HFE Mutation) Ergebnis Interpretation C282Y homozygot Hämochromatose C282Y heterozygot keine Hämochromatose H63D hetero/homozygot keine Hämochromatose C282Y/H63D komb. heterozygot Hämochromatose möglich Keine Mutation sekundäre Hämosiderose oder HFE neg. Hämochromatose Einteilung der Hämochromatose Typ Vererbung Gen Chromosom Genprodukt HFE C282Y/C282Y C282Y/H63D C282Y/S65C E168X 6 HFE 1 Autosomalrezessiv 2A Autosomalrezessiv HJV 1 Hemojuvelin 2B Autosomalrezessiv HAMP (hepcidin antimicrobial peptide) 19 Hepcidin 3 Autosomalrezessiv TfR2 7 TransferrinRezeptor 4 Autosomaldominant FPN1 (IREG1) 2 Ferroportin Hereditäre Hämochromatose: Differentialdiagnostik Hereditäre Hämochromatose: Differential-Diagnostik • Nicht-HFE hereditäre Hämochromatose (ca. 5-10%) • Alkohol-induzierte Siderose • Sekundäre Siderose bei chronischen Lebererkrankungen bzw. Cirrhose • Bluttransfusionen (z.B. Thalassämie) • Porphyria cutanea tarda Ferritinerhöhungen: Differentialdiagnose Ursachen Entzündungen Transfusionen/Dialyse Akute Hepatitis Kommentar Ferritin meist < 1000 µg/l (Ausnahme: M. Still; Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)) Sehr hohe Ferritinwerte möglich Ferritin > 1000, Transferrinsättigung >80% Chronische Lebererkrankung Meist bei fortgeschrittener Fibrose, Ferritin < 1000 Lebercirrhose v.a. C2-toxisch Oft Heterozygotie im HFE Gen C282Y oder H63D Hämolyse, Eisenverwertungsstörung (Folsäure, Vit B12-Mangel) Hereditäre Hämochromatose (HH): Screening • Kein generelles Bevölkerungs-Screening! • Bei HH: Verwandte ersten (bis dritten) Grades • Kinder erst im Erwachsenen-Alter (18-30. LJ), alternativ: Eltern (Ehepartner) untersuchen • Methoden: – HFE-Mutation C282Y – Transferrinsättigung, Ferritin Hereditäre Hämochromatose: Therapie Hereditäre Hämochromatose: Therapie • Aderlass – Initial: 500 ml/Woche bis Anämie bzw. Ferritin < 50 mg/l – dauerhaft: vierteljährliche Phlebotomien • 500 ml Blut entfernen 250 mg Eisen: – oft Gesamkörper-Eisen > 25 g → 2 Jahre wöchentliche Phlebotomie bis Eisenspeicher entleert • Keine Diät • Chelatbildner (Desferrioxamin-Pumpe [20mgkg/d]: mobilisiert max. 20 mg Eisen/Tag) Hereditäre Hämochromatose: Pathogenese M. Wilson • Erstbeschreibung 1912 • autosomal rezessiv • 1 : 32,000 • 2.-3. Lebensdekade (5-60 Jahre) Samuel A. K. Wilson (1878-1937) M. Wilson Schematische Darstellung des Wilson Gens (ATP7B) mit Darstellung der häufigen genetischen Varianten (Mutationen) Ferenci P et al. Human Genet 2006; 120: 151 Allel-Frequenz der H1069Q Mutation in Europa Ferenci P et al. Human Genet 2006; 120: 151 Klinische Manifestation Leber Dysfunktion der proximalen Nierentubuli Nieren Hepatomegalie Gelbsucht Akute Hepatitis Fulminantes Leberversagen Zirrhose Portale Hypertension: Varizenblutung Knochen Morbus Wilson Herz Augen Kayer-FleischerKornealringe ZNS Blut Arthritis Rachitis Hämolyse Leistungsknick in der Schule Verhaltensauffälligkeiten Koordinationsstörungen (Verschlechterung der Handschrift) Tremor Dystonie Dysarthrie Dysphagie M. Wilson: Klinik und Symptomatik M. Wilson: Klinik und Symptomatik M. Wilson: Klinik und Symptomatik M. Wilson Diagnostik M. Wilson: Diagnostik • Coeruloplasmin → ↓ • Serum-Kupfer → ↓ • freies Kupfer ↑↑ (> 3.9 µmol/l) • Kupfer im 24-h Urin ↑↑ • Kupfer quantitativ im Lebergewebe [250-3000 µg Cu2+/g Trockengewicht] • Klinik (Kayser-Fl.-Ring; Neurologie) • Familienscreening (genetischer Test) [Rhodamin-Färbung] Diagnostischer Algorithmus bei M. Wilson EASL Clinical Practice Guideline; J Hepatol 2012; 56: 671 Diagnostischer Algorithmus bei M. Wilson EASL Clinical Practice Guideline; J Hepatol 2012; 56: 671 Kayser-Fleischer Corneal Ring Das SK and Ray K. Nat Clin Pract Neurology 2006; 2: 482 Nachweis Neurologische / Psychiatrische Symptomatik: 85-100% Hepatische Manifestation: 33-86% Asymptomatisch: 0-59% Mak CM and Lam CW; Crit Rev Clin Lab Sci 2008; 45: 263 M. Wilson: Kupfer Ablagerungen in den Basalganglien M. Wilson Probleme der genetischen Diagnostik • großes Gen (21 Exons) • viele verschiedene Mutationen (> 300) • Mutationen über das gesamte Gen verteilt • rezessiv → Nachweis von 2 Mutationen • häufigste Mutation: H1069Q (~ 40%) - Heterozygotenfrequenz 1 : 90 → Frequenz für H1069Q 1 : 225 M. Wilson Therapie Therapieoptionen bei M. Wilson
