Verbesserung der Therapieergebnisse durch simultane

TOPTHEMA
ONKOLOGIE
Krebstherapien zeitgleich –
Verbesserung der Therapieergebnisse
durch simultane Radiochemotherapie
Die gleichzeitige Applikation von Chemotherapie und Strahlentherapie,
als simultane Radiochemotherapie bezeichnet, hat sich in den letzten
Jahrzehnten im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie oder
sequentiellen Radiochemotherapie (zunächst (Chemotherapie, dann
Bestrahlung) bei einer Vielzahl von soliden Tumoren als vorteilhaft erwiesen.
In vielen Fällen gilt sie heute als Standardbehandlung. Da die
Nebenwirkungsrate dieser simultanen Therapie erhöht sein kann, ist eine
genaue Kenntnis der jeweiligen Wirkungsmechanismen und der
Toxizitätsspektren erforderlich.
Bis Anfang der 90er Jahre wurde die Strahlentherapie
überwiegend als Monotherapie eingesetzt. Die Behandlung erfolgte dabei postoperativ oder als alleinige definitive Radiotherapie (Bestrahlung bei vorhandenem makroskopischem Tumor). Die Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie wurde in den 60er Jahren bzw.
Anfang der 70er Jahre in der Behandlung des Ewing-Sarkoms und des Morbus Hodgkins erstmals eingesetzt [28, 27].
Dabei erfolgte im Wesentlichen zunächst eine Chemotherapie, anschließend eine Strahlentherapie.
Seit Anfang der 80er Jahre wurden sowohl theoretische
Modelle wie auch erste klinische Untersuchungen zur
gleichzeitigen Applikation von Chemotherapie und Strahlentherapie durchgeführt.
Im Rahmen dieser Übersichtsarbeit sollen die Möglichkeiten, die Ergebnisse und die Zukunftsaussichten der gleichzeitigen Applikation von Strahlentherapie und Chemotherapie dargestellt werden.
Definitionen
Die Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie wird allgemein als Chemoradiotherapie oder Radiochemotherapie bezeichnet. Je nach der zeitlichen Abfolge
der beiden Therapiemodalitäten werden insgesamt drei
Hauptformen unterschieden.
Simultane Radiochemotherapie
Strahlentherapie und Chemotherapie werden dabei in einem engen zeitlichen Zusammenhang, meist am gleichen
Tag, appliziert. Hauptzielsetzung der simultanen Radioche-
" Strahlenklinik Erlangen
Abbildung 1
Strahlentherapeutische Behandlung mittels Linearbeschleuniger
motherapie ist eine Verstärkung der Strahlenreaktion innerhalb der bestrahlten Region. Das heißt mit dieser Modalität
soll eine Verbesserung der lokoregionären Tumorkontrolle
erreicht werden. Aufgrund der engen zeitlichen und räumlichen Kooperation der beiden Modalitäten müssen sowohl
TOPTHEMA: ONKOLOGIE DZKF 3-2013
19
ONKOLOGIE
die Chemotherapie als auch die Bestrahlung exakt aufeinander abgestimmt werden. Die Chemotherapie muss häufig
dosisreduziert appliziert werden. Mehrere gesplittete Gaben
der Chemotherapie (z. B. wöchentliche Applikation) oder
eine Dauerinfusion (z. B. von 5-FU = 5-Fluorouracil) sind
oft von Vorteil – das Bestrahlungsvolumen muss unter Umständen reduziert werden. Aufgrund der reduzierten Chemotherapiedosis besteht häufig die Befürchtung, dass der
systemische Effekt der Chemotherapie nicht ausreichend
ist. Die lokale Nebenwirkungsrate dieser Therapieform ist
meist höher als bei alleiniger Bestrahlung. Auch sind nicht
alle Zytostatika für die gleichzeitige Applikation geeignet,
insbesondere muss das spezifische Toxizitätsmuster jedes
Zytostatikums mit dem Toxizitätsspektrum der Strahlentherapie abgeglichen werden. Überlappende Toxizitäten der
Strahlentherapie und Chemotherapie sollten vermieden
werden. Beispielsweise dürfen z. B. Bleomycin und Strahlentherapie möglichst nicht im Bereich der Lunge eingesetzt
werden, bei einer Applikation von Adriamycin sollte auf die
Bestrahlung des Herzens verzichtet werden.
Für den Patienten hat die simultane Radiochemotherapie den großen Vorteil, dass die Behandlung innerhalb eines Zeitraumes von sechs bis acht Wochen durchgeführt
werden kann.
Sequentielle Radiochemotherapie
Hier wird zunächst eine Chemotherapie über 2-4 Zyklen
appliziert, anschließend erfolgt eine Strahlentherapie. Die
Therapiemodalitäten werden also nicht gleichzeitig, sondern
zeitlich versetzt durchgeführt. Dies hat den Vorteil, dass die
Chemotherapie in einer höheren Intensität erfolgt als bei einer simultanen Radiochemotherapie; die Strahlentherapie
bleibt meist unverändert. Hauptzielsetzung dieser Behandlung ist daher eine Verbesserung der Fernmetastasierung bei
gleichbleibender lokaler Tumorkontrolle. Dieses Verfahren
kann auch als Induktionschemotherapie bezeichnet werden.
Heutzutage wird bei einer Reihe von Tumoren (z. B. Pankreaskarzinom, Tumoren der Kopf-Hals-Region) eine Kombination aus sequentieller und simultaner Radiotherapie untersucht. Damit sollen theoretisch die Vorteile beider Modalitäten verbunden werden nämlich eine verbesserte
Fernmetastasierungsrate und eine verbesserte lokale Kontrolle. Der klinische Beweis im Rahmen von randomisierten
Studien ist bislang allerdings noch nicht erbracht worden
(siehe unten). Zeitlich bedeutet dies für die Patienten, dass
für die Chemotherapie ein Zeitraum von zwei bis vier Monaten notwendig ist, für die anschließende Strahlentherapie
weitere sechs Wochen. Dieses Verfahren ist für den Patienten
also wesentlich zeitaufwändiger als eine alleinige simultane
Radiochemotherapie.
Adjuvante Radiochemotherapie
Bei diesem Verfahren wird zunächst eine Strahlentherapie, anschließend eine Chemotherapie appliziert. Beispielsweise wurde bei Hirntumoren im Rahmen der
EORTC Studie 26951 [47] zunächst eine Strahlentherapie
anschließend sechs Zyklen einer PCV-Chemotherapie appliziert. Auch dieses Verfahren bedeutet für den Patienten
einen zeitlichen Aufwand von fünf bis sechs Monaten.
20
DZKF 3-2013 TOPTHEMA: ONKOLOGIE
TOPTHEMA
Die theoretischen Grundlagen dieser Therapiemodalitäten
können bei den Literaturstellen [44, 7] nachgelesen werden.
Therapieergebnisse
Randomisierte Studien haben bei einer Vielzahl von Organtumoren (siehe unten) gezeigt, dass durch eine simultane
Radiochemotherapie im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung eine Verbesserung der lokoregionären Kontrolle
und der Überlebensraten erreicht werden kann. Im Vergleich
zu einer sequentiellen Kombination von Chemotherapie
und Bestrahlung konnte bei einzelnen Tumorentitäten ebenfalls gezeigt werden, dass durch die simultane Radiochemotherapie verbesserte lokale Kontrollraten erzielt werden
können bzw. dass sich die Ergebnisse trotz einer Verlängerung und Intensivierung der sequentiellen Therapie nicht
wesentlich verbessern. Dies soll an einigen Tumorentitäten
exemplarisch dargestellt werden.
Tumoren der Kopf-Hals-Region
Bei Tumoren der Kopf-Hals-Region konnte durch eine
simultane Kombination aus Strahlentherapie mit Chemotherapie mit Cisplatin, Cisplatin und 5-FU, Carboplatin, 5FU und Mitomycin-C sowohl in der definitiven Situation
(bei vorhandenem makroskopischen Primärtumor bzw.
Lymphknotenmetastasen) wie auch in der postoperativen
Situation die Prognose der Patienten verbessert werden.
Dazu liegen eine Vielzahl von randomisierten Studien wie
auch Metaanalysen [9, 37, 12] vor. In den Metaanalysen lag der
Überlebensvorteil einer simultanen Radiochemotherapie
im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie in der
Größenordnung von 5 % nach fünf Jahren und war am
stärksten ausgeprägt bei Oropharynxkarzinomen. Auch in
der postoperativen Situation konnte in drei randomisierten
Studien [16, 8, 20] eine Verbesserung der lokalen Kontrolle und
in einer Studie ein signifikanter Effekt auf die Überlebensrate gezeigt werden. Inzwischen wissen wir, dass am meisten diejenigen Patienten profitieren, bei denen ein extrakapsuläres Wachstum im Lymphknotenbereich oder eine
R1-Situation vorliegt. Auch in den Studien zum Funktionserhalt (d. h. Erhalt des Kehlkopfes und damit der Sprache)
zeigten Studien eine Verbesserung des Larynxerhalts
durch eine simultane Radiochemotherapie im Vergleich zu
einer alleinigen Bestrahlung [22].
Im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie ist die
akute Nebenwirkungsrate deutlich erhöht. Dies betrifft insbesondere die Dermatitis, die Mukositis und die hämatologische Toxizität. Das heißt diese Therapieverfahren müssen durch eine intensive supportive Behandlung begleitet
werden: Pflege der Haut- und Schleimhäute, eine adäquate
Ernährungstherapie sowie ggf. Schmerzbehandlung. Damit kann eine protokollgerechte Therapiedurchführung in
den meisten Fällen erreicht werden.
Wird zunächst eine Chemotherapie mit Cisplatin und 5-FU
vor der Bestrahlung durchgeführt (sequentielle Radiochemotherapie), so ist dies gegenüber einer simultanen Radiochemotherapie allenfalls gleichwertig, in einigen Studien
TOPTHEMA
ONKOLOGIE
unterlegen. Daher wurde eine intensivierte Chemotherapie
mit dem sogenannten TPF-Schema (Docetaxel, Cisplatin,
5-FU) eingeführt, dass sich einer Induktionschemotherapie mit Cisplatin/5-FU als überlegen erwiesen hat [38, 39, 48].
Die bisher publizierten Daten zum Vergleich einer TPF-Induktionschemotherapie mit nachfolgender Bestrahlung
gegenüber einer simultanen Radiochemotherapie konnten
bislang keinen weiteren Überlebensvorteil zugunsten der
Induktionschemotherapie zeigen [13, 25]. Insbesondere die
akute Toxizität ist bei einer Induktionschemotherapie mit
dem TPF-Schema deutlich höher als bei einer simultanen
Radiochemotherapie, die Therapiedauer mit sechs Monaten (Induktionschemotherapie mit TPF) gegenüber einer
simultanen Radiochemotherapie mit sechs bis acht Wochen deutlich länger.
Nicht-kleinzelliges Bronchial-Karzinom
Eine simultane Radiochemotherapie wird hier insbesondere im Stadium IIIb eingesetzt. Parallel zur Bestrahlung
können als Cytostatika Cisplatin (Carboplatin) in Kombination mit Etoposid; Vinorelbin; Paclitaxel, Gemcitabine und
Permetrexed eingesetzt werden. Sowohl randomisierte Studien wie auch Metaanalysen zeigten, dass durch die simultane Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie
im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie die lokale
Kontrolle und die Prognose der Patienten verbessert wurden. In einer Metaanalyse fand sich eine Verbesserung der
Überlebensraten nach fünf Jahren von ca. 5 % (Hazard Ratio 0,84) [3]. Dies war insbesondere auf eine deutliche Verbesserung der lokalen Kontrolle zurückzuführen.
Auch durch eine sequentielle Radiochemotherapie kann
im Vergleich zu einer alleinigen Strahlentherapie die Prognose der Patienten verbessert werden. Die Größenordnung dieses Effektes in Metaanalysen liegt in einem vergleichbaren Bereich (Hazard Ratio 0,88) wie die simultane
Therapie [2]. Daher wurde in weiteren randomisierten Studien eine simultane und sequentielle Radiochemotherapie
direkt miteinander verglichen, wobei sich in den meisten
dieser Studien [17, 23] ein signifikanter Vorteil zugunsten einer simultanen Radiochemotherapie im Vergleich zu einer
sequentiellen Radiochemotherapie fand. Dies wurde auch
durch eine Metaanalyse bestätigt [4]. Nach fünf Jahren
konnte die Prognose der Patienten von 10,6 % auf 15,1 %
(Hazard Ratio 0,84, p = 0,004) erhöht werden. Dieser Effekt war insbesondere auf eine Verbesserung der lokalen
Kontrolle (Hazard Ratio 0,77, p = 0,011) zurückzuführen.
Die Befürchtung, dass durch die etwas reduzierte Chemotherapiedosis im Rahmen einer simultanen Radiochemotherapie im Vergleich zu einer sequentiellen Applikation
sich die Fernmetastasenrate verschlechtern würde, erfüllte
sich erfreulicherweise nicht (Hazard Ratio1,04, p = 0,69).
Allerdings muss beachtet werden, dass bei einer simultanen Radiochemotherapie im Vergleich zu einer sequentiellen Radiochemotherapie die Toxizität erhöht ist. Dies betrifft insbesondere die akute Ösophagitis, aber auch die
akute hämatologische Toxizität. Erfreulicherweise ist die
Lungentoxizität der Strahlentherapie als chronische Therapiefolge nicht erhöht.
" Strahlenklinik Erlangen
Abbildung 2
Strahlentherapeutische Behandlung in Kombination mit Chemotherapie
Bei dieser Tumorentität wurde auch versucht, die Effektivität einer simultanen Radiochemotherapie entweder
durch eine Induktionschemotherapie oder durch eine
nachfolgende adjuvante Chemotherapie zu verbessern.
Die bislang vorliegenden Studien ergeben aber leider,
dass weder durch eine Induktionschemotherapie [49] wie
auch durch eine nachfolgende adjuvante Chemotherapie
[26]
die Prognose der Patienten im Vergleich zu einer alleinigen simultanen Radiochemotherapie verbessert werden
kann.
Daher sollte eine Kombination aus simultaner Radiochemotherapie über einen Zeitraum von sechs Wochen die
präferierte Therapie für Patienten im Stadium IIIb sein.
Weitere Tumorentitäten
Bei folgenden weiteren Tumoren (Übersicht bei [19]) ergab sich ebenfalls, dass durch die Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie im Vergleich zu einer alleinigen Bestrahlung eine Verbesserung der Prognose erreicht werden kann:
– beim Glioblastom durch die Kombination von Strahlentherapie und Temozolomid (simultan und adjuvant) [46, 45];
– beim Magenkarzinom bzw. Tumor des gastroösophagealen Übergangs in der postoperativen Situation durch eine simultane Radiochemotherapie mit 5-FU (simultan
und adjuvant) [32];
– beim Ösophaguskarzinom konnte in der definitiven Situation (bei Vorliegen eines makroskopischen Tumors)
TOPTHEMA: ONKOLOGIE DZKF 3-2013
21
ONKOLOGIE
–
–
–
–
–
–
durch eine Kombination von Radiotherapie mit Cisplatin/5-FU bzw. Mitomycin-C/5-FU die Prognose der Patienten von 9 auf 14 Monate (Median) im Vergleich zur
alleinigen Strahlentherapie erhöht werden [51, 15]. Auch
hier zeigten Metaanalysen, dass sowohl eine Verbesserung der lokalen Kontrolle wie auch der Überlebensrate
der Patienten um 4 bis 9 % nach zwei Jahren erreichbar
sind [52].
Beim Cervixkarzinom wird die simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin in der definitiven Situation wie
auch in der postoperativen Situation eingesetzt [33, 42, 14].
Beim Analkarzinom hat sich die Kombination aus Chemotherapie und Strahlentherapie mit 5-FU/MitomycinC für ein funktionserhaltendes Vorgehen bei einer Vielzahl von Patienten bewährt [40, 5, 6].
Beim Rektumkarzinom ist die Kombination von 5-FU
zur Strahlentherapie der Standard [43], eine Verbesserung
der Therapieergebnisse ist durch eine Kombination von
5-FU und Oxaliplatin möglich [41].
Beim Pankreaskarzinom: Hier hat sich die Kombination
aus Strahlentherapie mit Gemcitabin oder Capecitabine
in randomisierten Studien bewährt [31, 53, 34].
Beim kleinzelligen Bronchialkarzinom werden Cisplatin und Etoposid parallel zu einer Strahlentherapie eingesetzt [21, 30].
Beim Blasenkarzinom kann durch eine simultane RCT
ein funktionserhaltendes Konzept erfolgreich umgesetzt
werden [29, 50, 36].
Insgesamt gesehen hat sich eine ganze Reihe von Zytostatika in der Kombination mit Strahlentherapie bewährt:
– Temozolomid beim Glioblastom;
– 5-FU bei Kopf-Hals-Tumoren, dem Ösophaguskarzinom, dem Magenkarzinom, dem Pankreaskarzinom,
dem Rektumkarzinom und Analkarzinom sowie bei Rezidiven des Mammakarzinoms;
– Cisplatin und als Alternative Carboplatin bei der Behandlung von Tumoren der Kopf-Hals-Region, Bronchialkarzinomen (kleinzellig wie nicht kleinzellig),
Ösophagus- und Blasenkarzinomen.
– Mitomycin C bei Tumoren der Kopf-Hals-Region, dem
Ösophagus-Kazinom und dem Anal-Karzinom;
– Neben diesen Substanzen wurden auch andere Zytostatika vorwiegend in Phase-II-Studien untersucht; so z. B.
Oxaliplatin beim Rektum-Karzinom, CPT-11 bei Rektum-Karzinom, SCLC und NSCL, Gemcitabin beim
NSCLC und Pankreas-Karzinom, Vinorelbin und Taxane beim NSCLC, Etoposid beim SCLC und NSCLC,
Topotecan bei Hirnmetastasen, SCLC.
Kombination der Strahlentherapie mit
Antikörpern und „small molecules“
Während bei der Kombination von Zytostatika und
Strahlentherapie eine Vielzahl von randomisierten Studien
zur Beurteilung zur Verfügung steht, gibt es bei der Kombination von Antikörpern bzw. zielgerichteten Medikamenten („small molecules, targeted therapies) derzeit
kaum randomisierte Phase-III-Studien.
22
DZKF 3-2013 TOPTHEMA: ONKOLOGIE
TOPTHEMA
Als einziger monoklonaler Antikörper hat sich bisher Cetuximab in der Kombination mit Strahlentherapie in einer
randomisierten Studie bei Tumoren der Kopf-Hals-Region
einer alleinigen Strahlentherapie als überlegen erwiesen [10].
Die Kombination von Radiotherapie, Cisplatin und Cetuximab ist einer simultanen Radiochemotherapie mit Cisplatin bei Kopf-Hals-Tumoren allerdings nicht überlegen [1]. In
einer weiteren Studie beim Rektumkarzinom war die Kombination einer Induktionschemotherapie mit Cetuximab mit
nachfolgender Radiochemotherapie der gleichen Kombination ohne Cetuximab im Überleben besser [18]. Allerdings
handelt es sich hier um eine Phase-II-Studie – der Stellenwert dieser Ergebnisse muss in weiteren randomisierten
Studien noch überprüft werden.
Die Effektivität aller anderen Substanzen sowie monoklonaler Antikörper im Zusammenhang mit einer Strahlentherapie kann derzeit nicht abgeschätzt werden, da hier keine
randomisierten Studien vorliegen [11, 24]. Genauso schwierig
ist daher auch die Beurteilung, wie die Toxizität einer
Kombinationstherapie von Strahlentherapie und medikamentöser Therapie („small molecules“, „targeted therapies“) einzuschätzen ist (Übersicht bei [35]).
PROF. DR. MED. RAINER FIETKAU
Direktor der Strahlenklinik
Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg
Universitätsstr. 27
91054 Erlangen
Tel-Nr.: +49 9131 85-33405
E-Mail: [email protected]
LITERATUR
[1] Ang KK, Zhang QE, Rosenthal DI et al. A randomized phase III trial (RTOG
0522) of concurrent accelerated radiation plus cisplatin with or without
cetuximab for stage III-IV head and neck squamous cell carcinomas
(HNC). J Clin Oncol 2011; 29.
[2] Anonymous. Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical
trials. Non-small Cell Lung Cancer Collaborative Group. BMJ 1995;
311:899-909.
[3] Auperin A, Le Pechoux C, Pignon JP et al. Concomitant radio-chemotherapy based on platin compounds in patients with locally advanced nonsmall cell lung cancer (NSCLC): a meta-analysis of individual data from
1764 patients. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology/ESMO 1006; 17:473-483.
[4] Auperin A, Le Pechoux C, Rolland E et al. Meta-analysis of concomitant
versus sequential radiochemotherapy in locally advanced non-small-cell
lung cancer. J Clin Oncol 2010; 28:2181-2190.
[5] Bartelink H, Roelofsen F, Eschwege F et al. Concomitant radiotherapy and
chemotherapy is superior to radiotherapy alone in the treatment of locally
advanced anal cancer: results of a phase III randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Radiotherapy
and Gastrointestinal Cooperative Groups. J Clin Oncol 1997; 15:20402049.
[6] Bartelink H, Schellens JH, Verheij M. The combined use of radiotherapy
and chemotherapy in the treatment of solid tumours. Eur J Cancer 2002;
38.
[7] Bentzen SM, Harari PM, Bernier J. Exploitable mechanisms for combining
drugs with radiation: concepts, achievements and future directions. Nature clinical practice. Oncology 2007; 4:172-180.
Alle LIteraturstellen können Sie auf unserer Hompage einsehen:
www.dzkf.de > Zeitschrift > Aktuelles Heft