- Sarkomkonferenz

Regorafenib bei GIST: nach Imatinib und Sunitinib (Phase II)

Die Daten stammen vom Poster
“A multicenter phase II study of regorafenib in patients (pts) with advanced
gastrointestinal stromal tumor (GIST), after therapy with imatinib (IM) and sunitinib
(SU)”, #10007
S. George et al.
Studienart:

Multizentrische, prospektive Phase II Studie
Hintergrund:
GIST ist die häufigste mesenchymale Malignität des Gastrointestinaltrakts. Tyrosinkinaseinhibitoren, die den aberranten Kinase-Signalweg von KIT oder PDGFRA hemmen, stellen
den Standard der Therapie des metastasierten GIST dar. Imatinib und Sunitinib sind
gegenwärtig die einzigen zugelassenen systemischen Therapien für das Management von
fortgeschrittenem GIST. Obwohl diese Therapien das Management von GIST revolutioniert
haben, bleibt die Medikamenten-Resistenz eine Herausforderung. TKI-refraktärer GIST ist
eine lebensbedrohende Erkrankung mit bisher unerfülltem medizinischem Bedarf.
Regorafenib ist ein neuer oraler TKI mit unterschiedlicher Struktur gegenüber anderen TIKs
und besitzt inhibierende Aktivität gegenüber verschieden Kinasen wie KIT, PDGFR, FGFR,
VEGFR 2,3, TIE-2 und B-RAF.
Patientenkollektiv:




Metastasierter GIST mit messbarer Erkrankung
Vorheriger Progress oder Unverträglichkeit unter Imatinib
Vorheriger Progress unter Sunitinib
N=33
Baseline-Charakteristik
Medianes Alter, Jahre
Weiblich/Männlich
ECOG PS 0/1
Mediane Anzahl Vortherapien
Primäre Kinasemutation*:
KIT Exon 11
KIT Exon 9
Wildtyp (WT)** für KIT und PDGFRA
BRAF Exon 15
N (% oder range)
56 (25-76)
14 (42)/19 (58)
23 (70)/10 (30)
2 (2-10)
19
3
7
1
*verfügbar bei 29 Patienten. 4 Patienten lieferten nicht ausreichend Material für die
Analysen. **7 Patienten waren WT für KIT Exon 9, 11, 13, 17 und PDGFRA Exon 12, 14, 18.
2 von 7 Patienten waren außerdem WT für KIT Exon 14, 15, 16 und 18 (die verbliebenen 5
von 7 Patienten wurden nicht auf diese möglichen Mutationen hin untersucht).
Studiendesign:




Primärer Endpunkt: Klinische Benefitrate (CBR) definiert als CR, PR oder andauernde
SD (≥16 Wochen) nach RECIST 1.1 einem Versagen auf mindestens IM und SU folgend
Sekundäre Endpunkte: ORR, PFS, OS, Sicherheit und Verträglichkeit, metabolisches
Ansprechen durch 18FDG-PET
Regorafenib 160 mg oral, einmal täglich, Tag 1-21 eines 28-Tages Zyklus (21 Tage on,
7 Tage off)
34 Patienten zwischen Feb 2010 – Dez 2010 eingeschlossen. 33 Patienten erhielten
Studienmedikation
Ergebnisse:

Regorafenib-Gabe:
N=33
Gesamte Anzahl verabr. Zyklen
Mediane Anzahl vollständiger Zyklen (range)
(ein Zyklus = 28 Tage)
Patienten mit Dosisreduktion:
120 mg
80 mg
40 mg
Patienten mit Dosis Re-Eskalation
(finale Dosis 120-160 mg/Tag)

7 (2-14)
13 (39%)
10 (30%)
4 (12%)
11 (41%)
Bestes Ansprechen:
Objektives Ansprechen
PR
SD
≥16 Wochen
<16 Wochen
PD
Nicht auswertbar
Klinischer Benefit

221
N=33
N (%)
3 (9)
21 (64)
6 (18)
2 (6)
1 (3)
24 (73)
95% CI: 55%-87%
Maximale Tumorreduktion der Patienten bezüglich Zielläsionen:
2

Progressionsfreies Überleben:

22/33 Patienten noch unter Therapie

Progressionsfreies Überleben nach primären Tumor Genotyp:

Gesamtüberleben (alle Patienten):
3
Nebenwirkungen:

AEs (jeder Grad bei >25% der Patienten):

Grad 3 und 4 AEs (>5% der Patienten):
Grad 3
Grad 4
AE†
N (%)
N (%)
Hypertonie
12 (36)
0
Hand-Fuß Hautreaktion
7 (21)
0
Hypophosphatämie
5 (15)
0
Rash
3 (9)
0
Fatigue
2 (6)
0
Diarrhoe
2 (6)
0
Asymp. Lipase Erhöhung
2 (6)
0
Hyperurikämie
0
2 (6)
Thrombolisches Ereignis
0
1 (3)
†
CTCAE v4.0
Fazit:
Regorafenib ist ein strukturell einzigartiger TKI mit bemerkenswerter inhibitorischer Aktivität
gegen die bedeutendsten Kinase-Ziele bei GIST. Diese Phase II Studie unterstützt die
Hypothese, dass eine klinisch bedeutsame Aktivität von Regorafenib bei Patienten mit
fortgeschrittenem GIST besteht, die ein Versagen auf Imatinib und Sunitinib hatten.
Das Nebenwirkungsprofil von Regorafenib bei GIST entspricht dem bereits vorher zu
Regorafenib berichteten.
Eine internationale Phase III Zulassungsstudie von Regorafenib bei Patienten mit
fortgeschrittenem GIST, bei denen Imatinib und Sunitinib versagt hat, rekrutiert gerade um
die Ergebnisse der hier vorgestellten Studie zu bestätigen und zu erweitern.
4
Originalabstract:
A multicenter phase II study of regorafenib in patients (pts) with advanced
gastrointestinal stromal tumor (GIST), after therapy with imatinib (IM) and sunitinib
(SU).
Sub-category:
GIST
Category:
Sarcoma
Meeting:
2011 ASCO Annual Meeting
Abstract No:
10007
Citation:
J Clin Oncol 29: 2011 (suppl; abstr 10007)
Author(s): S. George, M. von Mehren, M. C. Heinrich, Q. Wang, C. L. Corless, J. E.
Butrynski, J. A. Morgan, A. J. Wagner, E. Choy, W. D. Tap, J. Manola, J. T. Yap, A. D. Van
Den Abbeele, S. Solomon, J. A. Fletcher, G. D. Demetri; Dana-Farber Cancer Institute,
Boston, MA; Fox Chase Cancer Center, Philadelphia, PA; Portland VA Medical Center and
Oregon Health & Science University Knight Cancer Institute, Portland, OR; Massachusetts
General Hospital, Boston, MA; University of California, Los Angeles, Santa Monica, CA;
Brigham and Women's Hospital, Boston, MA
Abstract Disclosures
Abstract:
Background: Resistance remains a challenge in GIST after the failure of IM and SU.
Regorafenib, a novel oral kinase inhibitor, blocks VEGFR2-3, c-KIT, TIE2, PDGFR beta,
FGFR1, RET, RAF and p38 MAPK and has a broad spectrum of antitumor activity in
preclinical and early phase trials. We conducted an investigator initiated, multi-center phase
II trial of regorafenib in patients with advanced GIST after prior therapy with at least IM and
SU. Methods: Eligible pts received regorafenib 160mg/day orally d1-21 of each 28d cycle.
Pts were assessed for response by RECIST 1.1 every 2 cycles. Primary endpoint was
clinical benefit rate (CBR) defined as CR, PR, and SD > 16 weeks. Tumor genotyping and
optional pre and d15 tumor biopsies were performed. Results: 34 pts were enrolled from Feb
2010 – Dec 2010. 33 pts received at least one dose of study drug. Median age was 54 yrs,
median number of prior therapies = 3. As of Dec 1, 2010, 121 cycles of regorafenib have
been administered (range 1 – 11). 19 pts required at least one dose reduction due to toxicity.
Most common grade 3 treatment emergent toxicities were hypertension, hand-foot skin
reaction, and hypophosphatemia, (29%, 25% and 14% of pts respectively). There were two
grade 4 events, one hyperuricemia and one thrombosis. As of Dec 30, 2010, 22 eligible pts
had been on protocol for at least 16 wks. 12 had restaging scans after 16 wks showing
sustained clinical benefit (2 PR, 10 SD) CBR 54.5% (90% CI, 35.3% - 72.9%). 1 pt
progressed at 7 wks. 2 pts withdrew prior to 16 wks. The remaining 7 pts demonstrated
stable disease at a range of 14.9 - 15.6 wks. Therefore, 19 of 22 pts were without disease
progression after 4 cycles of study drug dosing. Benefit was seen in pts whose tumors had
primary KIT exon 11 mutations, KIT exon 9 mutations or wildtype kinase genotype.
Immunoblotting of pre-study and day15 matched biopsies demonstrated ~50% inhibition of
KIT and AKT phosphorylation, in 3 of 4 patients, all with SD for at least 4 cycles.
Conclusions: Regorafenib has significant activity in pts with advanced GIST previously
treated with IM and SU. An international phase III trial is currently underway in pts with
advanced GIST following treatment with IM and SU.
5