Therapieoption nach Imatinib und Sunitinib: Phase III Studie mit

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WissensWert
Therapieoption nach Imatinib und Sunitinib:
Phase III Studie mit Regorafenib angelaufen.
Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo kontrollierte Phase III
Studie mit Regorafenib plus optimaler Betreuung für Patienten
mit metastasiertem und/oder nicht resezierbaren GIST, deren
Erkrankung trotz einer Behandlung mit Imatinib (Glivec® ) und
Sunitinib (Sutent® ) fortschreitet.
In diesen Tagen ist auch im deutschsprachigen Raum eine klinische Studie der
Phase III (im Englischen mit dem Namen
GRID-trial) gestartet, um zu klären, ob
Regorafenib von Bayer (BAY 73-4506) eine
Behandlungsoption für Patienten mit Gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) darstellt. Die Studie soll die Wirksamkeit und
Sicherheit von Regorafenib bei Patienten
mit metastasierten und/oder nicht resezierbaren Gastrointestinalen Stromatumoren
bewerten, die schon mit Imatinib und Sunitinib vorbehandelt sind.
Derzeit sind die Optionen für Patienten mit
einer progredienten Erkrankung nach Imatinib- und Sunitinib-Behandlung mit zwei
„Off-Label-Optionen“ sehr begrenzt. Das
Ziel der Studie ist es zu erforschen, ob Regorafenib eine sichere und effektive Behandlungsalternative für diese Patienten ist.
Es können weltweit etwa 170 Patienten in
18 Ländern an dieser Studie teilnehmen. In
der Studie werden Patienten per Zufallsverfahren im Verhältnis 2:1 aufgeteilt (randomisiert), um entweder in zwei Studienarmen Regorafenib (160mg am Tag für drei
Wochen mit einer Woche Pause) oder in
einem Studienarm Placebo (ein Scheinmedikament) zu bekommen. Die Studie ist
eine sogenannte doppelbIind Studie, so dass
weder der Patient noch der Arzt wissen, wer
das Medikament bzw. das Placebo erhält.
Patienten deren Erkrankung während der
Studie weiter fortschreitet, können in den
Regorafenib-Arm der Studie überwechseln.
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WICHTIG
1. Verhältnis 2:1 bedeutet für den
teilnehmenden Patienten, dass
von vorn herein eine höhere
Chance besteht, in der Studie
den Wirkstoff und nicht das Placebo zu bekommen.
2. Randomisiert und doppelblind:
Der Arzt hat keine Entscheidung
– keinen Einfluss darauf welcher
Patient was erhält. Dies geschieht im Zufallsverfahren
– per Computer.
3. Sollten die Ergebnisse der regelmäßigen und engmaschigen Untersuchungen zeigen, dass
der Patient tatsächlich Placebo
erhält – kann er unmittelbar in
den Regorafenib-Arm der Studie
wechseln.
Bayer zum Design der Studie: „Wir haben
diesen Studienauf bau gewählt, um in dieser
sehr speziellen Gruppe von Patienten, für
die es keine zugelassene Therapie gibt, die
Sicherheit und Wirksamkeit von Regorafenib zu bestimmen. Auch wenn Patienten,
die in den Placebo Arm kommen, nicht sofort von der Teilnahme an der Studie profitieren, ist es wichtig zu betonen, dass die
Studie eine Wechsel-Möglichkeit (Crossover) bietet, so dass Patienten die zuerst das
Placebo bekommen, die Möglichkeit einer
Behandlung mit Regorafenib bekommen,
wenn der Tumor während der Studie fortschreitet. Unser erstes Ziel ist es mit dieser
Phase III Studie die Sicherheit und die
Wirksamkeit von Regorafenib bei dieser
speziellen Patientengruppe zu bestimmen.
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Daher ist die Studie sorgfältig gestaltet worden, damit dieses Ziel auch erreicht werden
kann.“
Das primäre Ziel dieser Studie ist die progressionsfreie Zeit (progression-free survival = PFS). Weitere Zielpunkte sind unter
anderem das Gesamtüberleben (overall survival = OS), die Zeitspanne bis zur Progression (time to progression = TTP),
Krankheitskontrollrate (disease control rate
= DCR), Tumoransprechrate (tumour response rate = RR), Dauer des Ansprechens
(duration of response = DOR) und die Sicherheit der Behandlung.
Alle Patienten werden nach dem Ende der
Behandlung weiterhin regelmäßig kontrolliert, wobei der Status der Erkrankung alle
3 Monate erfasst wird. Patienten die von
der Behandlung mit Regorafenib profitieren - erhalten das Medikament unbegrenzt
weiter.
Hintergrund zu Regorafenib:
Regorafenib ist ein in der Studienphase befindlicher, oraler Multikinase-Inhibitor.
Die Substanz Regorafenib hemmt angiogene Kinasen wie die Rezeptoren für
VEGF und den TIE2 Rezeptor, die eine
zentrale Rolle bei der Angiogenese spielen.
Darüber hinaus hemmt es verschiedene onkogene Kinasen, wie z.B. RAF, RET und
c-KIT. Damit hilft es die Vermehrung von
Krebszellen zu verhindern. Regorafenib
hat in präklinischen Studien eine starke
Antitumor-Aktivität durch das Verhindern
von Tumorwachstum in verschiedenen
Modellen gezeigt. Basierend auf diesen Voruntersuchungen wird Regorafenib derzeit
in klinischen Studien auf die Wirksamkeit
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bei der Behandlung von verschiedenen
Tumorerkrankungen getestet. Die klinische
Aktivität von Regorafenib wurde erst kürzlich in Phase I und Phase II Studien bei
verschiedenen Tumorarten nachgewiesen.
Standorte für die Studie in
Deutschland, Österreich und der
Schweiz:
Studienleiter in Deutschland:
PD Dr. Peter Reichardt
Kontakt: Frau Simone Micheel
HELIOS Klinikum Bad Saarow
Pieskower Straße 33, D-15526 Bad Saarow
Tel: 033631 / 7-3728, Fax: 033631 / 7-3528
[email protected]
Studienzentren:
Bad Saarow: PD Dr. Peter Reichardt
HELIOS Klinikum - Onkologie
Essen: PD Dr. Sebastian Bauer
Uniklinik Essen - Tumorzentrum
Hannover: PD Dr. Viktor Grünwald
Kliniken der MHH - Onkologie
Köln: Prof. Dr. Clemens Wendtner
Uniklinik Köln - Klinik I
für Innere Medizin
Mannheim: Prof. Dr. Peter Hohenberger
Universitätsmedizin Mannheim Chirurgische Klinik
Tübingen: PD Dr. Dr. med. Frank Mayer
Uniklinik Tübingen - Medizinische Klinik
- Onkologie
Graz: Prof. Dr. Hellmut Samonigg
Dr. Ferdinand Ploner
Uniklinik Graz – Onkologie Graz
Innsbruck: Prof. Dr. Wolfgang Eisterer
Uniklinik Innsbruck – Innere Medizin I
Wien: Prof. Dr. Thomas Brodowicz
AKH Wien – Innere Medizin I
Lausanne: Dr. Michael Montemurro
CHUV Lausanne Centre Pluridisciplinaire d'Oncologie
Zürich: Dr. Panagiotis Samaras
Uni-Spital Zürich – Klinik für Onkologie
Die Studie im Überblick:
Sponsor:
Bayer
Identitätsnummer:
NCT01271712
Titel:
GRID = "GIST: Regorafenib In Progressive Disease"
Wirkstoff:
Regorafenib (BAY 73-4506) und Placebo
Phase:
III
Linie:
Drittlinie (nach Imatinib und Sunitinib)
Dosierung:
160 mg/Tag (4 Einheiten a 40mg)
3 Wochen lang in 4 Wochen (28 Tage)
Zyklus (3 Wochen mit/1 Woche Pause)
Tumor Kontrolle:
Alle 4 Wochen in den ersten 3 Monaten
Alle 6 Wochen in den nächsten 3 Monaten (bis Monat 6)
Alle 8 Wochen bis zum Ende der Behandlung
Oder häufiger wenn dies irgendwie klinisch indiziert ist
Teilnehmerzahl:
170 Patienten (in 18 Ländern)
Mindestalter:
18 Jahre und älter
Studien Start:
Januar 2011
Voraussichtl. Studienende Januar 2013
Bitte beachten:
Regorafenib ist eine neue Substanz und ist daher nicht
zugelassen von der EMA; FDA oder anderen
Gesundheitsbehörden.
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GIST
INFO
Angiogenese und Wachstumsfaktor VEGF
Als Angiogenese (griech. = Gefäßent­
stehung) bezeichnet man das Wachstum
von kleinen Blutgefäßen (Kapillaren),
überwiegend durch Sprossung aus
einem vorgebildeten Kapillarsystem. Es
handelt sich um einen sehr komplexen
Prozess, bei dem die zur Bildung der Gefäßwände notwendigen Zellen u. a.
durch den Wachstumsfaktor VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) aktiviert werden. Der Erwachsene hat
grundsätzlich alle Gefäße, die er be­
nötigt. Gesundes Gewebe stoppt automatisch die Bildung neuer Blutgefäße.
Dieser Prozess wird durch Signale gestartet oder gestoppt, die Zellen untereinander austauschen.
Die Angiogenese ist bei Krebs von erheblicher biologischer und medizinischer
Bedeutung. Solide Tumoren sind abhängig von einem mitwachsenden Kapillarnetz, das den Tumor mit Sauerstoff und
Nährstoffen versorgt. Je größer der Tumor wird, desto größer wird die Zahl
der Blutgefäße, um die Tumorzellen zu
versorgen. GIST können ständig neue
Blutgefäße bilden, so dass es durchaus
zu Tumorgrößen von über 30 cm Durchmesser kommen kann. Diese unnormale
Angiogenese der Tumoren wird durch
eine Signalübermittlung der Tumorzellen an das normale Umfeld gefördert.
Hierbei entsenden die Tumorzellen ein
Eiweiß – den Wachstumsfaktor VEGF,
welcher bestimmte Zellen stimuliert,
neue Gefäße zu bilden. Eine Methode
zur Verhinderung der Gefäßneubildung
bei Tumoren heißt Antiangiogenese. Da
der Tumor ohne neue Blutgefäße nicht
weiter wachsen kann, versucht man nun
mit Wirkstoffen in Form von Angio­
genese-Hemmern die Gefäßneubildung
zu verhindern. Hierbei wird die Signal­
übertragung der GIST-Zellen an die
VEGF-Rezeptoren der künftigen, die Gefäße bildenden Zellen gestört. Diese
Strategie ist z.B. Teil des Behandlungskonzeptes mit Multikinase-Inhibitoren
wie Sunitinib oder Regorafenib. 17