Toll and Toll-free Receptors in Sepsis
Werbung
Toll and Toll-free Receptors in Sepsis Sylvia Knapp MUW – Klinik f. Innere Medizin I Abt. f. Infektionen und Tropenmedizin Pathogenesis of Sepsis Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517 2 Entzündung bei Sepsis Lokalisierte Infektion z.B. Pneumonie Abwehr von Bakterien Entzündungsantwort Überschiessend Severe Sepsis Gehemmt Immunparalyse 3 Wie werden Bakterien erkannt? PNAS, Sept 16, 2003: cover 4 … durch Rezeptoren auf Abwehrzellen 5 Gram-negative Bakterien Lipopolysaccharid LPS Aussenmembran Periplasma Zytoplas. Membran 6 Transport und Zellkontakt mit LPS LBP: LPS-Binding Protein E. coli Peritonitis E. coli Peritonitis 100 100 wild type LBP-/- wild-type CD14-/- 75 % survival % survival 75 50 25 50 25 p=0.001 0 0 6 12 18 24 30 h post-infection Knapp et al. IAI 2003 36 42 48 0 0 12 24 36 48 60 72 h post-infection Knapp et al. J. Immunol. 2007 7 Der zelluläre LPS-Rezeptor Komplex 8 Familie der Toll-like Rezeptoren araLAM PGN lipoprotein lipopeptides LTA LPS LBP TLR4 CD14 TLR2 dsRNA Flagellin TLR5 CpG DNA TLR3 ssRNA TLR9 TLR6 CD14 TLR7 TLR8 TLR1 MyD88 TLR10 TLR11 IRAK TRAF6 NFκ κB Inflammatory mediators 9 Erkennen von Bakterien dr. Toll-like Rezeptoren Gram pos. Gram neg. Mycobakterien LBP TLR4 CD14 TLR2 TLR5 TLR9 TLR6 CD14 TLR10 TLR11 TLR1 MyD88 IRAK TRAF6 NFκ κB Inflammatory mediators 10 Bakterien → TLR → TNF-α α → Effekt J.A. Hoffmann, Nature 2003 11 Bakterien → TLR → pro-IL-1 J.A. Hoffmann, Nature 2003 12 Wie wird ICE aktiviert? ICE: Interleukin 1 converting enzyme ICE = caspase 1 J.A. Hoffmann, Nature 2003 13 Nod-like Receptors (NLR) Intrazelluläre Rezeptoren 14 Intrazelluläre Bakterien: erkannt via Nod 15 Assembly of the “Inflammasome” activates caspase-1 inflammasome 16 IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale Nod-like 1. Signal 2. Signal Invasive Infektion Toxine Zellschaden Toll-like Zellschädigung 17 Welche Bedeutung haben diese Rezeptoren in der Klinik? • Laufende Sepsis Studien: – Takeda: small molecule inhibitor – Eisai: TLR4 Antagonist • Präklinische Studien: – Caspase-Inhibitoren – TLR-Antagonisten 18 A Study To Evaluate Efficacy & Safety Of TAK-242 In Adults With Severe Sepsis X-ray crystal structure of (R)-(+)-5n Takeda Global Research & Development Center, Inc. Takeda Pharmaceutical Company Limited ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00143611 19 TAK-242: Inhibits TLR4-mediated Cytokine release TAK-242 inhibiert intrazelluläre Signalübertragung TLR2 TLR3 TLR4 TLR4 TLR4 TLR9 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00143611 Terminated after 150 pat.- no decline in IL-6 (J.L. Vincent, Munich, March 2007) Ii M et al. Mol Pharmacol. 2006:69:1288-95 20 ACCESS: A Controlled Comparison of Eritoran Tetrasodium and Placebo in Patients With Severe Sepsis Eisai Research Institute Toll-like receptor 4 Antagonist E5564 Sponsored by: Eisai Medical Research Inc. Information provided by: Eisai Medical Research Inc. ClinicalTrials.gov NCT00334828 Identifier: 21 Phase I: Eritoran in human endotoxemia: Temperature Phase I Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:631-639 22 Phase I: Eritroan and endotoxemia: Cytokines Phase I Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:631-639 23 Phase II: Eritoran in severe Sepsis Phase II; n=300 Inclusion: early severe sepsis + sign of infection + 3 SIRS + 1 organ failure Mortality 28d All APII > 29 APII > 29: n=30/group placebo 45mg E5564 105mg E5564 33,3% 32% 26,9% 56% 41% 33% Rossignol DP, Eisai, Innate Immunity Conference, San Antonio, Texas, Nov. 2006 24 Phase III: ACCESS Eritoran in severe Sepsis Phase III Inclusion: early severe sepsis + sign of infection + 3 SIRS + 1 organ failure Primary Outcome Measures: Survival at day 28. Total Enrolment: 2000 Study start: June 2006 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00334828 25 Zusammenfassend: Nod-like Toll-like E5564 Zellschädigung Aldara ICE inhibitors 26 27 IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale PAMP DAMP 2 Signal Theorie: Gewisser schutz, damit keine uebertriebene IL-1 Freisetzung. ATP zB: release by plt, stressed cells etc. Alternativ: bacterial toxins, pores dr. secretion sys Sprich: entweder stress, Zelluntergang invasive bacteria und nicht nur colonizer. 28 Intrazelluläre Bakterien: Erkennung via NOD1 & 2 29 Eritoran and Ischemia/Reperfusion Ischemia/Reperfusion Shimamoto et al. Circulation. 2006;114:I-270 – I-274 30 To do: • Add some Eritoran publications • Last slide: – Some kind of summary – Refer clinical trials gov – Refer to later speakers: diagnosis, genetic susceptibility 31 32 Endogenous Ligands of TLR Trends Immunology, Nov. 2002, Beg-A 33 a novel small molecule cytokine production inhibitor 34 a novel small molecule cytokine production inhibitor 35
