Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“
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Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“ Wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. Dr. Stefan BARTH & Dr. Mehmet Kemal TUR Termin: Ort: Zeit: SS 2010 UK Aachen, Anatomie, MTI II Raum 106 Wendlingweg 2, 52074 Aachen Wöchentlich immer donnerstags ab dem 22.04.2010 von 09:00 bis 12:00 Uhr, Folgetermine: 29.04., 06.05., 20.05., 10.06., 17.06., 24.06., 01.07. Einführungsveranstaltung und Themenvergabe: Donnerstag, 22.04.2010 von 09:00 – 12:00 Uhr, s.o Kontakt: Experimentelle Medizin und Immuntherapie Lehrstuhl für Angewandte Medizintechnik Helmholtz-Institut für Biomedizinische Technik Universitätsklinikum der RWTH Aachen Tel. 0241-80.80653 Fax: 0241-80.82442 [email protected] www.ame.hia.rwth-aachen.de www.emi.ukaachen.de Inhalt: In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, sowohl als adjuvantes Therapiekonzept, aber auch in der Primärtherapie bei der Behandlung von proliferativen- und entzündlichen Erkrankungen, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei diesen strategischen Ansätzen wird versucht sowohl über Stimulation des unspezifischen, als auch des spezifischen Immunsystems, neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Neue immuntherapeutische Verfahren werden derzeit u.a in der Behandlung von Krebs, Allergien, Infektions- und Autoimmunkrankheiten eingesetzt bzw. klinisch erprobt. Aufgrund verschiedener Charakteristika lassen sich diese Therapieansätze in verschiedene Gruppen einteilen: Im Allgemeinen werden Immuntherapien in unspezifische und spezifische Strategien unterteilt, sowie die passive von der aktiven Immuntherapie unterschieden. Themenschwerpunkte (1-7): 1. Impfung (Immunisierung, Vakzination): Seit dem ersten Vakzinierungsexperiment von Edward Jenner im Jahre 1796 finden Impfstoffe eine weite Verbreitung als eine vorbeugende Maßnahme vor allem im Kampf gegen Infektionserkrankungen. Der Impfstoff wird dabei in den Körper eingebracht mit dem Ziel, einen Schutz vor der Infektion, Schutz vor der Erkrankung und die Verhinderung der Ausbreitung zu erreichen. Eine gezielte Prophylaxe ist dabei durch aktive und passive Immunisierung möglich. In der Mitte des letzten Jahrhunderts wurde der erste Versuch unternommen, das Immunsystem im Rahmen einer therapeutischen Vakzinierung auch zu einer Reaktion gegen maligne Tumoren zu stimulieren (siehe Punkt 7). In den USA ist ® kürzlich von der FDA der weltweit erste Impfstoff (GARDASIL , MERCK) gegen Gebärmutterhalskrebs und Genitalwarzen auslösende humane Papillomaviren (HPV) zugelassen worden. Es handelt sich dabei um einen rekombinant hergestellten tetravalenten 1-3 Impfstoff gegen HPV der Typen 6, 11, 16 und 18 . Ein großes Hindernis für ein AIDS Vakzine beschreibt das Dilemma, dass es immer noch nicht gelungen ist, eine Korrelation zwischen der Immunantwort gegen das HI-Virus und dem Schutz vor einer Infektion zu finden. Mehr als 30 verschiedene Impfstoffkandidaten schafften es bis 2006 in die Prüfphase I und II. Wirksamkeitsstudien werden derzeit aber nur an zwei Phase-III-Studien geprüft. Ein neuer Ansatz ist die Entwicklung von Impfstoffen (dritte Generation) die auf der Kombination von Genen bzw. Produkten mit strukturellen Proteinen (z.B. Env/Gag/Pol) und regulatorischen Dr. Mehmet K. Tur Experimental Medicine and Immunotherapy Dep. of Applied Medical Engineering Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering University Hospital RWTH Aachen [email protected] Tel. (0241) 80 80653 Seite 1 von 7 09.04.2010 4 Proteinen (z.B. Tat/Ref/Nef) beruhen, abgeleitet aus einem definierten Virus-Isolat . Die DNAImmunisierung (genetische Immunisierung bzw. Vakzinierung) stellt einen neuen Ansatz in der 5, 6 Entwicklung von Vakzinen dar . Das Prinzip der DNA-Immunisierung beruht auf der Injektion von gereinigter nackter DNA eines nicht replikationsfähigen Expressionsplasmids, das ProteinKodierende Sequenzen und notwendige regulatorische Elemente für deren Expression enthält. In einigen Fällen konnte die alleinige DNA-Vakzinierung allerdings keinen Immunschutz gewährleisten. Um die Immunantwort zu steigern werden daher so genannte prime-boost Strategien angewendet. Bei dieser Strategie wird eine erste Impfung (prime) mit DNA und nach 7, 8 einiger Zeit eine zweite Impfung (boost) mit Protein oder viralen Vektoren durchgeführt wird . Eine weitere Möglichkeit, die durch die DNA-Immunisierung ausgelöste Immunantwort zu beeinflussen, besteht in der Möglichkeit der Koexpression von immunstimulatorischen 9-11 Molekülen . 1.1 Aktive- und passive Immunisierung 12-15 Präventive- und therapeutische Immunisierung 1.2 HPV-Impfstoff 1.3 HIV-Vakzine 16 Genetische Immunisierung 1.4 Prime-boost Strategien 4 1.5 Immunmodulierende Kostimulation 2. Unspezifische Immuntherapie (UI): Die UI stellt eine der ältesten Strategien bei der Behandlung von malignen Erkrankungen dar. Bereits 1893 konnte William Coley mittels 17 Bakterienextrakte eine sporadische Anti-Tumor-Reaktion auslösen . Heute werden Bakterienextrakte mit definierter Zusammensetzung in der Therapie von rezidivierenden ® Infektionen der Luftwege eingesetzt (z.B Broncho-Vaxom ). Im Bereich der Therapie von Tumoren ist die Instillation von teilungsfähigen Tuberkelbakterien Bacillus Calmette-Guerin 18 (BCG) in die Harnblase Teil der Standardtherapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms . Das Prinzip dabei beruht in der generellen Aktivierung des Immunsystems mittels unspezifischer, immunstimulatorisch wirksamer Substanzen. Als weiteres Beispiel von UI dient eine Standardtherapie bei der Behandlung des Malignen Melanoms durch die systemische 19, 20 21 Gabe des Zytokins IFN-alpha . Des Weiteren wurden klinische Erfolge mit IFN-gamma und 22 TNF-alpha bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und Melanom verzeichnet. Ein weiterer viel versprechender Ansatz als Vakzine-Adjuvanz ist die therapeutische Nutzung von CpGOligonukleotiden. Synthetisch hergestellte CpG-Oligonukleotide werden dabei vom Immunsystem als fremd erkannt und dienen Antigenpräsentierenden Zellen als 23 Gefahrensignal . 24 2.1 BCG-Therapie 19, 25 2.2 Immunmodulierende unspezifische Zytokintherapie 2.3 CpG-Oligonukleotid-basierte Immuntherapie 3. 26 Passive Immuntherapie (PI): Die passive Immuntherapie beinhaltet den Transfer spezifischer, zytotoxischer Immunzellen (Zelluläre Immuntherapie, siehe Punkt 4) oder von spezifischen Antikörpern (Humorale Immuntherapie). Bei der humoralen Immuntherapie werden monoklonale therapeutische Antikörper gegen proliferative oder entzündliche Antigene zur gezielten Eliminierung von Zielzellen eingesetzt. Antikörper erkennen z.B tumorassoziierte Antigene und zerstören Tumorzellen durch Interaktion mit natürlichen Effektorzellen im Rahmen einer antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) oder durch Komplementlyse (CDC). ® So wird MabThera (Roche Pharma), ein monoklonaler anti-CD20 Antikörper, begleitend zur 27 Chemotherapie gegen B-Zell-Lymphome eingesetzt . Eine wichtige Weiterentwicklung von therapeutischen Antikörpern ist ihre Verbindung mit Wirkstoffmolekülen zu so genannten modifizierten Antikörpern. Diese können dabei sowohl mit heterologen Komponenten wie Enzymen, Radionukliden (Radioimmunkonjugate) oder Toxinen (Immuntoxinen) als auch mit anderen Antikörpern (Bispezifische Antikörper) fusioniert werden, was ihnen völlig neue Dr. Mehmet K. Tur Experimental Medicine and Immunotherapy Dep. of Applied Medical Engineering Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering University Hospital RWTH Aachen [email protected] Tel. (0241) 80 80653 Seite 2 von 7 09.04.2010 Eigenschaften verleiht und ihre Anwendungsmöglichkeiten in Forschung, Diagnostik und 28 Therapie erweitert . Humorale Immuntherapie 3.1 Unkonjugierte monoklonale Antikörper 19, 29 3.2 Konjugierte monoklonale Antikörper (Radioimmunkonjugate) 29, 30 Rekombinante mono- und bispezifische Antikörper Monospezifische Immunkonjugate 31, 32 3.3 Immunzytokine 33 3.4 Immuntoxine Bispezifische Immunkonjugate 3.5 Tumor-Assoziiertes Antigen (TAA)/CD3-, TAA/CD16- und TAA/CD64-spezifische 34 Antikörper 35 Entzündung & Krebs : Viele Tumoren entstehen an Orten mit Infektionen und nachfolgender chronischer Entzündung, wie Barret’s Metaplasie beim Adenokarzinom, Heliobacter pyloriInfektion beim gastritischen Adenokarzinom, Morbus Crohn und Ulcerosa colitis beim kolorektalem Karzinom und Hepatitis-Virus-Infektion beim hepatozellulärem Karzinom. Im Tumorinfiltrat einiger epithelialer Tumoren findet man tumorassoziierte Makrophagen (TAM) und 36 Tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), die unter dem Einfluss von Tumoren stehen . Einerseits sind TAMs durch Präsentation von Tumorantigenen und reaktive Sauerstoffspezies (ROS)-vermittelte Zytotoxizität schädlich für den Tumor, andererseits fördern TAMs Tumorwachstum und Metastasierung durch Produktion von Wachstumsfaktoren und 37 Metalloproteinasen . Tumorassoziierte entzündliche Prozesse können durch Modulation von Immunantworten eine antitumoröse Immunität induzieren. Dabei kommt es im Verlauf entzündlicher Prozesse zu einer charakteristischen und koordinierten Aktivierung zellulärer und humoraler Komponenten des angeborenen und des adaptiven Immunsystems. An einem Beispiel konnten Tumore durch die Induktion einer künstlichen Entzündung für die 38 Einwanderung und Zerstörung durch Immunzellen zugänglich gemacht machen . Zelluläre Immuntherapie 3.6 Entzündungs-Induzierte Krebstherapie 4 25 Adoptive Immuntherapie (ADI): ADI maligner Tumoren stellen eine viel versprechende Ergänzung zu etablierten Behandlungskonzepten, wie Kombinationschemotherapie, Radiotherapie und chirurgische Resektion dar. Bei dieser Form von Behandlung erfolgt eine passive Immuntherapie mit Zellen des Immunsystems. Das Prinzip hierbei beruht auf einem allogenen oder autologen Transfer ex vivo aktivierter und expandierter T-Zellen. Erste Ansätze 39 dieser Therapie stellen der Transfer Lymphokin-aktivierter Killerzellen (LAK) oder die allogene 40 Donor-Lymphozyten-Transfusion nach Knochenmark-Transplantation bei der CML sowie bei 41 EBV-Induzierten Lymphomen dar. Bei der Verwendung sog. allogener Donor-Lymphozyten, erhalten Leukämiepatienten nach Hochdosis Chemotherapie oder Ganzkörper-Strahlentherapie eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation (KMT/SZT). Dabei wurde festgestellt, dass Patienten nach einer allogenen SZT eine bessere Prognose besaßen als Patienten nach einer autologen SZT. Der antileukämische Effekt (GvL, graft versus leukemia) wurde auf allogene Lymphozyten im Transplantat zurückgeführt und beruht wahrscheinlich auf Unterschieden in 42, 43 den Gewebskompatibilitätsfaktoren . Schwere Komplikationen können allerdings durch gegen den Empfänger gerichtete allogene T-Zellen verursacht werden (Graft-versus-HostErkrankung, GvHD). Ein weiterer Ansatz der ADI ist die in vivo- und/oder in vitro-Stimulation von 44, 45 LAK durch das Zytokin IL-2 . Problematisch bei dieser systemischen Behandlung mit IL-2 ist 46, 47 allerdings eine erhöhte renale Toxizität . Eine weitere Verbesserung liegt in dem Transfer von Zellen aus dem Tumorgewebe, die spezifisch Tumore erkennen. In vielen soliden Tumoren konnten diese sog. Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs) nachgewiesen werden. Autologe TILs konnten erfolgreich aus Melanompatienten isoliert werden und zeigten in Kombination mit 47 48 IL-2 eine therapeutische Wirkung bei metastatischen Melanom und Nierenzellkarzinomen . Dr. Mehmet K. Tur Experimental Medicine and Immunotherapy Dep. of Applied Medical Engineering Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering University Hospital RWTH Aachen [email protected] Tel. (0241) 80 80653 Seite 3 von 7 09.04.2010 Eine weitere Variante der ADI ist die Retransfusion autologer T-Lymphozyten, die durch 49 genetische Modifikation tumorspezifische chimäre T-Zell-Rezeptoren exprimieren . Da die Antigenspezifität dieser Zellen durch die Erkennungsdomäne eines monoklonalen Antikörpers definiert ist, erfolgt die Interaktion mit der Tumorzelle unabhängig von Mechanismen der 50, 51 Antigenpräsentation . Immunresistenz von Tumoren kann auf diese Weise primär umgangen werden. 4.1 Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK) +/- IL-2 in-vitro-/in-vivo Stimulation von LAK 4.2 Allogene Spenderlymphozyteninfusionen (GvL-Reaktivität) 40 4.3 Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs) 4.4 Chimäre T-Zell-Rezeptoren 5 Unspezifische passive Immuntherapie: Die neuste Therapieentwicklung bei Allergie und ® 52, 53 Asthma sind anti-IgE Antikörper (Omalizumab, Xolair , NOVARTIS) . Diese binden nur an löslichen IgE-Antikörper aus der Blutbahn am selben Epitop wie der hochaffine Fcε Rezeptor und werden als Immunkomplexe durch die Nieren ausgeschieden. Da sie allerdings kein zellgebundenes IgE binden können, bleibt die allergene Persistenz bestehen. 5.1 Allergische Kaskade und der Einsatz von IgE-Antikörpern 6 Spezifische Immuntherapie (SIT): Hyposensibilisierung mit Allergenen: Die spezifische Immuntherapie hat zum Ziel, den Körper durch die Applikation ansteigender Mengen eines definierten Allergenextraktes an das Allergen zu gewöhnen, der die Allergie auslöst. Sie bewirkt am Immunsystem eine so genannte Umstimmung, d.h. das Immunsystem wird durch diese Therapie so beeinflusst, dass es nicht mehr überreagiert, sondern normal reagiert, wenn es mit dem Allergen zusammentrifft. Dabei kommt es zu einem Wechsel der Immunantwort von TH2 zu TH1. 6.1 Hyposensibilisierung 7 54, 55 Aktiv-spezifische Immuntherapie (ASI): Es handelt sich dabei um ein Immuntherapieverfahren, bei dem Tumorvakzine zur aktiven Immunisierung von Tumorpatienten eingesetzt werden. Ziel dabei ist das Immunsystem des Patienten gezielt gegenüber Tumorantigenen zu sensibilisieren, zur Tumorabstoßung zu stimulieren und eine Langzeitimmunität zu erzeugen. Das Prinzip dabei beruht in der Aktivierung Tumor-gerichteter T-Zellantworten im Patienten. Die im Allgemeinen nur schwach ausgeprägte Immunogenität von Tumorzellen kann mit Hilfe von Adjuvantien in Form von abgetöteten Bakterien, von Viren oder Teilen davon, oder chemischen Hilfsstoffen gesteigert werden. Ein Beispiel hierfür ist die Immunisierung von Kolonkarzinompatienten mit autologen Tumorzellen in Kombination mit dem 56 Adjuvans Bacille-Calmette-Guerin (BCG) . Ein weiterer Ansatz der ASI ist die Vakzinierung mit autologen Dendritischen Zellen (DC), die zuvor mit Tumor-Assoziierten Antigenen beladen oder 57, 58 mit Tumor-Codierender RNA transfiziert wurden . Ein großer Fortschritt auf dem Gebiet der Tumorvakzinierung mit DC stellt die Infektion autologer Tumorzellen mit dem Newcastle 59 Disease Virus (NDV) dar . Dieses Vogelvirus repliziert selektiv in Tumorzellen und zeichnet sich durch Tumorwachstum hemmende sowie immunstimulatorische Eigenschaften aus. Ein weiteres innovatives Verfahren ist die Patientenspezifische Idiotyp-Vakzinierung. Bei dieser Art von Immunisierung werden Antikörper eingesetzt, die an ihrer Antigenbindungsstelle (Paratop) ein "internes Abbild" eines tumorassoziierten Antigens tragen. Abbilder eines Antigens können entstehen, wenn bei Immunantworten gegen Antigenerkennende Antikörper sog. Anti-IdiotypAntikörper induziert werden. Diese Anti-Idiotyp-Antikörper können dann ihrerseits anstelle des 56, 60, 61 ursprünglichen Antigens als Vakzine eingesetzt werden . Therapeutische Vakzinierungen 7.1 Tumorvakzinierung 19, 61 7.2 Tumorvakzinierung mit dendritischen Zellen 7.3 NDV-Induzierte Tumorvakzinierung 62 7.4 Anti-Idiotyp Vakzinierung Dr. Mehmet K. Tur Experimental Medicine and Immunotherapy Dep. of Applied Medical Engineering Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering University Hospital RWTH Aachen [email protected] Tel. (0241) 80 80653 Seite 4 von 7 09.04.2010 Referenzen 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. Mandic, A. & Vujkov, T. Human papillomavirus vaccine as a new way of preventing cervical cancer: a dream or the future? Ann Oncol 15, 197-200 (2004). Mahdavi, A. & Monk, B.J. Vaccines against human papillomavirus and cervical cancer: promises and challenges. Oncologist 10, 528-538 (2005). Dermime, S. et al. Vaccine and antibody-directed T cell tumour immunotherapy. Biochim Biophys Acta 1704, 11-35 (2004). Girard, M.P., Osmanov, S.K. & Kieny, M.P. 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