Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“

Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“
Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Stefan Barth & Dr. Eva-Maria Siepert
Ort:
Helmholtz-Institut für Angewandte Medizintechnik
MTZ-Gebäude Pauwelsstr. 19, 52074 Aachen (gegenüber des Helmholtz-Institutes)
Seminarraum 4. Etage Raum 4.01
Zeit:
Wöchentlich, immer donnerstags zwischen 9 und 11 Uhr
Aktuelle Termine und Information für das jeweilige Semester können über CAMPUS oder über
das Qualifikationsprofil Medizin „Molekulare Medizin“ abgerufen werden.
Kontakt: Experimentelle Medizin und Immuntherapie
Lehrstuhl für Angewandte Medizintechnik
Prof. Dr. Dr. Stefan Barth / Dr.Eva-Maria Siepert
Helmholtz-Institut für Biomedizinische Technik
Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Tel. 0241-80.80653
Fax: 0241-80.82442
[email protected]
www.ame.hia.rwth-aachen.de
Inhalt: In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, sowohl als adjuvantes Therapiekonzept, aber
auch in der Primärtherapie bei der Behandlung von proliferativen- und entzündlichen
Erkrankungen, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei diesen strategischen Ansätzen wird
versucht sowohl über Stimulation des unspezifischen, als auch des spezifischen
Immunsystems, neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Neue immuntherapeutische
Verfahren werden derzeit u.a in der Behandlung von Krebs, Allergien, Infektions- und
Autoimmunkrankheiten eingesetzt bzw. klinisch erprobt. Aufgrund verschiedener
Charakteristika lassen sich diese Therapieansätze in verschiedene Gruppen einteilen: Im
Allgemeinen werden Immuntherapien in unspezifische und spezifische Strategien unterteilt,
sowie die passive von der aktiven Immuntherapie unterschieden.
Themenschwerpunkte (1-7):
1. Impfung (Immunisierung, Vakzination): Seit dem ersten Vakzinierungsexperiment von Edward
Jenner im Jahre 1796 finden Impfstoffe eine weite Verbreitung als eine vorbeugende Maßnahme vor
allem im Kampf gegen Infektionserkrankungen. Der Impfstoff wird dabei in den Körper eingebracht mit
dem Ziel, einen Schutz vor der Infektion, Schutz vor der Erkrankung und die Verhinderung der
Ausbreitung zu erreichen. Eine gezielte Prophylaxe ist dabei durch aktive und passive Immunisierung
möglich. Die Influenza ist eine fieberhafte Erkrankung, die durch Influenza-Viren der Typen A, B und C
verursacht wird1. Charakteristisch für die Influenza sind nahezu weltweite Epidemien (Pandemien), die
in unregelmäßigen zeitlichen Abständen auftreten und ausschließlich von Viren des Typs A verursacht
werden. Die Influenza-Impfung ist die wichtigste Prophylaxe gegen das Auftreten von Virusgrippe,
jedoch ist diese Impfung nicht in allen Fällen möglich und hilfreich. Da das Influenza A-Virus eine sehr
hohe genetische Variabilität besitzt und dadurch zu neuen Virusmutanten führt, müssen in jährlicher
Wiederholung neue Impfseren hergestellt werden2, 3.
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
In der Mitte des letzten Jahrhunderts wurde der erste Versuch unternommen, das Immunsystem im
Rahmen einer therapeutischen Vakzinierung auch zu einer Reaktion gegen maligne Tumoren zu
stimulieren (siehe Punkt 7). In der EU ist Ende 2006 der Impfstoff (GARDASIL ®, MERCK) gegen
Gebärmutterhalskrebs und Genitalwarzen auslösende humane Papillomaviren (HPV) zugelassen
worden. Es handelt sich dabei um einen rekombinant hergestellten tetravalenten Impfstoff gegen HPV
der Typen 6, 11, 16 und 184-6.
Ein großes Hindernis für ein AIDS Vakzine beschreibt das Dilemma, dass es immer noch nicht
gelungen ist, eine Korrelation zwischen der Immunantwort gegen das HI-Virus und dem Schutz vor
einer Infektion zu finden. Mehr als 30 verschiedene Impfstoffkandidaten schafften es bis 2006 in die
Prüfphase I und II. Wirksamkeitsstudien werden derzeit aber nur an zwei Phase-III-Studien geprüft.
Ein neuer Ansatz ist die Entwicklung von Impfstoffen (dritte Generation) die auf der Kombination von
Genen bzw. Produkten mit strukturellen Proteinen (z.B. Env/Gag/Pol) und regulatorischen Proteinen
(z.B. Tat/Ref/Nef) beruhen, abgeleitet aus einem definierten Virus-Isolat7.
Die DNA-Immunisierung (genetische Immunisierung bzw. Vakzinierung) stellt einen neuen Ansatz in
der Entwicklung von Vakzinen dar 8, 9. Das Prinzip der DNA-Immunisierung beruht auf der Injektion
von gereinigter nackter DNA eines nicht replikationsfähigen Expressionsplasmids, das ProteinKodierende Sequenzen und notwendige regulatorische Elemente für deren Expression enthält. In
einigen Fällen konnte die alleinige DNA-Vakzinierung allerdings keinen Immunschutz gewährleisten.
Um die Immunantwort zu steigern werden daher so genannte prime-boost Strategien angewendet. Bei
dieser Strategie wird eine erste Impfung (prime) mit DNA und nach einiger Zeit eine zweite Impfung
(boost) mit Protein oder viralen Vektoren durchgeführt wird 10,11. Eine weitere Möglichkeit, die durch
die DNA-Immunisierung ausgelöste Immunantwort zu beeinflussen, besteht in der Möglichkeit der
Koexpression von immunstimulatorischen Molekülen 12-14.
Präventive- und therapeutische Immunisierung
Aktive- und passive Immunisierung15-18
1.1 Influenza-Immunisierung
1.2 HPV-Immunisierung
1.3 HIV-Impfstoffentwicklung
Genetische Immunisierung15
1.4 Prime-boost Strategien7
1.5 Immunmodulierende Kostimulation
2. Unspezifische Immuntherapie (UI): Die UI stellt eine der ältesten Strategien bei der Behandlung
von malignen Erkrankungen dar. Bereits 1893 konnte William Coley mittels Bakterienextrakte eine
sporadische Anti-Tumor-Reaktion auslösen 16. Heute werden Bakterienextrakte mit definierter
Zusammensetzung in der Therapie von rezidivierenden Infektionen der Luftwege eingesetzt (z.B
Broncho-Vaxom®). Im Bereich der Therapie von Tumoren ist die Instillation von teilungsfähigen
Tuberkelbakterien Bacillus Calmette-Guerin (BCG) in die Harnblase Teil der Standardtherapie des
oberflächlichen Harnblasenkarzinoms17.Das Prinzip dabei beruht in der generellen Aktivierung des
Immunsystems mittels unspezifischer, immunstimulatorisch wirksamer Substanzen. Als weiteres
Beispiel von UI dient eine Standardtherapie bei der Behandlung des Malignen Melanoms durch die
systemische Gabe des Zytokins IFN-alpha18, 19. Des Weiteren wurden klinische Erfolge mit IFNgamma 20 und TNF-alpha 21 bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und Melanom verzeichnet. Ein
weiterer viel versprechender Ansatz als Vakzine-Adjuvanz ist die therapeutische Nutzung von
CpGOligonukleotiden. Synthetisch hergestellte CpG-Oligonukleotide werden dabei vom Immunsystem
als fremd erkannt und dienen Antigenpräsentierenden Zellen als Gefahrensignal 22.
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
2.1 BCG-Therapie23
2.2 Immunmodulierende unspezifische Zytokintherapie
2.3 CpG-Oligonukleotid-basierte Immuntherapie 25
18, 24
3. Passive Immuntherapie (PI): Die passive Immuntherapie beinhaltet den Transfer spezifischer,
zytotoxischer Immunzellen (Zelluläre Immuntherapie, siehe Punkt 4) oder von spezifischen
Antikörpern (Humorale Immuntherapie). Bei der humoralen Immuntherapie werden monoklonale
therapeutische Antikörper gegen proliferative oder entzündliche Antigene zur gezielten Eliminierung
von Zielzellen eingesetzt.
Antikörper erkennen z.B tumorassoziierte Antigene und zerstören Tumorzellen durch Interaktion mit
natürlichen Effektorzellen im Rahmen einer antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität
(ADCC) oder durch Komplementlyse (CDC). So wird MabThera® (Roche Pharma), ein monoklonaler
anti-CD20 Antikörper, begleitend zur Chemotherapie gegen B-Zell-Lymphome eingesetzt 26.
Eine wichtige Weiterentwicklung von therapeutischen Antikörpern ist ihre Verbindung mit
Wirkstoffmolekülen zu so genannten modifizierten Antikörpern. Diese können dabei sowohl mit
heterologen Komponenten wie Enzymen, Radionukliden (Radioimmunkonjugate) oder Toxinen
(Immuntoxinen) als auch mit anderen Antikörpern (Bispezifische Antikörper) fusioniert werden, was
ihnen völlig neue Eigenschaften verleiht und ihre Anwendungsmöglichkeiten in Forschung, Diagnostik
und Therapie erweitert 27.
Humorale Immuntherapie
3.1 Unkonjugierte monoklonale Antikörper18, 28
3.2 Konjugierte monoklonale Antikörper (Radioimmunkonjugate) 28, 29
Rekombinante mono- und bispezifische Antikörper
Monospezifische Immunkonjugate
3.3 Immunzytokine30, 31
3.4 Immuntoxine32
Bispezifische Immunkonjugate
3.5 Tumor-Assoziiertes Antigen (TAA)/CD3-, TAA/CD16- und TAA/CD64-spezifische
Antikörper33
4 Adoptive zelluläre Immuntherapie (ADI): ADI maligner Tumoren stellen eine viel versprechende
Ergänzung zu etablierten Behandlungskonzepten, wie Kombinationschemotherapie, Radiotherapie
und chirurgische Resektion dar. Bei dieser Form von Behandlung erfolgt eine passive Immuntherapie
mit Zellen des Immunsystems. Das Prinzip hierbei beruht auf einem allogenen oder autologen
Transfer ex vivo aktivierter und expandierter T-Zellen. Erste Ansätze dieser Therapie stellen der
Transfer Lymphokin-aktivierter Killerzellen (LAK)34 oder die allogene Donor-Lymphozyten-Transfusion
nach Knochenmark-Transplantation bei der CML35 sowie bei EBV-Induzierten Lymphomen36 dar. Bei
der Verwendung sog. allogener Donor-Lymphozyten, erhalten Leukämiepatienten nach Hochdosis
Chemotherapie oder Ganzkörper-Strahlentherapie eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation
(KMT/SZT). Dabei wurde festgestellt, dass Patienten nach einer allogenen SZT eine bessere
Prognose besaßen als Patienten nach einer autologen SZT. Der antileukämische Effekt (GvL, graft
versus leukemia) wurde auf allogene Lymphozyten im Transplantat zurückgeführt und beruht
wahrscheinlich auf Unterschieden in den Gewebskompatibilitätsfaktoren37, 38. Schwere Komplikationen
können allerdings durch gegen den Empfänger gerichtete allogene T-Zellen verursacht werden
(Graftversus-Host-Erkrankung, GvHD). Ein weiterer Ansatz der ADI ist die in vivo- und/oder in vitroStimulation von LAK durch das Zytokin IL-239, 40. Problematisch bei dieser systemischen Behandlung
mit IL-2 ist allerdings eine erhöhte renale Toxizität 41, 42. Eine weitere Verbesserung liegt in dem
Transfer von Zellen aus dem Tumorgewebe, die spezifisch Tumore erkennen. In vielen soliden
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
Tumoren konnten diese sog. Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs) nachgewiesen werden.
Autologe TILs konnten erfolgreich aus Melanompatienten isoliert werden und zeigten in Kombination
mit IL-2 eine therapeutische Wirkung bei metastatischen Melanom42 und Nierenzellkarzinomen43. Eine
weitere Variante der ADI ist die Retransfusion autologer TLymphozyten, die durch genetische
Modifikation tumorspezifische chimäre T-Zell-Rezeptoren exprimieren44. Da die Antigenspezifität
dieser Zellen durch die Erkennungsdomäne eines monoklonalen Antikörpers definiert ist, erfolgt die
Interaktion mit der Tumorzelle unabhängig von Mechanismen der Antigenpräsentation45, 46.
Immunresistenz von Tumoren kann auf diese Weise primär umgangen werden. Entzündung & Krebs
47: Viele Tumoren entstehen an Orten mit Infektionen und nachfolgender chronischer Entzündung, wie
Barret’s Metaplasie beim Adenokarzinom, Heliobacter pylori-Infektion beim gastritischen
Adenokarzinom, Morbus Crohn und Ulcerosa colitis beim kolorektalem Karzinom und Hepatitis-VirusInfektion beim hepatozellulärem Karzinom. Im Tumorinfiltrat einiger epithelialer Tumoren findet man
u.a. tumorassoziierte Makrophagen (TAM), tumorinfiltrierende Makrophagen (TIMs) und
tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), die je nach Aktivierungszustand sich gegenseitig in einem
komplexen System aus Tumorinhibition und Tumorinduktion beeinflussen48, 49. Einerseits sind TAMs
durch Präsentation von Tumorantigenen und reaktive Sauerstoffspezies (ROS)-vermittelte
Zytotoxizität schädlich für den Tumor, andererseits fördern TAMs Tumorwachstum und
Metastasierung durch Produktion von Wachstumsfaktoren und Metalloproteinasen 50. Tumorassoziierte
entzündliche Prozesse können durch Modulation von Immunantworten eine antitumoröse Immunität
induzieren. Dabei kommt es im Verlauf entzündlicher Prozesse zu einer charakteristischen und
koordinierten Aktivierung zellulärer und humoraler Komponenten des angeborenen und des adaptiven
Immunsystems. An einem Beispiel konnten Tumore durch die Induktion einer künstlichen Entzündung
für die Einwanderung und Zerstörung durch Immunzellen zugänglich gemacht machen 51. Die
klinische und prognostische Bedeutung von TAMs und TIMs in malignen Tumoren wird in der Literatur
kontrovers diskutiert 52-55. Je nach Studie und Tumorentität wird die Rolle der Makrophagen
unterschiedlich beschrieben. Makrophagen können je nach Stimulierung ein spezifisches
Aktivierungsmuster mit unterschiedlicher Funktionalität annehmen. Es wir daher angenommen, dass
nicht-aktivierte Makrophagen eher an der Tumorprogression beteiligt und aktivierte Makrophagen in
der Lage sind, zwischen gesunden und maligne veränderten körpereigenen Zellen zu unterscheiden
und eine Immunantwort gegen den Tumor zu induzieren 49.
4.1 Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK)
+/- IL-2 in-vitro-/in-vivo Stimulation von LAK
4.2 Allogene Spenderlymphozyteninfusionen (GvL-Reaktivität)35
4.3 Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs)
4.4 Chimäre T-Zell-Rezeptoren
4.5 Entzündungs-Induzierte Krebstherapie24
4.6 Rolle der TAMs in malignen Tumoren49, 56
5 Unspezifische passive Immuntherapie: Die neuste Therapieentwicklung bei Allergie und Asthma
sind anti-IgE Antikörper (Omalizumab, Xolair®, NOVARTIS)57, 58. Diese binden nur an löslichen IgEAntikörper aus der Blutbahn am selben Epitop wie der hochaffine Fcε Rezeptor und werden als
Immunkomplexe durch die Nieren ausgeschieden. Da sie allerdings kein zellgebundenes IgE binden
können, bleibt die allergene Persistenz bestehen.
5.1 Allergische Kaskade und der Einsatz von IgE-Antikörpern
6 Spezifische Immuntherapie (SIT): Hyposensibilisierung mit Allergenen: Die spezifische
Immuntherapie hat zum Ziel, den Körper durch die Applikation ansteigender Mengen eines definierten
Allergenextraktes an das Allergen zu gewöhnen, der die Allergie auslöst. Sie bewirkt am
Immunsystem eine so genannte Umstimmung, d.h. das Immunsystem wird durch diese Therapie so
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
beeinflusst, dass es nicht mehr überreagiert, sondern normal reagiert, wenn es mit dem Allergen
zusammentrifft. Dabei kommt es zu einem Wechsel der Immunantwort von TH2 zu TH1.
6.1 Hyposensibilisierung
59, 60
7 Aktiv-spezifische Immuntherapie (ASI): Es handelt sich dabei um ein Immuntherapieverfahren,
bei dem Tumorvakzine zur aktiven Immunisierung von Tumorpatienten eingesetzt werden. Ziel dabei
ist das Immunsystem des Patienten gezielt gegenüber Tumorantigenen zu sensibilisieren, zur
Tumorabstoßung zu stimulieren und eine Langzeitimmunität zu erzeugen. Das Prinzip dabei beruht in
der Aktivierung Tumor-gerichteter T-Zellantworten im Patienten.
Die im Allgemeinen nur schwach ausgeprägte Immunogenität von Tumorzellen kann mit Hilfe von
Adjuvantien in Form von abgetöteten Bakterien, von Viren oder Teilen davon, oder chemischen
Hilfsstoffen gesteigert werden. Ein Beispiel hierfür ist die Immunisierung von Kolonkarzinompatienten
mit autologen Tumorzellen in Kombination mit dem Adjuvans Bacille-Calmette-Guerin (BCG)61.
Ein weiterer Ansatz der ASI ist die Vakzinierung mit autologen Dendritischen Zellen (DC), die zuvor
mit Tumor-Assoziierten Antigenen beladen oder mit Tumor-Codierender RNA transfiziert wurden62, 63.
Ein großer Fortschritt auf dem Gebiet der Tumorvakzinierung mit DC stellt die Infektion autologer
Tumorzellen mit dem Newcastle Disease Virus (NDV) dar 64. Dieses Vogelvirus repliziert selektiv in
Tumorzellen und zeichnet sich durch Tumorwachstum hemmende sowie immunstimulatorische
Eigenschaften aus.
Ein weiteres innovatives Verfahren ist die Patientenspezifische Idiotyp-Vakzinierung. Bei dieser Art
von Immunisierung werden Antikörper eingesetzt, die an ihrer Antigenbindungsstelle (Paratop) ein
"internes Abbild" eines tumorassoziierten Antigens tragen. Abbilder eines Antigens können entstehen,
wenn bei Immunantworten gegen Antigenerkennende Antikörper sog. Anti-Idiotyp- Antikörper induziert
werden. Diese Anti-Idiotyp-Antikörper können dann ihrerseits anstelle des ursprünglichen Antigens als
Vakzine eingesetzt werden61, 65, 66.
Therapeutische Vakzinierungen
7.1 Tumorvakzinierung18, 66
7.2 Tumorvakzinierung mit dendritischen Zellen
7.3 NDV-Induzierte Tumorvakzinierung67
7.4 Anti-Idiotyp Vakzinierung
Referenzen
1. Bouvier, N.M. & Palese, P. The biology of influenza viruses. Vaccine 26 Suppl 4, D49-53 (2008).
2. Chen, J. & Deng, Y.M. Influenza virus antigenic variation, host antibody production and new
approach to control epidemics. Virol J 6, 30 (2009).
3. Valdespino-Gomez, J.L., Garcia-Garcia, L. & de Leon-Rosales, S.P. Vaccines against influenza A
(H1N1) pandemic. Arch Med Res 40, 693-704 (2009).
4. Mandic, A. & Vujkov, T. Human papillomavirus vaccine as a new way of preventing cervical cancer:
a dream or the future? Ann Oncol 15, 197-200 (2004).
5. Mahdavi, A. & Monk, B.J. Vaccines against human papillomavirus and cervical cancer: promises
and challenges. Oncologist 10, 528-538 (2005).
6. Dermime, S. et al. Vaccine and antibody-directed T cell tumour immunotherapy. Biochim Biophys
Acta 1704, 11-35 (2004).
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
7. Girard, M.P., Osmanov, S.K. & Kieny, M.P. A review of vaccine research and development: the
human immunodeficiency virus (HIV). Vaccine 24, 4062-4081 (2006).
8. Gurunathan, S., Klinman, D.M. & Seder, R.A. DNA vaccines: immunology, application, and
optimization*. Annu Rev Immunol 18, 927-974 (2000).
9. Gurunathan, S., Wu, C.Y., Freidag, B.L. & Seder, R.A. DNA vaccines: a key for inducing longterm
cellular immunity. Curr Opin Immunol 12, 442-447 (2000).
10. McConkey, S.J. et al. Enhanced T-cell immunogenicity of plasmid DNA vaccines boosted by
recombinant modified vaccinia virus Ankara in humans. Nat Med 9, 729-735 (2003).
11. Fensterle, J., Grode, L., Hess, J. & Kaufmann, S.H. Effective DNA vaccination against listeriosis by
prime/boost inoculation with the gene gun. J Immunol 163, 4510-4518 (1999).
12. Kim, J.J. et al. Antigen-specific humoral and cellular immune responses can be modulated in
rhesus macaques through the use of IFN-gamma, IL-12, or IL-18 gene adjuvants. J Med Primatol 28,
214-223 (1999).
13. Kim, J.J. et al. Engineering DNA vaccines via co-delivery of co-stimulatory molecule genes.
Vaccine 16, 1828-1835 (1998).
14. Kim, J.J. et al. Cytokine molecular adjuvants modulate immune responses induced by DNA
vaccine constructs for HIV-1 and SIV. J Interferon Cytokine Res 19, 77-84 (1999).
15. Liu, M. et al. Gene-based vaccines and immunotherapeutics. Proc Natl Acad Sci U S A 101 Suppl
2, 14567-14571 (2004).
16. Coley, W.B. The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas. With a
report of ten original cases. 1893. Clin Orthop Relat Res, 3-11 (1991).
17. Witjes, J.A. Bladder carcinoma in situ in 2003: state of the art. Eur Urol 45, 142-146 (2004).
18. Schuster, M., Nechansky, A. & Kircheis, R. Cancer immunotherapy. Biotechnol J 1, 138-147
(2006).
19. Lens, M. Cutaneous melanoma: interferon alpha adjuvant therapy for patients at high risk for
recurrent disease. Dermatol Ther 19, 9-18 (2006).
20. Aulitzky, W. et al. Successful treatment of metastatic renal cell carcinoma with a biologically active
dose of recombinant interferon-gamma. J Clin Oncol 7, 1875-1884 (1989).
21. Lienard, D. et al. Isolated perfusion of the limb with high-dose tumour necrosis factor-alpha (TNFalpha), interferon-gamma (IFN-gamma) and melphalan for melanoma stage III. Results of a multicentre pilot study. Melanoma Res 4 Suppl 1, 21-26 (1994).
22. Krieg, A.M. Immune effects and mechanisms of action of CpG motifs. Vaccine 19, 618-622 (2000).
23. Nagorsen, D., Marincola, F.M. & Kaiser, H.E. Bacteria-related spontaneous and therapeutic
remission of human malignancies. In Vivo 16, 551-556 (2002).
24. Wang, E., Panelli, M.C., Monsurro, V. & Marincola, F.M. A global approach to tumor immunology.
Cell Mol Immunol 1, 256-265 (2004).
25. Krieg, A.M. Therapeutic potential of Toll-like receptor 9 activation. Nat Rev Drug Discov 5, 471-484
(2006).
26. Coiffier, B. et al. CHOP chemotherapy plus rituximab compared with CHOP alone in elderly
patients with diffuse large-B-cell lymphoma. N Engl J Med 346, 235-242 (2002).
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
27. Adams, G.P. & Weiner, L.M. Monoclonal antibody therapy of cancer. Nat Biotechnol 23, 11471157 (2005).
28. Lin, M.Z., Teitell, M.A. & Schiller, G.J. The evolution of antibodies into versatile tumortargeting
agents. Clin Cancer Res 11, 129-138 (2005).
29. Buske, C., Weigert, O., Dreyling, M., Unterhalt, M. & Hiddemann, W. Current status and
perspective of antibody therapy in follicular lymphoma. Haematologica 91, 104-112 (2006).
30. Sondel, P.M., Hank, J.A., Gan, J., Neal, Z. & Albertini, M.R. Preclinical and clinical development of
immunocytokines. Curr Opin Investig Drugs 4, 696-700 (2003).
31. Davis, C.B. & Gillies, S.D. Immunocytokines: amplification of anti-cancer immunity. Cancer
Immunol Immunother 52, 297-308 (2003).
32. Kreitman, R.J. Toxin-labeled monoclonal antibodies. Curr Pharm Biotechnol 2, 313-325 (2001).
33. Kontermann, R.E. Recombinant bispecific antibodies for cancer therapy. Acta Pharmacol Sin 26,
1-9 (2005).
34. Rosenberg, S.A. The development of new immunotherapies for the treatment of cancer using
interleukin-2. A review. Ann Surg 208, 121-135 (1988).
35. Kolb, H.J. et al. Graft-versus-leukemia effect of donor lymphocyte transfusions in marrow grafted
patients. Blood 86, 2041-2050 (1995).
36. Comoli, P. et al. Infusion of autologous Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells for
prevention of EBV-related lymphoproliferative disorder in solid organ transplant recipients with
evidence of active virus replication. Blood 99, 2592-2598 (2002).
37. Horowitz, M.M. et al. Graft-versus-leukemia reactions after bone marrow transplantation. Blood 75,
555-562 (1990).
38. Grigg, A. & Ritchie, D. Graft-versus-lymphoma effects: clinical review, policy proposals, and
immunobiology. Biol Blood Marrow Transplant 10, 579-590 (2004).
39. Bubenik, J. Interleukin-2 therapy of cancer. Folia Biol (Praha) 50, 120-130 (2004).
40. van Herpen, C.M. & De Mulder, P.H. Locoregional immunotherapy in cancer patients: review of
clinical studies. Ann Oncol 11, 1229-1239 (2000).
41. Heaton, K.M. & Grimm, E.A. Cytokine combinations in immunotherapy for solid tumors: a review.
Cancer Immunol Immunother 37, 213-219 (1993).
42. Belldegrun, A., Figlin, R., Haas, G. & deKernion, J. Immunotherapy for metastatic renal-cell
carcinoma. World Journal of Urology 9, 157-159 (1991).
43. Bordignon, C. et al. Cell therapy: achievements and perspectives. Haematologica 84, 1110- 1149
(1999).
44. Hombach, A., Pohl, C., Reinhold, U. & Abken, H. Grafting T cells with tumor specificity: the
chimeric receptor strategy for use in immunotherapy of malignant diseases. Hybridoma 18, 57-61
(1999).
45. Hedrick, S.M. Chimeric T cell receptor-immunoglobulin molecules: function and applications. Int
Rev Immunol 10, 279-290 (1993).
46. Baxevanis, C.N. & Papamichail, M. Targeting of tumor cells by lymphocytes engineered to express
chimeric receptor genes. Cancer Immunol Immunother 53, 893-903 (2004).
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
47. Coussens, L.M. & Werb, Z. Inflammation and cancer. Nature 420, 860-867 (2002).
48. Condeelis, J. & Pollard, J.W. Macrophages: obligate partners for tumor cell migration,
invasion, and metastasis. Cell 124, 263-266 (2006).
49. Zhang, F., Lu, W. & Dong, Z. Tumor-infiltrating macrophages are involved in suppressing growth
and metastasis of human prostate cancer cells by INF-beta gene therapy in nude mice. Clin Cancer
Res 8, 2942-2951 (2002).
50. Philip, M., Rowley, D.A. & Schreiber, H. Inflammation as a tumor promoter in cancer induction.
Semin Cancer Biol 14, 433-439 (2004).
51. Garbi, N., Arnold, B., Gordon, S., Hammerling, G.J. & Ganss, R. CpG motifs as proinflammatory
factors render autochthonous tumors permissive for infiltration and destruction. J Immunol 172, 58615869 (2004).
52. Shimura, S. et al. Reduced infiltration of tumor-associated macrophages in human prostate
cancer: association with cancer progression. Cancer Res 60, 5857-5861 (2000).
53. Porta, C. et al. Cellular and molecular pathways linking inflammation and cancer. Immunobiology
214, 761-777 (2009).
54. Talmadge, J.E., Donkor, M. & Scholar, E. Inflammatory cell infiltration of tumors: Jekyll or Hyde.
Cancer Metastasis Rev 26, 373-400 (2007).
55. Atreya, I. & Neurath, M.F. Immune cells in colorectal cancer: prognostic relevance and therapeutic
strategies. Expert Rev Anticancer Ther 8, 561-572 (2008).
56. Ma, J. et al. The M1 form of tumor-associated macrophages in non-small cell lung cancer is
positively associated with survival time. BMC Cancer 10, 112.
57. Jonkers, R.E. & van der Zee, J.S. Anti-IgE and other new immunomodulation-based therapies for
allergic asthma. Neth J Med 63, 121-128 (2005).
58. Holgate, S.T., Djukanovic, R., Casale, T. & Bousquet, J. Anti-immunoglobulin E treatment with
omalizumab in allergic diseases: an update on anti-inflammatory activity and clinical efficacy. Clin Exp
Allergy 35, 408-416 (2005).
59. Jutel, M., Akdis, M., Blaser, K. & Akdis, C.A. Mechanisms of allergen specific immunotherapy-Tcell tolerance and more. Allergy 61, 796-807 (2006).
60. Douglass, J.A. & O'Hehir, R.E. 1. Diagnosis, treatment and prevention of allergic disease: the
basics. Med J Aust 185, 228-233 (2006).
61. de Kleijn, E.M. & Punt, C.J. Biological therapy of colorectal cancer. Eur J Cancer 38, 1016-1022
(2002).
62. Berberich, C. et al. Dendritic cell (DC)-based protection against an intracellular pathogen is
dependent upon DC-derived IL-12 and can be induced by molecularly defined antigens. J Immunol
170, 3171-3179 (2003).
63. Mahnke, K. et al. Targeting of antigens to activated dendritic cells in vivo cures metastatic
melanoma in mice. Cancer Res 65, 7007-7012 (2005).
64. Schirrmacher, V. Clinical trials of antitumor vaccination with an autologous tumor cell vaccine
modified by virus infection: improvement of patient survival based on improved antitumor immune
memory. Cancer Immunol Immunother 54, 587-598 (2005).
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
65. Bogen, B. et al. Idiotype-specific immunotherapy in multiple myeloma: suggestions for future
directions of research. Haematologica 91, 941-948 (2006).
66. Berinstein, N.L. Carcinoembryonic antigen as a target for therapeutic anticancer vaccines: a
review. J Clin Oncol 20, 2197-2207 (2002).
67. Liang, W. et al. Application of autologous tumor cell vaccine and NDV vaccine in treatment of
tumors of digestive tract. World J Gastroenterol 9, 495-498 (2003).
Dr. rer. nat. Eva-Maria Siepert
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Applied Medical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653