Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“

Lehrveranstaltung: Seminar „Immuntherapien“
Wissenschaftliche Leitung: Univ.-Prof. Dr. Dr. Stefan BARTH & Dr. Mehmet Kemal TUR
Termin:
Ort:
Zeit:
WS 2010/11
Helmholtz-Institut für Biomedizinische Technik,
Seminarraum 2.70
Pauwelsstr. 20, 52074 Aachen
Wöchentlich, immer donnerstags ab dem 13.01.2011 zwischen 9 und 12 Uhr.
Folgetermine: 13.01., 20.01., 27.01., 03.02. und 10.02.
Einführungsveranstaltung und Themenvergabe: Donnerstag, 16.12.2010 ab 10 Uhr.
Kontakt:
Experimentelle Medizin und Immuntherapie
Lehrstuhl für Angewandte Medizintechnik
Helmholtz-Institut für Biomedizinische Technik
Universitätsklinikum der RWTH Aachen
Tel. 0241-80.80653
Fax: 0241-80.82442
[email protected]
www.ame.hia.rwth-aachen.de
www.emi.ukaachen.de
Inhalt: In den letzten Jahren hat die Immuntherapie, sowohl als adjuvantes Therapiekonzept, aber
auch in der Primärtherapie bei der Behandlung von proliferativen- und entzündlichen
Erkrankungen, zunehmend an Bedeutung gewonnen. Bei diesen strategischen Ansätzen wird
versucht sowohl über Stimulation des unspezifischen, als auch des spezifischen
Immunsystems, neue Therapiemöglichkeiten zu entwickeln. Neue immuntherapeutische
Verfahren werden derzeit u.a in der Behandlung von Krebs, Allergien, Infektions- und
Autoimmunkrankheiten eingesetzt bzw. klinisch erprobt. Aufgrund verschiedener
Charakteristika lassen sich diese Therapieansätze in verschiedene Gruppen einteilen: Im
Allgemeinen werden Immuntherapien in unspezifische und spezifische Strategien unterteilt,
sowie die passive von der aktiven Immuntherapie unterschieden.
Themenschwerpunkte (1-7):
1.
Impfung (Immunisierung, Vakzination): Seit dem ersten Vakzinierungsexperiment von Edward
Jenner im Jahre 1796 finden Impfstoffe eine weite Verbreitung als eine vorbeugende
Maßnahme vor allem im Kampf gegen Infektionserkrankungen. Der Impfstoff wird dabei in den
Körper eingebracht mit dem Ziel, einen Schutz vor der Infektion, Schutz vor der Erkrankung und
die Verhinderung der Ausbreitung zu erreichen. Eine gezielte Prophylaxe ist dabei durch aktive
und passive Immunisierung möglich. Die Influenza ist eine fieberhafte Erkrankung, die durch
1
Influenza-Viren der Typen A, B und C verursacht wird . Charakteristisch für die Influenza sind
nahezu weltweite Epidemien (Pandemien), die in unregelmäßigen zeitlichen Abständen
auftreten und ausschließlich von Viren des Typs A verursacht werden. Die Influenza-Impfung ist
die wichtigste Prophylaxe gegen das Auftreten von Virusgrippe, jedoch ist diese Impfung nicht in
allen Fällen möglich und hilfreich. Da das Influenza A-Virus eine sehr hohe genetische
Variabilität besitzt und dadurch zu neuen Virusmutanten führt, müssen in jährlicher
2, 3
Wiederholung neue Impfseren hergestellt werden .
In der Mitte des letzten Jahrhunderts wurde der erste Versuch unternommen, das Immunsystem
im Rahmen einer therapeutischen Vakzinierung auch zu einer Reaktion gegen maligne
®
Tumoren zu stimulieren (siehe Punkt 7). In der EU ist Ende 2006 der Impfstoff (GARDASIL ,
MERCK) gegen Gebärmutterhalskrebs und Genitalwarzen auslösende humane Papillomaviren
(HPV) zugelassen worden. Es handelt sich dabei um einen rekombinant hergestellten
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tetravalenten Impfstoff gegen HPV der Typen 6, 11, 16 und 18 . Ein großes Hindernis für ein
AIDS Vakzine beschreibt das Dilemma, dass es immer noch nicht gelungen ist, eine Korrelation
zwischen der Immunantwort gegen das HI-Virus und dem Schutz vor einer Infektion zu finden.
Mehr als 30 verschiedene Impfstoffkandidaten schafften es bis 2006 in die Prüfphase I und II.
Wirksamkeitsstudien werden derzeit aber nur an zwei Phase-III-Studien geprüft. Ein neuer
Ansatz ist die Entwicklung von Impfstoffen (dritte Generation) die auf der Kombination von
Genen bzw. Produkten mit strukturellen Proteinen (z.B. Env/Gag/Pol) und regulatorischen
7
Proteinen (z.B. Tat/Ref/Nef) beruhen, abgeleitet aus einem definierten Virus-Isolat . Die DNAImmunisierung (genetische Immunisierung bzw. Vakzinierung) stellt einen neuen Ansatz in der
8, 9
Entwicklung von Vakzinen dar . Das Prinzip der DNA-Immunisierung beruht auf der Injektion
von gereinigter nackter DNA eines nicht replikationsfähigen Expressionsplasmids, das ProteinKodierende Sequenzen und notwendige regulatorische Elemente für deren Expression enthält.
In einigen Fällen konnte die alleinige DNA-Vakzinierung allerdings keinen Immunschutz
gewährleisten. Um die Immunantwort zu steigern werden daher so genannte prime-boost
Strategien angewendet. Bei dieser Strategie wird eine erste Impfung (prime) mit DNA und nach
10,
einiger Zeit eine zweite Impfung (boost) mit Protein oder viralen Vektoren durchgeführt wird
11
. Eine weitere Möglichkeit, die durch die DNA-Immunisierung ausgelöste Immunantwort zu
beeinflussen, besteht in der Möglichkeit der Koexpression von immunstimulatorischen
12-14
Molekülen
.
Präventive- und therapeutische Immunisierung
15-18
Aktive- und passive Immunisierung
1.1 Influenza-Immunisierung
1.2 HPV-Immunisierung
1.3 HIV-Impfstoffentwicklung
15
Genetische Immunisierung
1.4 Prime-boost Strategien
7
1.5 Immunmodulierende Kostimulation
2.
Unspezifische Immuntherapie (UI): Die UI stellt eine der ältesten Strategien bei der
Behandlung von malignen Erkrankungen dar. Bereits 1893 konnte William Coley mittels
16
Bakterienextrakte eine sporadische Anti-Tumor-Reaktion auslösen . Heute werden
Bakterienextrakte mit definierter Zusammensetzung in der Therapie von rezidivierenden
®
Infektionen der Luftwege eingesetzt (z.B Broncho-Vaxom ). Im Bereich der Therapie von
Tumoren ist die Instillation von teilungsfähigen Tuberkelbakterien Bacillus Calmette-Guerin
17
(BCG) in die Harnblase Teil der Standardtherapie des oberflächlichen Harnblasenkarzinoms .
Das Prinzip dabei beruht in der generellen Aktivierung des Immunsystems mittels
unspezifischer, immunstimulatorisch wirksamer Substanzen. Als weiteres Beispiel von UI dient
eine Standardtherapie bei der Behandlung des Malignen Melanoms durch die systemische
18, 19
20
Gabe des Zytokins IFN-alpha
. Des Weiteren wurden klinische Erfolge mit IFN-gamma und
21
TNF-alpha bei Patienten mit Nierenzellkarzinom und Melanom verzeichnet. Ein weiterer viel
versprechender Ansatz als Vakzine-Adjuvanz ist die therapeutische Nutzung von CpGOligonukleotiden. Synthetisch hergestellte CpG-Oligonukleotide werden dabei vom Immun22
system als fremd erkannt und dienen Antigenpräsentierenden Zellen als Gefahrensignal .
23
2.1 BCG-Therapie
2.2 Immunmodulierende unspezifische Zytokintherapie
2.3 CpG-Oligonukleotid-basierte Immuntherapie
3.
18, 24
25
Passive Immuntherapie (PI): Die passive Immuntherapie beinhaltet den Transfer spezifischer,
zytotoxischer Immunzellen (Zelluläre Immuntherapie, siehe Punkt 4) oder von spezifischen
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Antikörpern (Humorale Immuntherapie). Bei der humoralen Immuntherapie werden monoklonale
therapeutische Antikörper gegen proliferative oder entzündliche Antigene zur gezielten
Eliminierung von Zielzellen eingesetzt. Antikörper erkennen z.B tumorassoziierte Antigene und
zerstören Tumorzellen durch Interaktion mit natürlichen Effektorzellen im Rahmen einer
antikörperabhängigen zellvermittelten Zytotoxizität (ADCC) oder durch Komplementlyse (CDC).
®
So wird MabThera (Roche Pharma), ein monoklonaler anti-CD20 Antikörper, begleitend zur
26
Chemotherapie gegen B-Zell-Lymphome eingesetzt . Eine wichtige Weiterentwicklung von
therapeutischen Antikörpern ist ihre Verbindung mit Wirkstoffmolekülen zu so genannten
modifizierten Antikörpern. Diese können dabei sowohl mit heterologen Komponenten wie
Enzymen, Radionukliden (Radioimmunkonjugate) oder Toxinen (Immuntoxinen) als auch mit
anderen Antikörpern (Bispezifische Antikörper) fusioniert werden, was ihnen völlig neue
Eigenschaften verleiht und ihre Anwendungsmöglichkeiten in Forschung, Diagnostik und
27
Therapie erweitert .
Humorale Immuntherapie
3.1 Unkonjugierte monoklonale Antikörper
18, 28
3.2 Konjugierte monoklonale Antikörper (Radioimmunkonjugate)
28, 29
Rekombinante mono- und bispezifische Antikörper
Monospezifische Immunkonjugate
30, 31
3.3 Immunzytokine
32
3.4 Immuntoxine
Bispezifische Immunkonjugate
3.5 Tumor-Assoziiertes Antigen (TAA)/CD3-, TAA/CD16- und TAA/CD64-spezifische
33
Antikörper
4
Adoptive zelluläre Immuntherapie (ADI): ADI maligner Tumoren stellen eine viel
versprechende Ergänzung zu etablierten Behandlungskonzepten, wie Kombinationschemotherapie, Radiotherapie und chirurgische Resektion dar. Bei dieser Form von Behandlung
erfolgt eine passive Immuntherapie mit Zellen des Immunsystems. Das Prinzip hierbei beruht
auf einem allogenen oder autologen Transfer ex vivo aktivierter und expandierter T-Zellen. Erste
34
Ansätze dieser Therapie stellen der Transfer Lymphokin-aktivierter Killerzellen (LAK) oder die
35
allogene Donor-Lymphozyten-Transfusion nach Knochenmark-Transplantation bei der CML
36
sowie bei EBV-Induzierten Lymphomen dar. Bei der Verwendung sog. allogener DonorLymphozyten, erhalten Leukämiepatienten nach Hochdosis Chemotherapie oder GanzkörperStrahlentherapie eine Knochenmark- oder Stammzelltransplantation (KMT/SZT). Dabei wurde
festgestellt, dass Patienten nach einer allogenen SZT eine bessere Prognose besaßen als
Patienten nach einer autologen SZT. Der antileukämische Effekt (GvL, graft versus leukemia)
wurde auf allogene Lymphozyten im Transplantat zurückgeführt und beruht wahrscheinlich auf
37, 38
Unterschieden in den Gewebskompatibilitätsfaktoren
. Schwere Komplikationen können
allerdings durch gegen den Empfänger gerichtete allogene T-Zellen verursacht werden (Graftversus-Host-Erkrankung, GvHD). Ein weiterer Ansatz der ADI ist die in vivo- und/oder in vitro39, 40
Stimulation von LAK durch das Zytokin IL-2
. Problematisch bei dieser systemischen
41, 42
Behandlung mit IL-2 ist allerdings eine erhöhte renale Toxizität
. Eine weitere Verbesserung
liegt in dem Transfer von Zellen aus dem Tumorgewebe, die spezifisch Tumore erkennen. In
vielen soliden Tumoren konnten diese sog. Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs)
nachgewiesen werden. Autologe TILs konnten erfolgreich aus Melanompatienten isoliert werden
42
und zeigten in Kombination mit IL-2 eine therapeutische Wirkung bei metastatischen Melanom
43
und Nierenzellkarzinomen . Eine weitere Variante der ADI ist die Retransfusion autologer TLymphozyten, die durch genetische Modifikation tumorspezifische chimäre T-Zell-Rezeptoren
44
exprimieren . Da die Antigenspezifität dieser Zellen durch die Erkennungsdomäne eines
monoklonalen Antikörpers definiert ist, erfolgt die Interaktion mit der Tumorzelle unabhängig von
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Mechanismen der Antigenpräsentation
primär umgangen werden.
. Immunresistenz von Tumoren kann auf diese Weise
47
Entzündung & Krebs : Viele Tumoren entstehen an Orten mit Infektionen und nachfolgender
chronischer Entzündung, wie Barret’s Metaplasie beim Adenokarzinom, Heliobacter pyloriInfektion beim gastritischen Adenokarzinom, Morbus Crohn und Ulcerosa colitis beim
kolorektalem Karzinom und Hepatitis-Virus-Infektion beim hepatozellulärem Karzinom. Im
Tumorinfiltrat einiger epithelialer Tumoren findet man u.a. tumorassoziierte Makrophagen
(TAM), tumorinfiltrierende Makrophagen (TIMs) und tumorinfiltrierende Lymphozyten (TIL), die
je nach Aktivierungszustand sich gegenseitig in einem komplexen System aus Tumorinhibition
48, 49
und Tumorinduktion beeinflussen
. Einerseits sind TAMs durch Präsentation von
Tumorantigenen und reaktive Sauerstoffspezies (ROS)-vermittelte Zytotoxizität schädlich für
den Tumor, andererseits fördern TAMs Tumorwachstum und Metastasierung durch Produktion
50
von Wachstumsfaktoren und Metalloproteinasen . Tumorassoziierte entzündliche Prozesse
können durch Modulation von Immunantworten eine antitumoröse Immunität induzieren. Dabei
kommt es im Verlauf entzündlicher Prozesse zu einer charakteristischen und koordinierten
Aktivierung zellulärer und humoraler Komponenten des angeborenen und des adaptiven
Immunsystems. An einem Beispiel konnten Tumore durch die Induktion einer künstlichen
Entzündung für die Einwanderung und Zerstörung durch Immunzellen zugänglich gemacht
51
machen .
Die klinische und prognostische Bedeutung von TAMs und TIMs in malignen Tumoren wird in
52-55
der Literatur kontrovers diskutiert
. Je nach Studie und Tumorentität wird die Rolle der
Makrophagen unterschiedlich beschrieben. Makrophagen können je nach Stimulierung ein
spezifisches Aktivierungsmuster mit unterschiedlicher Funktionalität annehmen. Es wir daher
angenommen, dass nicht-aktivierte Makrophagen eher an der Tumorprogression beteiligt und
aktivierte Makrophagen in der Lage sind, zwischen gesunden und maligne veränderten körper49
eigenen Zellen zu unterscheiden und eine Immunantwort gegen den Tumor zu induzieren .
4.1 Lymphokin-aktivierte Killerzellen (LAK)
+/- IL-2 in-vitro-/in-vivo Stimulation von LAK
4.2 Allogene Spenderlymphozyteninfusionen (GvL-Reaktivität)
35
4.3 Tumor-Infiltrierende Lymphozyten (TILs)
4.4 Chimäre T-Zell-Rezeptoren
4.5 Entzündungs-Induzierte Krebstherapie
4.6 Rolle der TAMs in malignen Tumoren
5
24
49, 56
Unspezifische passive Immuntherapie: Die neuste Therapieentwicklung bei Allergie und
®
57, 58
Asthma sind anti-IgE Antikörper (Omalizumab, Xolair , NOVARTIS)
. Diese binden nur an
löslichen IgE-Antikörper aus der Blutbahn am selben Epitop wie der hochaffine Fcε Rezeptor
und werden als Immunkomplexe durch die Nieren ausgeschieden. Da sie allerdings kein
zellgebundenes IgE binden können, bleibt die allergene Persistenz bestehen.
5.1 Allergische Kaskade und der Einsatz von IgE-Antikörpern
6
Spezifische Immuntherapie (SIT): Hyposensibilisierung mit Allergenen: Die spezifische
Immuntherapie hat zum Ziel, den Körper durch die Applikation ansteigender Mengen eines
definierten Allergenextraktes an das Allergen zu gewöhnen, der die Allergie auslöst. Sie bewirkt
am Immunsystem eine so genannte Umstimmung, d.h. das Immunsystem wird durch diese
Therapie so beeinflusst, dass es nicht mehr überreagiert, sondern normal reagiert, wenn es mit
dem Allergen zusammentrifft. Dabei kommt es zu einem Wechsel der Immunantwort von TH2
zu TH1.
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6.1 Hyposensibilisierung
7
59, 60
Aktiv-spezifische Immuntherapie (ASI): Es handelt sich dabei um ein
Immuntherapieverfahren, bei dem Tumorvakzine zur aktiven Immunisierung von
Tumorpatienten eingesetzt werden. Ziel dabei ist das Immunsystem des Patienten gezielt
gegenüber Tumorantigenen zu sensibilisieren, zur Tumorabstoßung zu stimulieren und eine
Langzeitimmunität zu erzeugen. Das Prinzip dabei beruht in der Aktivierung Tumor-gerichteter
T-Zellantworten im Patienten. Die im Allgemeinen nur schwach ausgeprägte Immunogenität von
Tumorzellen kann mit Hilfe von Adjuvantien in Form von abgetöteten Bakterien, von Viren oder
Teilen davon, oder chemischen Hilfsstoffen gesteigert werden. Ein Beispiel hierfür ist die
Immunisierung von Kolonkarzinompatienten mit autologen Tumorzellen in Kombination mit dem
61
Adjuvans Bacille-Calmette-Guerin (BCG) . Ein weiterer Ansatz der ASI ist die Vakzinierung mit
autologen Dendritischen Zellen (DC), die zuvor mit Tumor-Assoziierten Antigenen beladen oder
62, 63
mit Tumor-Codierender RNA transfiziert wurden
. Ein großer Fortschritt auf dem Gebiet der
Tumorvakzinierung mit DC stellt die Infektion autologer Tumorzellen mit dem Newcastle
64
Disease Virus (NDV) dar . Dieses Vogelvirus repliziert selektiv in Tumorzellen und zeichnet
sich durch Tumorwachstum hemmende sowie immunstimulatorische Eigenschaften aus. Ein
weiteres innovatives Verfahren ist die Patientenspezifische Idiotyp-Vakzinierung. Bei dieser Art
von Immunisierung werden Antikörper eingesetzt, die an ihrer Antigenbindungsstelle (Paratop)
ein "internes Abbild" eines tumorassoziierten Antigens tragen. Abbilder eines Antigens können
entstehen, wenn bei Immunantworten gegen Antigenerkennende Antikörper sog. Anti-IdiotypAntikörper induziert werden. Diese Anti-Idiotyp-Antikörper können dann ihrerseits anstelle des
61, 65, 66
ursprünglichen Antigens als Vakzine eingesetzt werden
.
Therapeutische Vakzinierungen
7.1 Tumorvakzinierung
18, 66
7.2 Tumorvakzinierung mit dendritischen Zellen
7.3 NDV-Induzierte Tumorvakzinierung
67
7.4 Anti-Idiotyp Vakzinierung
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Dr. Mehmet Kemal Tur
Experimental Medicine and Immunotherapy
Dep. of Applied Medical Engineering
Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering
University Hospital RWTH Aachen
[email protected]
Tel. (0241) 80 80653
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Helmholtz-Institute for Biomedical Engineering
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