Asthma Allergien-Genetik, 753 Kb

Werbung
Genetik des Asthma bronchiale und
allergischer Erkrankungen -
ein spannender Überblick.
Prof. Erika von Mutius
Dr. von Haunersche Kinderklinik
LMU, München
Familiäre Belastung und
allergische Erkrankungen
40
%
35
30
Asthma
Heuschnupfen /
atopische Dermatitis
25
20
15
10
5
0
keiner
Nur Mutter
Nur Vater
Beide
von Mutius et al, AJRCCM 1996
Kopplungsstudien:
• Kopplungsstudien analysieren in
Familienstammbäumen die Transmission
der genetischen Information über die
Generationen hinweg.
• Sie identifizieren eine bestimmte
chromosomale Region, die mit dem
Auftreten von Erkrankung assoziiert ist.
Kopplungssignale auf
verschiedenen Chromosomen
LOD Score und Positionelles Klonieren
Nicolae et al, Am J Hum Genet 2005
Positionelles Klonieren
Nicolae et al, Am J Hum Genet 2005
Über Kopplungsstudien neu
identifizierte Asthma-Gene:
Chromosom
Name
Wahrscheinliche
Funktion
Referenz
20p13
ADAM33
Metalloproteinase
Van Eerdewegh et al,
Nature 2002
13q14
PHF11
Immunregulation, v.a.
B-Lymphozyten
Zhang et al,
Nat Genet 2003
2q14
DPP10
Zytokinverarbeitung
v.a. in T-Lymphozyten
Allen et al,
Nat Genet 2003
7p15
GPRA
Rezeptorsystem, u.a. in Laitinen et al,
glatter Muskulatur
Science 2004
6p21
HLA-G
Mütterliche Toleranz
des Feten
Nicolae et al,
Am J Hum Genet 2005
Und: PDE4D, CH13L1, OPN3, IRAK3, DENND1B
Kandidaten-Gene:
• Bekannte Gene, deren Genprodukte in
der Pathogenese des Asthma
bronchiale eine Rolle spielen.
• Die Assoziation häufiger auftretender
Mutationen derartiger Gene, sog.
Polymorphismen (SNP‘s), mit Asthma
wird untersucht.
Single nucleotide polymorphisms
(SNPs)
Manolio, NEJM 2010
Vergleich von Fällen und Kontrollen
Berechnung der Stärke der Assoziation zwischen SNPs und Erkrankung:
Dominantes Modell (1 SNP reicht um den Effekt hervorzurufen)
Rezessives Modell (2 SNPs sind notwendig)
Additives Modell (2 SNPs haben mehr Effekt als 1 SNP)
Replikation von
Kandidatengenen
Aber: viele Kandidatengene
sind nicht reproduzierbar
Vercelli, Nature Reviews
Immunology 2008
Genomweite Assoziationsstudien
Manolio, NEJM 2010
GABRIEL Studie: 1 GWAS
Nature 2007
GABRIEL Studie: 1 GWAS
ORMDL3/GSDMB
Nature 2007
Chromosom 17q Locus ist mit Asthmabeginn
im Kindesalter assoziiert.
Bouzigon E et al. N Engl J Med 2008;359:1985-1994
GABRIEL Studie: 2. GWAS
NEJM, 23. Oktober 2010
Genotypisierung
• Für jeden Studienteilnehmer wurden
582.892 SNPs genotypisiert.
• Etwa 15 Milliarden Genotypisierungen im
Centre National de Génotypage, Paris
• Komplexe statistische Auswertungen mit
Korrektur für multiples Testen
Erwachsene
Kinder
Chromosom 17
ORMDL3 / GSDMB
Meta-Analyse im US Konsortium EVE
Torgerson et al, Nature Genetics 2011
In GABRIEL gefundene SNPs als
genetische Prädiktoren:
7 SNPs in 6 Genen (IL18R1, HLA-DQ, IL33, SMAD3, GSDMB,
IL2RB) zusammengenommen als Prädiktor für Asthma
im Kindesalter:
– 35% Sensitivität
– 75% Spezifität
– 38% PARF (population attributable risk fraction)
Andere Faktoren von Bedeutung:
Umwelt, Epigenetik
25
25
20
20
Phenotype
Phenotype
Genetische Effekte:
15
10
15
10
5
5
0
0
A
B
Genotype
A
B
Genotype
Gen*Umwelt Interaktionen:
25
Umweltexposition:
Phenotype
20
Güne Linie = exponiert;
Rote Linie = nicht exponiert.
15
10
5
Die Umwelt hat einen Effekt
0
A
B
Genotype
bei Individuen mit einem bestimmten Genotyp,
nicht aber bei anderen Personen,
ORMDL3 Interaktion mit
Infektionen und Passivrauchen
Smit et al, Eur Respir J 2010
Biologische Funktion von neu
identifizierten Genen ?
Viele neu identifizierte Gene sind an der
Kommunikation zwischen Epithel und
Immunsystem beteiligt, wenn eine Schädigung
des Epithels eintritt. Sie weisen also auf eine
primäre pathogenetische Rolle des Atemwegs-
epithels.
Weitere biologische Funktion ?
• Sowohl ORMDL3 / GSDMB wie auch
IL1RL1 / IL18R1, SLC22A5 und RORA
sind als genetische Determinanten des
Morbus Crohn gefunden worden.
• Gemeinsame biologische Funktionen wie
zB eine Modulation der Interaktion der
Mukosa mit mikrobieller Besiedlung ?
Disease overlap.
Lees C W et al. Gut 2011;60:1739-1753
Copyright © BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology. All rights reserved.
Was ist Epigenetik ?
Es betrifft alle regulatorischen Elemente, die
das erfolgreiche Abschreiben der DNA betreffen.
Um abgeschrieben zu werden, muss der DNA
Strang offen sein.
Dies erfolgt durch Hypomethylierung der CpG
Regionen am Gerüst der Basenpaare und durch
Veränderung der Histone.
Irvine et al,
NEJM 2011
Filaggrin Gen
Irvine et al, NEJM 2011
Filaggrin Gen
Zwei Mutationen mit Funktionsverlust
bestimmen die Ichthyosis vulgaris.
Seitdem 47 Mutation mit Funktionsverlust
gefunden.
Manche Mutationen kommen in Familien
vor, andere in der Allgemeinbevölkerung.
Allerdings große Unterschiede in
verschiedenen ethnischen Gruppen.
Filaggrin Varianten
in Europa und Asien
Irvine et al, NEJM 2011
Filaggrin und atopische Dermatitis
in Singapur und Irland.
Irvine et al, NEJM 2011
Genetik im 21. Jahrhundert.
• Das Gen für Asthma gibt es nicht. Statt dessen
sind es viele Gene mit schwachen Effekten.
• Von vielen ist das Genprodukt und dessen
biologische Funktion nicht bekannt.
• Eine klinische Prädiktion ist derzeit auf Basis der
Genetik nicht sinnvoll. Besser ist die
anamnestische Frage nach familiärer Belastung.
Genetik im 21. Jahrhundert.
• Diese ‚missing heratibility‘ ist ungeklärt.
Sie könnte durch mangelnde
Berücksichtigung von Kofaktoren wie
Umwelt und Genetik zustande kommen.
• Viele Gene sind mit verschiedenen
Erkrankungen assoziiert. Das deutet auf
gemeinsame Pathomechanismen.
Herunterladen