Pathogenese der CED

Chronisch entzündliche
Darmerkrankung - CED
Klinik Pathogenese
W. Vogel CED Pathogenese 2011
1
CED Allgemeines
• 2 Hauptformen: CU MC
• Empirisch definiert: klinisch endoskopisch radiologisch
pathologisch
• Schwerpunkt: zweite und dritte Dekade
• Progression zu chronisch relapsierendem Verlauf häufig
• Familiäre Häufung MC > UC
• Rezente Zunahme - Umweltfaktoren
W. Vogel CED Pathogenese 2011
2
CED Definition
• Syndrom unregelmäßig charakterisiert durch:
–
–
–
–
–
–
Chronischen Durchfall
Blutige Stühle (UC > CD)
Tenesmen
Abdominelle Schmerzen
Klinisch und laborchemisch Zeichen chronischer Inflammation
Intestinale Komplikationen: Stenosen, Fisteln, Abszesse, Megakolon,
CRC….
– Extraintesinale Manifestationen
W. Vogel CED Pathogenese 2011
3
MC GIT-Befallsmuster
W. Vogel CED Pathogenese 2011
4
W. Vogel CED Pathogenese 2011
5
W. Vogel CED Pathogenese 2011
6
W. Vogel CED Pathogenese 2011
7
CU Dickdarm-Befallsmuster
W. Vogel CED Pathogenese 2011
8
CU – endoskopisches Spektrum
W. Vogel CED Pathogenese 2011
9
MC vs UC
Extraintestinale Manifestationen
Herdförmig, segmental; gesamter GIT
(Rectum sparend), herdförmig transmural
Terminales Ileum am
Aggregation von Makrophagen Granulome
Payer Plaques
Vom Rectum aufsteigend
Komplexe Mukosaschädigung
Blutige Durchfälle
Neutrophile in Laminapropria, Krypten,
Mikroabszess;
CRC
W. Vogel CED Pathogenese 2011
10
CED Verlaufsmuster
Gastroenterology 2001;121:255 W. Vogel CED Pathogenese 2011
11
MC Natürlicher Verlauf
W. Vogel CED Pathogenese 2011
12
IBD Epidemiologie
W. Vogel CED Pathogenese 2011
13
Intestinale Umwelt - Mikrobiom
• 150x mehr Gene als der menschliche Organismus
• Beginn der Entschlüsselung des Mikrobiom und seiner
Interaktion mit dem humanen Genom
• Cave: luminales v s. epitheliales: individuell
• Interaktionen mit dem Immunsystem!
• Veränderungen bei Adipositas, Fettleber, CED, DM2 …..
„Henne – Ei“?
W. Vogel CED Pathogenese 2011
14
Genkatalog von 3,3 Millionen bakteriellen Gene = 150x humane Genom
Durchschittlich Gene
Gesunde 516.056
UC
447.540
CD
202.362
W. Vogel CED Pathogenese 2011
15
• Limitierte Zahl stabiler, gut ausbilanzierter individueller symbiotischer
Wirt-Mikrobiota – Einheiten
• Definiert durch die qualitative, funktinelle Zusammensetzung
• Assoziation mit Alter, Body-Mass-Index, CED….?
W. Vogel CED Pathogenese 2011
16
Barriere
• Aktiver, balancierter mukosaler
Response zwischen tolerieren und abwehren
• Unterscheidung zw. harmlosem Symbiom und Pathogenen
• M Zellen (Sentinel Population) pinozytieren
(Makromoleküle, IgA Komplexe, Mikroben) – an Ag
präsentierende Zellen
• Payers Plaques und Lymphphollikel agieren als Immun
Induktoren
• Lamina Propria als Effektorebene
• Dendritische Zellen: Bakterien Sampling, IL23 Produktion –
Inflammation, Granulombildung
W. Vogel CED Pathogenese 2011
17
Mukosale Homöostase
• Neben Absorption und Sekretion eine Kardinalfunktion
• Erhöhte intestinale Permeabilität bei 1o Verwandten von
MC Pat
• Downregulation von E-Cadherin und b-Catenin
• Dynamische Regulation der Junctions durch TNFa, IL17,
INFg, Chemokine und mukosales Immunzellnetzwerk
• Teilweise reguliert über den Prostaglandinrezeptor EP4
• Innate Immunresponse: Monitor des Mikrobiom und
limitiert die Infektion durch invasive Mikroben
W. Vogel CED Pathogenese 2011
18
Mikroben beeinflussen die
CED Entstehung in Empfänglichen
• Interaktion der kommensalen Flora mit dem Darmepithel
entscheidend für Gesundheit und Krankheit
 ... Antibiotikatherapie in einer Subgruppe von CED effektiv
 „Gesunde Bakterien“, Probiotika können CED verbessern
 Eigenständiges enterisches CED Keimprofil: z.B. adhärente,
invasive E. coli
 Tiermodelle mit spontaner CED bei Exposition mit „normaler“
Darmflora
 Induktion von Colitis in IL10-defizienten Tieren mit Bacterius
vulgatus
W. Vogel CED Pathogenese 2011
19
Flora-Epithel Kommunikation
• Über TLRs, NOD1,2 Chemokinrezeptoren und FcRezeptoren von Antikörpern: NF-kB Modulation
• Suppression durch „gesunde“ Bakterien
– Mäuse mit (NEMO) Defekten entwickeln spontane Kolitis
– Unfähigkeit Pathogen spezifischer T Helper Antwort.......
 Epitheliales NF-kB Signalnetzwerk entscheidend für die
Homöostase und den Pathogen spezifischen Response
W. Vogel CED Pathogenese 2011
20
Innate Adaptive Immunität
Innate Response Voraussetzung für die Aktivierung
des adaptiven, der zur Gewebeschädigung führt
W. Vogel CED Pathogenese 2011
21
CED Susceptibility Loci
Bisher 99 Loci mit hoher Signifikanz (p<5x10-8) beschrieben
W. Vogel CED Pathogenese 2011
22
Innate Immunresponse
• Rezeptoren (11 TLRs, 23 NLRs,
weitere C-Typ Lektin-R und b-Glucan
Rezeptoren) auf MO,
Dendriten....Epithelzellen
• Interaktion mit Mikroben triggern
über Signalkaskaden die Aktivierung
von antimikrobiellen Genen
• Mutationen prädisponieren zu CED:
NOD2 (Mo, Dendriten, Epithel,
Paneth) Mutation: 40x Risiko ilealen
MC
• NOD2, MDP – mehrfach z.T.
gegenregulatorisch...? - Persistenz
W. Vogel CED Pathogenese 2011
23
Autophagie
• Schutz vor bakteriellen Pathogenen, Toxinen
• Primärer zellulärer Versuch der Homöostase – bei
Überforderung Apoptose
• Mutationen im Autophagie Gen ATG16L1 – Risiko für MC
• ATG16L1 in Epithelien, APCs, CD4/8, B1 und B Memory
• IRGM weiteres Gen – Mutation Risiko für MC
• NAPDPH Oxidase Gen Defekt(NCF4): Phagosomen Defekt
W. Vogel CED Pathogenese 2011
24
Genetische Assoziation von Autoimmunerkrankungen entlang des IL12 und IL23 Pathways
W. Vogel CED Pathogenese 2011
25
Adaptive Immunantwort
• Zirkulierende Makrophagen reagieren
auf mukosale inflammatorische Signale
• Expression Trem1/2, Nod-like-Rezeptoren: rascher
Response, funktionelle Chemotaxie Rezeptoren – TNF
vermittelte Kolitis
• Rekrutierung von Neutrophilen, Dendriteischen Zellen
und Makrophagen auf Cytokine, Chemokine,
Adhäsionsmoleküle – ROS Produktion...
• Amplifikation der Inflammation
W. Vogel CED Pathogenese 2011
26
W. Vogel CED Pathogenese 2011
27
CED Pathogenese 2011
Reduzierte
Speziesdiversität
Gestört e
Defekt in der interazellulären
Barrierefunktion Prozessierung von Bakterien
W. Vogel CED Pathogenese 2011
IL23/Th17
Pathway
28
Epitheliale Barriere
Paneth Zellen: Krypten Basis, Sekretion antimikrobieller Peptide:
z.B. ua a-Defensine : NOD2 Defekt führt zur Reduktion: Ileitis terminalis
Goblet Zellen: Produktion von Trefoil Peptiden – zentral für Abwehr und Repair
RELMb – Induziert durch bakterielle Besiedelung: aggraviert Kolitis
MUC2 – Hauptmuzin – suppremiert experimentelle Kolitis
W. Vogel CED Pathogenese 2011
29
W. Vogel CED Pathogenese 2011
30
CED Genetik
• Genom weite Suche für Empfindlichkeitsbereiche
– NOD2 2001.......IBD5, IL23, ATG1L1..... : Innate Immunity,
Autophagy und Phagozytose
– IL23, PTPN2 assoziiert mit einer Reihe von Autoimmunerkrankungen = Untergruppe von MC
• Intergen Regionen: neue Gene und Pathways
• Regulatorische Elemente in nicht-kodierenden Regionen:
noch wenig verstanden
• Überlappung mit anderen Erkrankungen
W. Vogel CED Pathogenese 2011
31
MC vs. UC
• Th1 Profil
• Komplexe Überlappung
• Th2 Profil
• Komplexe Überlappung
• Th17 (IL17) IL23 abhängig , unterdrückt durch Th1 und Th2
abhängige Transkriptionsfaktoren, wird stimuliert durch TGF-b
in der Präsenz von Zytokinen
IL2 inhibiert Th17 Differenzierung
Retinoinsäure fördert die Differenzierung
• IL23 Signal (MO, Dendriten; mikrobielle Signale) zentral in PG
der CED
• Tregs suppremieren die Entzündung durch TGF-b in der Absenz
von pro-inflammatorischen Zytokinen
..........
W. Vogel CED Pathogenese 2011
32
Pathogenese 2011
A. Kaser 2010
W. Vogel CED Pathogenese 2011
33
Breite genetische Basis verschiedener Defekte auf epithelialer und
Immun Zellen in Reaktion auf Bakterien (Autophagie, ER Stress,
Zusammenbruch der individuellen Mikrobiom-Epithel-ImmunAchse
Aktivierung des Inflammasoms
TNFa – vermittelte chronische Entzündung
W. Vogel CED Pathogenese 2011
34
IL23/Th17
W. Vogel CED Pathogenese 2011
35
W. Vogel CED Pathogenese 2011
36
W. Vogel CED Pathogenese 2011
37
Pathogenese ?
• Zunahme im 20. Jh. - Umweltfaktoren
• Familiarität - Genetik
• Ansprechen auf Immunosuppression –
Autoimmunprozess bzw. gestörte Entzündungsregulation
W. Vogel CED Pathogenese 2011
38
W. Vogel CED Pathogenese 2011
39
W. Vogel CED Pathogenese 2011
40
W. Vogel CED Pathogenese 2011
41
W. Vogel CED Pathogenese 2011
42
W. Vogel CED Pathogenese 2011
43
W. Vogel CED Pathogenese 2011
44
W. Vogel CED Pathogenese 2011
45
MC Verlaufsformen
W. Vogel CED Pathogenese 2011
46