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Urologische De Novo Malignome
nach Nierentransplantation
L. Franzaring, S. Melchior
Urologische Klinik / Transplantationszentrum
Klinikum-Bremen - Mitte
Patienten mit funktionierendem Nierentransplantat
120000
100000
80000
60000
40000
20000
SRTR Annual Report 2007
20
05
20
04
20
03
20
02
20
01
20
00
19
99
19
98
19
97
0
DeNovo solide Tumore nach Nierentransplantation
6
5
4,9
5
4,5 4,3
3,8
4
2,8
3
2,4
1,8
2
1
1
0,4
06
20
20
05
04
20
20
03
20
02
01
20
20
00
19
99
19
98
19
97
0
SRTR Annual Report 2007
Todesursache nach Nierentransplant.
- USA %
•
kardiovaskulär
25
•
Infektion
20
•
Myokardinfarkt
13
•
Malignom
13
•
zerebrovaskulär
7
•
andere
21
Entstehung von Krebs beim Empfänger
• Transmission von Tumorzellen eines
malignen Tumors im Spenderorgan
• Transmission von Metastasen mit dem
Spenderorgan
• De Novo-Wachstum im Spenderorgan nach
Transplantation
• De Novo-Wachstum in einem anderen
Organ des Empfängers
Risikofaktoren für de Novo
Malignome nach Transplanation
•
Immunsuppression (kumulativer Effekt)
•
Alter (> 60 Jahre)
•
Nikotin
•
Onkoviren
•
UV-Strahlung
3-5 facher Anstieg des Tumorrisikos !
Marsh, AUA 2009
Kumuliertes Krebsrisiko nach 1. Transpla mit funktionierendem Graft
Chapman & Webster, ANZDATA Registry 2004
Häufige Tumore nach
Organtransplantation
Tumor
Haut
Lymphat. System
Leber
Niere
Lunge
Gyn.
Mamma
Colon
%
35
13,5
11,8
4,7
4,7
2,7
2,2
2,1
Penn ITTR 1969 - 2001
Krebsinzidenz nach Nierentransplantation
Regionale Unterschiede
• USA
6%
• Europa
1- 9 %
• Australien
18 %
Marsh, AUA 2009
Cancer incidence and survival in kidney transplant patients
Navarro et al., Transplantation Proceedings, 2008
n = 1017
nierentransplantierte Patienten (79 -´07)
solide Tumore
häufigster Tu:
Transplantierte + Ca
Spender
Empfänger
61,2 J.
44,5 J.
4,9 %
(n= 50)
Nierenzell-Ca (n= 8)
Transplantierte ohne Ca
53,2 J.
40,3 J.
Alter sowohl des Spenders als auch des Empfängers von
Bedeutung
deNovo-Malignome nach Nierentransplant.
- Risikofaktoren multivariate Analyse
•
Empfängeralter
•
Tacro vs. CsA
•
Anzahl Transpla. (>1)
•
Zeit nach Transpla.
•
Geschlecht
•
Dialysedauer
•
kalte Ischämie
•
akute Abstoßung
< 0.01
0.35
0.02
0.01
ns
ns
ns
ns
Navarro, Transplant. Proc., 2008
Figure 10.2
Standardised Incidence Ratios for Cancer Risk
(excluding non-melanocytic skin cancer)
Experienced by Patients Undergoing at Least
One Kidney Transplant in Australia and New Zealand
1980 - 2003
Analysis of 13,077 Patients (110,395 person years),
Standardised for Age, Gender and Calendar Year with
Australian Population
Site of Cancer
All Registrable Cancers
Observed
Cancer
Expected
Cancer
S. Incidence
Ratio
95%
Confidence
Interval
1545
495.08
3.12
2.97
3.28
Head, Neck and Lip
Oesophagus
63
29
22.77
6.14
2.77
4.73
2.16
3.28
3.54
6.80
Stomach
Small Intestine
Colorectal
Liver
Gallbladder
15
3
141
19
8
12.07
1.49
72.76
3.97
3.21
1.24
2.01
1.94
4.78
2.49
0.75
0.65
1.64
3.05
1.25
2.06
6.23
2.29
7.49
4.98
Pancreas
Nasal Cavity
Larynx
Trachea, Bronchus and Lung
Other Thoracic Organs
16
5
11
108
6
9.30
0.92
5.54
53.85
0.57
1.72
5.41
1.99
2.01
10.60
1.05
2.25
1.10
1.66
4.76
2.81
13.00
3.59
2.42
23.60
Bone and Articular Cartilage
Melanoma
Mesothelioma
Kaposi's Sarcoma
Connective and Other Soft Tissue
5
183
4
28
12
1.01
57.64
2.97
1.06
3.80
4.94
3.18
1.35
26.44
3.16
2.06
2.75
0.51
18.26
1.79
11.87
3.67
3.59
38.29
5.56
Breast
Vulva
Vagina
Cervix Uteri
Corpus Uteri
Ovary
87
41
12
46
18
8
69.52
0.90
0.33
6.97
9.75
7.56
1.25
45.60
36.02
6.60
1.85
1.06
1.01
33.58
20.46
4.94
1.16
0.53
1.54
61.93
63.43
8.81
2.93
2.12
Other Female Genital Organs
Penis and Other Male Genital Organs
Prostate
Testis
Kidney, Ureter and Urethra
0
11
53
0
125
0.32
0.62
54.72
4.36
14.73
0.00
17.81
0.97
0.00
8.49
9.86
0.74
7.12
32.16
1.27
10.12
Bladder
Eye
Brain and Central Nervous System
Thyroid Gland
Other Endocrine Glands
82
4
16
27
4
15.97
1.50
9.59
5.96
0.43
5.14
2.67
1.67
4.53
9.37
4.14
1.00
1.02
3.11
3.52
Unknown Primary Site
All Lymphomas
Immunoproliferative Neoplasms
Multiple Myeloma
Leukaemia
70
231
3
15
32
16.74
22.74
0.29
5.62
12.28
4.18
10.16
10.23
2.67
2.61
3.31
8.93
3.30
1.61
1.84
6.38
7.12
2.72
6.61
24.97
5.28
11.55
31.73
4.42
3.69
Karzinom
•Penis
•Niere
•Blase
•Prostata
•Hoden
SIR
17,49
8,49
5,14
0,97
0
ANZDATA Registry 2004
Inzidenz urologischer Tumore (USA)
1-3 Jahre nach Nieren-Transplantation
Tumor
1. Jahr
2. Jahr
3.Jahr
pro 100.000 Personenjahre von Transplantierten
Blase
0,16
0,26
0,32
Niere
0,54
0,82
1,01
Prostata
0,70
1,28
1,74
Hoden
0,02
0,04
0,06
Kasiske, Transplantation 2004
Urologische Tumore nach Nierentransplant.
- USA Risikoerhöhung
•
Nierenzell-Ca
16fach
•
Blase / Hoden
3fach
•
Prostata
2fach
Karsiske, Transplantation 2004
Urologische DeNovo Malignome nach
Nierentransplantation
UK Transplant Registry n =10847
Organ
n
%
•
Niere
87
40,6
•
Blase
48
22,4
•
Prostata
41
19,2
•
Hoden
28
13,1
•
Penis
10
4,6
Vergleich:
•
IPITTR (Israel Penn International Transplant Tumor Registry), 1980 – 2007:
635 Organtransplantierte mit De Novo Malignomen
(Colon, Lunge, Mamma, Melanom, Blase, Niere, Prostata)
•
SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Datenbank, 1988 - 2004
1.282 984 Erwachsene der US-Bevölkerung
•
Malignome bei Transplantierten Jahre früher !
•
Tumore im späteren Stadium festgestellt
•
negativer Überlebensprädiktor:
Transplantation, T-Stadium (Multivariatanalyse)
Transplantierte mit De Novo-Tumoren haben
schlechtere Prognose !
Miao, Transplantation 2009
Urologische De Novo Malignome
nach Nierentransplantation
•
Problem für jeden Urologen
•
Überweisung an transplantierende Urologen
•
komplexe Fälle
interdisziplinär
chirurgische Herausforderung
Nierenzell-Ca nach Nierentransplantation
häufigster urologischer Tumor
•
native Niere (90 %)
•
transplantierte Niere (10 %)
vom Spender ?
vom Empfänger ?
Chambade, J. Urol., 2008
Nierenzell-Ca nach Nierentransplantation
- native Niere Risikofaktoren:
•
Analgetikanephropathie
•
Acquired Cystic Kidney Disease (ACKD)
Nierenzell-Ca nach Nierentransplantation
- native Niere Acquired Cystic Kidney Disease (ACKD)
•
•
•
•
bis 20 % nach 3 Jahren HD
bis 90 % nach 5-10 Jahren
Potential für maligne Transformation
auch nach erfolgreicher Transpla
Assoziation mit Cyclosporin ?
typisch: älterer männl. Patient nach langer Dialyse
Nierenzell-Ca nach Nierentransplantation
häufigster urologischer Tumor
•
native Niere (90 %)
•
transplantierte Niere (10 %)
vom Spender ?
vom Empfänger ?
Chambade, J. Urol., 2008
Fallbericht: 58, männl.
RCC im Transplantat 14 Jahre nach Transpla
Mikrosatellitenanalyse: Tumorzellen stammen vom Empfänger
Kasuistik
R.N., 62 J., männl.
• Diagnosen:
– TNI unklarer Genese seit 06/90
– Z.n. Nierenallotransplantation rechts 10/91 mit
konsekutiv chron. Transplantatversagen,
Transplantatentfernung 06/95
• Therapie:
– Re-Transplantation einer rechten allogenen
Spenderniere in die linke Fossa illiaca 06/02
– ATG-Prophylaxe, MP, MMF, Tac, Cytotect,
Ganciclovir
– Gute Primärfunktion
Kasuistik
•
Verlauf:
– Kreatininanstieg bei V.a. nephrotoxisch-bedingte Transplantatfunktionsverschlechterung
– Transplantatbiopsie 06 /02
Histo:
 keine Abstoßung, aber
 proliferativ hochaktiver wenig differenzierter, großzelliger Tumor
Immunhistochemie: „proliferative hochaktive Tumorzellen, fokal über
50% der Zellkerne mit dem KI 67 Epitop markiert. Schwache
Immunreaktivität mit Antikörpern gegen CD31. Vimentin-Expression in
Tumorzellen.“
Kasuistik
Verlauf:
09/02
10/02
11/02
11/02
Transplantatnephrektomie
Revision der Resektionshöhle,
PE-Entnahme: anaplastisches Karzinom
Chemotherapie (Cisplatin, Etoposid,
Bleomycin)
Exitus letalis
Empfänger der Gegenniere (München):
• Tumor in der Transplantatniere
• Nephrektomie und ausgedehnte Lymphadenektomie
• Chemotherapie (Gemcitabine)
Kasuistik
Nephrektomiepräparat
Kasuistik
Nephrektomiepräparat
Tumor vom Spender oder
vom Empfänger?
• Molekulargenetische Untersuchung
– Untersuchungsmaterial
• A) Gewebe aus Spenderniere: frei von Tumor
• B) Haut mit Fettgewebe (Empfänger R.N.)
• C) Tumor aus Spenderniere
• Methodik
– Untersuchung der DNA: ausgewählte Genorte mittels
PCR vervielfältigt, kapillarelektrophoretisch der Größe
nach getrennt u. laseroptisch sichtbar gemacht
Tumor vom Spender oder
vom Empfänger?
100 % Übereinstimmung der 8 Genorte
zwischen Spenderniere und Tumor
Tumor stammt vom Spender
Nierenzell-Ca nach Nierentransplantation
- transplantierte Niere Transplantat-Nephrektomie oder
organerhaltende Tumorresektion ?
Transplantationsnachsorge:
Tumore werden früh erkannt !
Operative Technik
Konusresektion
Operative Technik
Konusresektion
Operative Technik
Konusresektion
15 Jahre postop.:
S.Kreat. 1.2mg /dl,
kein Zeichen
für Rezidiv bzw.
Metastasen
Blasen-Ca nach Nierentransplantation
•
Standardtherapie (TURB ±Instillationstherapie)
analog zu Nichttransplantierten
•
Allograft selten mitbefallen
•
alle Formen der Harnableitung möglich
(Ausnahme: Uretersigmoideostomie)
Master J. Urol 2004
Lang, J.Urol 2005
Kamal, BJU 2007
Prostata-Ca nach Nierentransplantation
Französiche Urologengesellschaft:
2004 - 2006:
n= 8500 Nierentransplant.
(19 Zentren)
mind. 1 Jahr nach Tx
•
Diagnose Prostata-Ca: n
= 62 (0.73 %)
Kleinclauss, Nephrol. Dial Transplant 2008
Prostata-Ca nach Nierentransplantation
•
Zeit zwischen Tx und Diagnose: 67 Mon.
•
Diagnosestellung:
•
PSA
59% (mittl. PSA: 7,6)
suspekte DRE
11,3 %
inzidentell
19,3 %
sympt.
11,3 %
pT-Stadium
34 % T3 !
Kleinclauss, Nephrol. Dial Transplant 2008
Prostata-Ca nach Nierentransplantation
Kontroverse Datenlage bezüglich PCa-Risiko
(erhöht, unverändert, vermindert)
•
Breyer et al:
„... keine Evidenz, daß PCa-Inzidenz nach
Transpla erhöht.“
Breyer, J. Urol. 2009
Radikal-Op ?
Bestrahlung ?
HormonTx ?
Watchful Waiting?
Therapie des lokalisierten PCa
nach Nierentransplantation
Pro perineale Prostatektomie
•
geringes Verletzungsrisiko
für Transplantat
•
virgineller Op-Situs
Contra externe Radiatio
•
Strahlenschaden für Harnleiter ?
Kleinclauss, Nephrol. Dial Transplant 2008
PSA und Nierentransplantation
Gesamt-PSA
•
Werte ähnlich bei Transplantierten und
Nicht-Transplantierten (unklar % freies PSA)
•
unbeeinflußt durch Cyclosporin oder
Nierenfunktion
•
vermindert durch Sirolimus
Kleinclauss, Nephrol. Dial Transplant 2008
de Novo Malignomen und Immunsuppression
neue Ära mit neuen Substanzen
•
Vielzahl von Protokollen
•
niedrige Abstoßungsraten
•
Reduktion / Vermeidung von Steroiden
mTOR-Inhibitoren
Immunsuppression
Tumortherapie
Therapie von de Novo Malignomen durch
individualisierte Immunsuppression ?
• RMR-Studie (SRL vs. SRL+CsA)
niedrigere Tumorinzidenz im SRL-Arm
• CONVERT-Studie (SRL statt Calcineurin-Inhib.)
Hauttumore
7%
2%
solide Tumore 3 %
1%
Wechsel auf mTOR Inhibitoren ?
Campistol 2006; Alberu 2006
Conclusio
de Novo Malignome nach Nierentransplantation
•
verbessertes Transplantatüberleben +
steigendes Spender / Empfängeralter +
obligate Immunsuppression
erhöhtes Tumorrisiko beim Empfänger !
•
•
•
•
urologische Tumor häufig (NZ-Ca !)
urologische Therapieprinzipien gültig auch bei
Transplantierten
cave Immunsuppression, Komorbiditäten etc !
chirurgische Versatilität notwendig
Vielen Dank
Transplantationszentrum Bremen
1988-2009
800 Nierentransplantationen
De Novo Tumore
n=27 (3,4)
n (%)
Niere
11 (40,7)
Eigenniere
8 (29,6)
Allograft
3 (11,1)
Prostata
7 (25,9)
Blase
5 (18,5)
Nierenbecken 2 ( 7,4)
Hoden
2 ( 7,4)
Latenz (mo)
46,1
53,7
25,6
89,4
26,6
37,5
41,5
3 Patienten mit Doppelkarzinomen
Transplantationszentrum Bremen
1988-2009
800 Nierentransplantationen
De Novo Tumore
Eigenniere
Allograft
n (%)
8 (29,6)
3 (11,1)
Prostata
7 (25,9)
Blase
5 (18,5)
Nierenbecken 2 ( 7,4)
Hoden
2 ( 7,4)
n=27 (3,4)
Therapie
Nx
NSS
Nx
RPx
RTx
Horm
TUR
NUX
Ox, RTx
8
2
1
3
3
1
5
2
2
Radikale
Radikale Perineale
Perineale Prostatektomie
Prostatektomie
Zugang
I. Young
II. Belt
III. Hudson
Zur Anzeige wird der QuickTime™
Dekompressor „TIFF (LZW)“
benötigt.
Operative Technik
Konusresektion
Operative Technik
Koagulation: Infrarot / Argon Beamer
Prostata-Ca
Penis-Ca
Copyright restrictions may apply.
SIR
0,95
15,7
Vajdic, JAMA 2006
Überlebensraten mit funktionierendem Allograft
Urologische Tumore
gesunde Männer (USA) vs. Transplantierte
Normalpopulation
1
Blase
Niere
Prostata
Hoden
38,3
16,0
162,0
5,5
148,9
671,0
477,4
21,3
Jahre nach Transplant.
2
3
80,2
236,3
360,5
16,3
60,9
226,1
265,8
20,4
Bild ACKD
Krebsinzidenz vor und nach
Nierentransplantation
Risk of Cancers Frequently Known to Cause ESKD in Australian Patients With ESKD
N = 28855 Nierentransplantierte (ANZDATA)
Vajdic, JAMA 2006
Urologische DeNovo Malignome nach
Nierentransplantation
TZ Bremen (1988 -2009)
DeNovo Malignome
Organ
•
Niere
•
Blase
•
Nierenbecken
•
Prostata
•
Hoden
•
Penis
n = 789
n = 27 (3,4 %)
n
11
7
2
5
2
0
%
40,7
25,9
7,4
18,5
7,2
0
Blasen-Ca nach Nierentransplantation
•
Standardtherapie (TURB ±Instillationstherapie)
analog zu Nichttransplantierten
•
Allograft selten mitbefallen
•
alle Formen der Harnableitung möglich
(Ausnahme MainzII Pouch)
Master J. Urol 2004
Lang, J.Urol 2005
Kamal, BJU 2007
Blasen-Ca nach Nierentransplantation
51 J., T2GIII Urothela-Ca Blase
(2 Jahre nach Transpla)
Tx:
rad. Zystektomie +
Mainz Pouch
Patient tumorfrei nach 54 Mon.
S - Crea: 1,1 mg/dl
Implantation des Allografts in das Ileocoecalreservoir
Vergleich:
•
IPITTR (Israel Penn International Transplant Tumor Registry), 1980 – 2007:
635 Organtransplantierte mit De Novo Malignomen
(Colon, Lunge, Mamma, Melanom, Blase, Niere, Prostata)
•
SEER (Surveillance, Epidemiology, and End Results) Datenbank, 1988 - 2004
1.282 984 Erwachsene der US-Bevölkerung
•
•
•
•
•
•
•
Colon
Lunge
Mamma
Melanom
Blase
Niere
Prostata
%
11
28
15
7
8
13
17
Prostata-Ca vor Nierentransplantation
(Israel Penn International Transplant Tumor Registry)
•
•
Zeit zwischen Diagnose und Tx:
follow-up nach Tx:
Rezidiv
Zeit zum Rezidiv
Mortalität
DoD
•
mediane ÜR mit PCa:
19 Mon.
20 Mon.
17 %
10,6 Mon.
28 %
7%
49 Mon.
Woodle, Trans Proc, 2005