evita - HTA-Zentrum Bremen
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E V I T A Stand: Mai 2010 – Version 0.3 – EValuation Innovativer Therapeutischer Alternativen – Ein Instrument zur Bewertung neuer Arzneimitteln hinsichtlich des klinischen Fortschritts HTA-Zentrum der Universität Bremen in Kooperation mit der NEPI-Foundation der Lund-Universität Malmö. Förderung durch den GKV-Spitzenverband. www.evita-report.de Wirkstoff Therapeutischer Standard Agomelatin - ATC NO6AX22 - selektiver Serotonin-Antagonist (an 5HT2C- und 5HT2B-Rezeptoren) und selektiver Melatonin-Agonist (an MT1- und MT2-Rezeptoren) - Valdoxan® von Servier - zugelassene Dosierung: 1 x 25 bis 50 mg / d - Tri- und Tetrazyklische Antidepressiva - Selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer - Monoaminoxidase-Inhibitoren - Selektive Serotonin-/Noradrenalin-Rückaufnahmehemmer - Selektive Noradrenalin-Dopamin-Rückaufnahme-Inhibitoren Indikation - Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen - DSM-IV-TR: 296.xx “Major Depressive Störung” - ICD-10: F32,- „Depressive Episode“, F33.- „Rezidivierende depressive Störung“ N.B.: Auswahl der Substanzen individuell nach Patientencharakteristika, Begleiterkrankungen, dominierenden Symptomen, Nebenwirkungsprofil etc. Therapeutisches Ziel: Behandlung, Krankheitsschwere: Krankheitskategorie I, lebensbedrohlich Wirksamkeits-Aspekte Den EVITA-Anforderungen genügende RCTs: Trotz einer bemerkenswerten Anzahl an klinischen Studien liegen keine RCTs mit valider Methodik vor, die einen Vergleich von Agomelatin direkt mit oder als Add-on zu einem therapeutischen Standard ermöglichen. Den EVITA-Anforderungen NICHT genügende RCTs: Die Ergebnisse des einzigen abgeschlossenen Vergleichs mit Standardtherapie (Agomelatin vs. Fluoxetin, CL3-045) sind nur auszugsweise als Kongress-Abstract publiziert, so dass die Daten bisher nicht bewertet werden können. Sechzehn Kurzzeitstudien, die primär die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin bei Major Depression untersuchen, genügen den EVITA-Anforderungen aufgrund invalider oder ganz fehlender Kontrolle nicht: - eine weder Standardtherapie-, noch Placebo-kontrollierte Dosisfindungsstudie (CL2-007), - zehn Placebo-kontrollierte Kurzzeitstudien (CL2-005, CL3-026, CL3-027, CL3-042, CL3-043, CL3-070, A2301, A2302, C2301, C2302), von denen drei zudem eine nicht zugelassene galenische Form (sublinguale Applikation) untersuchen, - vier Placebo-kontrollierte Kurzzeitstudien (CL2-014, CL3-022, CL3-023, CL3-024), die zusätzlich als so genannten „internen Validator“ einen Paroxetin- oder Fluoxetin-Arm mitführten. Die Zielsetzung und statistische Auswertung dieser Studien war jedoch nicht darauf ausgelegt, Agomelatin gegenüber einer Standardtherapie wie Paroxetin oder Fluoxetin zu vergleichen. Ergebnisse für solche Vergleiche wurden zu den Studien auch als Sekundäranalysen nicht berichtet. - eine weitere Placebo-kontrollierte Kurzzeitstudie mit Paroxetin-Arm (A2303), bei der noch keine Ergebnisse bekannt gegeben wurden, so dass die Studie bisher nicht bewertet werden kann. Drei Studien untersuchten an Patienten, die auf eine offen und ohne Kontrolle durchgeführte Agomelatin-Behandlung eine Remission (Symptomfreiheit) oder ein Ansprechen (mindestens 50% Symptomreduktion) gezeigt hatten (CL3-021, CL3041, A2304), die Rückfallhäufigkeit unter Fortsetzung der Therapie im Vergleich zu Placebo. In einer ähnlichen Placebokontrollierten Studie wurden bei Patienten, die nach zwölfwöchiger Therapie mit Paroxetin oder Agomelatin symptomfrei waren, über zwei Wochen die Symptome nach Absetzen dieser Behandlungen verglichen (CL3-030). Eine Kurzzeitstudie ohne Kontroll- oder Placebo-Arm untersuchte an Patienten mit ungenügendem Ansprechen auf 25 mg Agomelatin den Effekt einer Dosissteigerung auf 50 mg (CL3-025). Weitere Studien untersuchten nicht primär die antidepressive Wirksamkeit von Agomelatin bei Major Depression, sondern die Auswirkung auf die Sexualfunktion oder den Schlaf im Vergleich zu Placebo oder anderen Antidepressiva bei Patienten mit einer Depression (CL3-036, CL3-035, CL3-046, CL3-048, CL3-056, CL3-063). Von ihrer Zielsetzung und Auswertung kommen auch diese Studien somit nicht für eine EVITA-Bewertung infrage. Risiko-Aspekte Aufgrund fehlender EVITA-Anforderungen für die Wirksamkeitsbetrachtung entfällt die Risikobetrachtung. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen Agomelatin wurde nicht direkt mit oder als Add-on zu einem therapeutischen Standard geprüft. Sein Stellenwert ist daher in der zugelassenen Indikation nicht beurteilbar. Behandlung / Krankheitskategorie I / Studiensetting N/A (Status: Mai 2010) Literatur und Studiensetting EVITA-Anforderungen genügende RCTs Entfällt Studiensetting Gibt es mindestens eine etablierte Therapie in gegebener klinischer Indikation? nein ja Wurde die Substanz mit der etablierten Therapie in einem RCT direkt verglichen? nein Wurde die Substanz mit Placebo nein als Add-on zur etablierten Therapie in einem RCT verglichen? ja ja A1 nein zulässige surrogate Zielgröße? nein ja B1 nein ja ja Patientenrelevante Zielgröße? Wurde die Substanz mit Placebo in einem RCT verglichen? Patientennein relevante Zielgröße? zulässige surrogate Zielgröße? ja Patientenrelevante Zielgröße? nein ja ja A2 nein B2 zulässige surrogate Zielgröße? nein ja A2 B2 EVITA-Anforderungen NICHT genügende RCTs Publizierte Studien Ergebnisse (noch) nicht bekannt CL2-007: Loo H et al. Encephale 2003; 165-71. CL2-005 CL2-014: Loo H et al. Int Clin Psychopharmacol 2002; 239-47. CL2-005 Extension CL3-030: Montgomery SA et al. Int Clin Psychopharmacol 2004; 71-280. CL3-025 Extension CL3-035: Lemoine P et al. J Clin Psychiatry 2007; 1723-32. CL3-027 CL3-036: Kennedy SH et al. J Clin Psychopharmacol 2008; 329-33. CL3-042 Extension CL3-041: Goodwin GM et al. J Clin Psychiatry 2009; 1128-37. CL3-043 Extension CL3-042: Olie JP et al. Int J Neuropsychopharmacol 2007; 661-73. CL3-045 Extension CL3-043: Kennedy SH et al. Eur Neuropsychopharmacol 2006; 93-100. CL3-048 CL3-046: Kasper S et al. J Clin Psychiatry 2010; 109-20. CL3-048 Extension A2301: Zajecka J et al. J Clin Psychopharmacol 2010; 135-44. CL3-056 A2302: Stahl SM et al. J Clin Psychiatry 2010; 616-26. CL3-056 Extension CL3-062 Ergebnisse in RAR / EPAR erwähnt oder als Abstract publiziert CL3-063 CL3-021 / CL3-021 Extension CL3-063 Extension CL3-022 / CL3-022 Extension CL3-070 CL3-023 / CL3-023 Extension CL3-070 Extension CL3-024 / CL3-024 Extension A2301 Extension CL3-025 A2302 Extension CL3-026 / CL3-026 Extension A2303 CL3-035 Extension A2303 Extension CL3-041 Extension A2304 CL3-045: Hale A et al. Eur Neuropsychopharmacol 2009; S418. C2301 C2302 Abkürzungen ATC anatomisch-therapeutisch-chemische Wirkstoffklassifizierung, DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Version IV Text Revision, EPAR European Public Assessment Report, ICD-10 International Classification of Diseases Version 10, RAR Refusal Assessment Report, RCT randomisiert kontrollierte Studie. Weitere Informationen und Erläuterungen auf www.evita-report.de. EVITA-Bewertung des klinischen Fortschritts von Agomelatin zur Behandlung von Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen (Stand Mai 2010, Version 0.3) www.evita-report.de, S. 2/2
