Tumor ist nicht gleich Tumor - Mamma Mia! Das Brustkrebsmagazin

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Mamma
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Das Brustkrebsmagazin
Tumor ist nicht
gleich Tumor
Orientierungshilfe zur individuellen Brustkrebstherapie
3. aktualisierte Auflage 2017
Dieses Heft ist allen Frauen gewidmet, deren Leben
durch eine Brustkrebserkrankung auf den Kopf gestellt
wurde.
Ein besonderer Dank gilt den Betroffenen, die durch
eine Studienteilnahme den wissenschaftlichen Fortschritt unterstützen sowie den Wissenschaftlern, deren
Ziel die Erforschung neuer Brustkrebstherapien ist.
a
Januar 2017
Editorial
Liebe Leserin, lieber Leser!
Bereits zum zweiten Mal haben wir nun unseren Ratgeber „Tumor ist nicht gleich Tumor – Orientierungshilfe
zur individuellen Brustkrebstherapie“ aktualisiert. Bei
der Überarbeitung wurde uns bewusst, dass sich die
Brustkrebstherapie seit Erscheinen der ersten Ausgabe
im Jahr 2011 enorm weiterentwickelt hat. Ein großer
Dank gilt an dieser Stelle all den Wissenschaftlerinnen
und Wissenschaftlern, die dem Brustkrebs den Kampf
angesagt haben und mit unermüdlichem Eifer versuchen,
wirkungsvolle Mittel gegen diese Krankheit zu finden, die
sich unaufhaltsam auszubreiten scheint.
So konnte in den letzten Jahrzehnten zwar nicht die Erkrankungshäufigkeit verringert werden, die Heilungschancen
wurden jedoch verbessert. In den Fokus der Wissenschaft
ist neben der Heilung auch zunehmend die Lebensqualität
von Krebskranken gerückt, was eine sehr positive Entwicklung ist. Vor allem in der metastasierten Situation, wenn die
Krankheit nicht mehr heilbar ist, spielt das eine große Rolle.
Heutzutage werden nicht mehr alle Krebspatienten ungeachtet der Ansprechrate und der Nebenwirkungen gleich
behandelt, wir sprechen vielmehr von einer „risikoadaptierten“ Behandlung – so wenig wie möglich, so viel wie nötig.
So werden immer mehr Frauen brusterhaltend operiert,
Lymphknoten werden nicht mehr grundsätzlich entfernt.
Die klassische Strahlentherapie kann in günstigen Fällen
durch eine intraoperative Bestrahlung ersetzt werden,
wodurch sich die Bestrahlungsdauer erheblich verkürzt.
Genetische Untersuchungen des Tumorgewebes können
„Hochrisiko-“ und „Niedrigrisikopatienten“ unterscheiden.
Das erlaubt eine bessere Prognoseabschätzung und somit
bedachte Verordnung der Chemotherapie. Hinzu kommen
neue Wirkstoffe, die Tumorzellen gezielt angreifen, ohne
allzu große Nebenwirkungen zu verursachen.
Die neuesten Entwicklungen der zielgerichteten, personalisierten Brustkrebstherapie werden in diesem Ratgeber vorgestellt. Dabei wird klar, dass es auf der einen Seite
große Fortschritte gibt, auf der anderen Seite aber noch
großer Bedarf an weiteren Forschungen herrscht. So gibt
es immer noch Tumorarten, die schwer oder gar nicht behandelbar sind. Außerdem sollten neue Erkenntnisse viel
schneller Einzug in den klinischen Alltag finden.
Ein weiterer Punkt kann nicht oft genug betont werden:
Ein gesunder Lebensstil kann das Rückfallrisiko senken.
Gesunde Ernährung, weitgehender Alkoholverzicht und
regelmäßige Bewegung sind hier die Schlüsselfaktoren.
Das sollte jede Frau verinnerlichen. Und: Die Früherkennung muss weiter verbessert werden! Noch immer gibt
es zu viele Frauen, deren Tumor bei Diagnosestellung
bereits inoperabel ist oder Metastasen gebildet hat.
Früherkennung rettet Leben – sagen Sie es weiter! a
Herzliche Grüße,
Eva Schumacher-Wulf
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3
Liebe Leserin, lieber Leser!
Entscheidende Innovationen der letzten Jahre haben
zu neuen Strategien in Diagnostik und Behandlung des
Mammakarzinoms geführt und werden in die klinische
Praxis integriert. Hierzu zählen Fortschritte in der molekularen und bildgebenden Diagnostik, der primären und
rekonstruktiven Brustchirurgie sowie in der Strahlentherapie und neue Entwicklungen in der medikamentösen
Brustkrebstherapie mit zunehmender Individualisierung
im Sinne einer maßgeschneiderten und zielgerichteten
Therapie.
Die zunehmende Umsetzung von Erkenntnissen aus
klinischer und Grundlagenforschung macht eine neue
Standortbestimmung für die Diagnostik und Therapie
des Mammakarzinoms notwendig.
Für eine bestmögliche Behandlung und flächendeckende
Versorgungsqualität in der Frauenheilkunde engagiert
4
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
sich die Deutsche Gesellschaft für Gynäkologie und
Geburtshilfe e.V. bereits seit 1995. Zunächst als Stellungnahmen veröffentlicht, haben sich daneben heute
strukturierte Handlungsempfehlungen zu spezifischen
Bereichen in der Frauenheilkunde etabliert. Beispielhaft
hierfür kann die S3-Leitlinie zu Diagnostik, Therapie und
Nachsorge der Patientin mit Mammakarzinom genannt
werden.
Eine umfangreiche und aktuelle Zusammenstellung wissenschaftlicher Forschungsergebnisse bietet Ihnen die
vorliegende Broschüre „Tumor ist nicht gleich Tumor“. a
Herzliche Grüße,
Prof. Dr. Birgit Seelbach-Göbel
Präsidentin der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie
und Geburtshilfe e.V.
Vorwort
Liebe Leserin, lieber Leser!
Jährlich erkranken etwa 75.000 Frauen in Deutschland
an Brustkrebs. Jede zehnte Frau ist bei Diagnosestellung
jünger als 45 Jahre. Die Heilungschancen haben sich in
den vergangenen Jahren stetig verbessert und liegen
inzwischen bei über 90 Prozent, wenn die Erkrankung
im Frühstadium erkannt wird. Geschichten von Prominenten – wie Angelina Jolie, die sich wegen ihres genetisch bedingt sehr hohen Brustkrebsrisikos für eine
prophylaktische beidseitige Mastektomie entschied und
dies öffentlich machte – rufen regelmäßig ein großes
Medienecho hervor. Auch dadurch erfahren Themen
wie Brustkrebsfrüherkennung oder Chancen und Risiken
von Brustkrebstherapien zunehmend breite öffentliche
Aufmerksamkeit.
Da Tumor jedoch nicht gleich Tumor, müssen wir das
jeweils optimale Verfahren und den individuellen Versorgungsweg für die einzelne Frau finden. Dabei überlegen
die behandelnden Ärzte, welche Diagnostik für wen am
sinnvollsten ist oder welche innovativen, systemischen
Erkrankungsstadien Erfolg versprechend sind.
Die Motivation der Patientin trägt wesentlich zu ihrem
Genesungserfolg bei. Wenn wir die an Brustkrebs erkrankte Patientin frühzeitig miteinbeziehen und dabei
optimal aufklären und beraten, haben wir die besten
Voraussetzungen, den Brustkrebs klug zu behandeln. a
Es grüßt Sie herzlich,
Prof. Dr. Rüdiger Schulz-Wendtland
Präsident der Deutschen Gesellschaft für Senologie e.V.
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5
Diagnose Brustkrebs Seite 31
3
4
6
1
Pathologie
Die Rolle des Pathologen bei der
Therapieentscheidung
18
Translationale Forschung
Von der präklinischen Forschung zur
klinischen Anwendung
Univ.-Prof. Dr. Nadia Harbeck, Brustzentrum der
Universität München
2
Zielgerichtete Therapien
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Brustkrebs
Eine Krankheit mit vielen Gesichtern
PD Dr. med. B. Ataseven, Klinik für Gynäkologie &
Gynäkologische Onkologie Essen
6
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Primäre Situation
31
Diagnose Brustkrebs
Wegweiser bei der Ersterkrankung
Prof. Dr. med. Volker Möbus, Klinikum Frankfurt
Höchst
4
Metastasierte Situation
37
Prof. Dr. med. H. H. Kreipe, Medizinische
Hochschule Hannover
Das Gießkannenprinzip ist out
Die Entwicklung zielgerichteter Therapien
Prof. Dr. med. Volkmar Müller, Klinik und
Poliklinik für Gynäkologie Hamburg
3
Tumorbiologie
Den Tumor besser verstehen
Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss,
NCT Heidelberg
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25
Editorial
Vorwort
Inhalt
Tumorbiologie
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Genetischer Brustkrebs Seite 45
Metastasierter Brustkrebs
Aktuelle Behandlungsempfehlungen
Prof. Dr. med. H.-J. Lück, Gynäkologischeonkologische Praxis Hannover
5
Triple negativer Brustkrebs
41
Das triple negative Mammakarzinom
Eigenschaften und Therapiemöglichkeiten
PD Dr. Cornelia Liedtke, Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein Lübeck
Inhalt
Brustkrebs bei der jungen Frau Seite 51
6
Familiärer Brustkrebs
45
Genetischer Brustkrebs
Diagnose, Behandlung und Prophylaxe
9
Austausch mit Betroffenen
65
Prof. Dr. Rita Schmutzler, Universitätsklinikum
Köln
PD Dr. med. Kerstin Rhiem, Universitätsklinikum
Köln
7
Brustkrebs bei der jungen
Frau
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Brustkrebs bei der jungen Frau
Besonderheiten und Therapieoptionen
PD Dr. med. Marc Thill, Agaplesion Markus
Krankenhaus, Frankfurt am Main
56
Selbsthilfe, Internetforen,
soziale Netzwerke & Co.
Der Austausch mit anderen Betroffenen
Eva Schumacher-Wulf
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67
70
72
78
82
Anhang
Autorenverzeichnis
Wichtige Adressen
Glossar
Tumorklassifikationen
Impressum
Reproduktionsmedizin
Chancen für den Kinderwunsch nach
Krebs
Prof. Dr. Michael von Wolff, Inselspital Bern,
Frauenklinik Bern
8
Medizinische Studien
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Medizinische Studien
Die Basis wissenschaftlichen Fortschritts
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz, GBG Forschungs
GmbH Neu-Isenburg
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1
Tumorbiologie
Mamma
Mia!
Tumorbiologie
Tumorbiologie
Den Tumor besser verstehen
Zielgerichtete Krebstherapien stehen im Fokus der Wissenschaft. Das Ziel: Patienten sollen so individuell wie
möglich behandelt und das „Gießkannenprinzip“ (alle
bekommen das Gleiche) vermieden werden. Um eine zielgerichtete und gut verträgliche Therapie entwickeln zu
können, müssen die Forscher den Tumor und im Idealfall
auch den gesunden Körper zunächst kennen und verstehen. Dafür werden Zellen auf molekularer Ebene genau
untersucht, um deren Beschaffenheit, Besonderheiten,
Lebenszyklus sowie Interaktion mit anderen Zellen kennenzulernen. Wissenschaftler haben in den vergangenen
Jahren weitreichende Erkenntnisse über die Tumorbiologie erforscht, viele Fragen sind aber auch noch offen.
Mamma Mia! sprach mit dem Onkologen Professor Dr.
Andreas Schneeweiss, Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie im Nationalen Centrum für Tumorerkrankungen
(NCT) des Universitätsklinikums in Heidelberg, über den
aktuellen Stand der Wissenschaft.
Mia!: Die Wissenschaft legt seit einigen Jahren
einen Forschungsschwerpunkt auf die individualisierte
Krebsbehandlung. Fachleute sprechen von einer zielgerichteten oder besser personalisierten Therapie. Welche
konkreten Erkenntnisse liegen heute vor?
Mamma
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Ziel der Wissenschaft ist es, die
unterschiedlichen Tumoren sowie die Eigenschaften der
gesunden Zellen und Organe verschiedener Patientinnen viel genauer zu charakterisieren und ihr Verhalten
besser zu verstehen. Dies ist die entscheidende Voraussetzung für eine individualisierte oder personalisierte
Behandlung. So untersuchen wir die molekularen Muster
der Zellen auf verschiedenen Ebenen. Wir befassen uns
mit dem Erbgut der Zellen (Genom), den reversiblen
Veränderungen am Erbgut (Epigenom), Veränderungen
an den Boten-Molekülen für die Proteinproduktion
(Transkriptom), den Proteinen selbst (Proteom) und den
Stoffwechselprodukten (Metabolom). Die Eigenschaften
der Zellen spiegeln sich in den Mustern dieser Moleküle,
den so genannten Signaturen, wider. Die Signaturen der
Tumorzellen könnten uns bessere Auskünfte geben über
die Aggressivität des Tumors und das Ansprechen auf
verschiedene Therapien als die herkömmlichen Faktoren.
Auch das Verhalten der normalen Zellen der erkrankten
Patientin könnte besser vorhergesagt werden. Am weitesten erforscht sind beim Brustkrebs die Muster der
Boten-Moleküle der Brustkrebszelle, die so genannten
Gen-Expressions-Signaturen.
Mia!: Welche Forschungseinrichtungen sind an
der Aufschlüsselung der Tumorzellen beteiligt und wer
trägt die Kosten der Grundlagenforschung?
Mamma
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Zunächst müssen Grundlagenforscher in öffentlich geförderten Instituten wie
beispielsweise im Deutschen Krebsforschungszentrum
Heidelberg (DKFZ) oder anderen nationalen und internationalen Forschungseinrichtungen oder in Einrichtungen der forschenden pharmazeutischen Industrie neue
Hypothesen aufstellen und Ansatzpunkte definieren.
Die Kosten tragen also die öffentliche Hand und private
Unternehmen. Öffentliche und private Einrichtungen
arbeiten häufig in größeren Netzwerken zusammen. Die
Richtungen, in welche die Grundlagenforscher zielen,
ergeben sich aus den Problemen, die klinisch tätige Ärzte bei der alltäglichen Behandlung von Krebspatienten
haben.
Mamma Mia! : Wie geht es weiter, wenn es neue Erkenntnisse in der Grundlagenforschung gibt?
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Neue Hypothesen und Ansätze
werden zunächst an Tumorzelllinien und Tieren mit spontanen oder induzierten Krebserkrankungen überprüft. Erhärten sich die Hypothesen, werden klinische Studien mit
betroffenen Krebspatienten gestartet. Bestätigen auch
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Mamma
Mia!
Tumorbiologie
Entwicklung dieser Therapieformen ging eine intensive
Forschung an Tumorzellen voraus. Weitere Ansatzpunkte
in der Zukunft werden sein die Wiederherstellung der natürlichen Wachstumshemmung von Tumorzellen und die
gezielte Beeinflussung von Stoffwechselvorgängen, die
für Invasion, Streuung und Erbgutkontrolle verantwortlich sind. Ein weiterer, extrem interessanter Ansatzpunkt
ist die Aufhebung der durch den Tumor ausgelösten
Blockade einer spontanen Immunantwort durch so genannte Checkpoint-Inhibitoren. Die vielversprechenden
Ergebnisse bei Tumoren mit einer starken spontanen
Immunantwort haben schon zur Zulassung zum Beispiel
beim metastasierten Malignen Melanom und Bronchialkarzinom geführt.
diese klinischen Studien einen eindeutigen Nutzen beim
krebskranken Menschen, ist eine neue Therapiemöglichkeit geboren. Die enge Zusammenarbeit zwischen
Grundlagenforschern und klinisch tätigen Ärzten ist
eine Grundvoraussetzung für den raschen Transfer neuer
Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung in den klinischen Alltag. Diese Kooperation ist damit der Schlüssel
zur Verwirklichung unseres Traumes der personalisierten
Therapie, das heißt der individuell auf jeden Patienten
und seine Krebserkrankung zugeschnittenen Behandlung.
Aus diesem Grund wurden in Deutschland Krebszentren
wie das Nationale Centrum für Tumorerkrankungen (NCT)
Heidelberg nach dem Vorbild der amerikanischen Comprehensive Cancer Center geschaffen, in denen Grundlagenforscher und klinisch tätige Ärzte unter einem Dach
zusammenarbeiten.
Die Tumorbiologie kann die Therapieentscheidung aber
auch indirekt beeinflussen, denn sie hat eine prognostische und prädiktive Bedeutung. So haben beispielsweise
die Arbeiten mit den Proteasen (Faktoren, die zum Abbau
des umgebenden Gewebes beitragen) uPA und seinem
Inhibitor PAI-1 sehr vielversprechende Ergebnisse gebracht. Im Jahr 2007 wurde die Bestimmung des uPA- und
PAI-1-Gehalts im Primärtumor einer Patientin sogar in die
Empfehlungen der American Society of Clinical Oncology
(ASCO) aufgenommen. Danach wird empfohlen, den uPA/
PAI-1-Test für die Prognoseabschätzung von neu an Brustkrebs erkrankten Frauen ohne Lymphknotenbefall und
mit hormonabhängigen, kleinen Tumoren einzusetzen,
um die angemessene Therapie auszuwählen. Eine hohe
uPA- oder PAI-1-Aktivität spricht für einen aggressiveren
Tumor. So würde man in diesem Fall eher eine Chemotherapie verordnen als bei Patientinnen mit einem niedrigen
uPA- und PAI-1-Wert.
Mamma Mia! : Inwiefern beeinflusst die Tumorbiologie in
der Praxis heutzutage die Therapieentscheidung?
Mamma
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Derzeit gibt es im Wesentlichen
zwei Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie in der
täglichen Praxis. Zum einen wird das Zellwachstum durch
eine Rezeptorblockade (beim Brustkrebs zum Beispiel des
Hormonrezeptors oder HER2/neu-Rezeptors) oder durch
eine Störung von Signalübertragungen innerhalb der Zelle
gehemmt. Zum anderen wird versucht, die Tumorgefäße
am Wachstum zu hindern (Angiogenesehemmung). Der
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Teilweise ja, es gibt Standardfaktoren, die immer bestimmt werden. So wird beispielsweise immer untersucht, ob Hormonrezeptoren und HER2/
neu-Rezeptoren vorhanden sind. Schwieriger wird es mit
Faktoren, die am Frischgewebe untersucht werden müssen. Dazu zählen zum Beispiel die uPA- und PAI-1-Werte.
Diese Untersuchung scheitert häufig an organisatorischen und logistischen Hürden. Die Bestimmung von uPA
10
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Mia!: Werden diese Werte heute schon standardmäßig ermittelt?
Mamma
und PAI-1 muss an frischem, in Stickstoff oder Trockeneis
gelagertem Tumorgewebe erfolgen. Nicht alle Kliniken
haben die Möglichkeit, das Gewebe entsprechend zu konservieren. Bisher sind die Institute darauf eingerichtet,
Gewebeproben in Paraffin einzulegen. Es sollte für diesen
Test jedoch maximal zehn Minuten nach der Entnahme
gefroren sein. Dabei sollte es sich genau genommen
um das Gewebe aus der Operation handeln. Wir wissen
noch nicht abschließend, ob bei Stanzgewebe gleiche
Ergebnisse erzielt werden können. Die Studien befassten
sich ausschließlich mit dem herausoperierten Gewebe.
Für Krankenhäuser gibt es ein fertiges Kit, das diese Vorgehensweise ermöglicht. Patientinnen sollten in jedem
Fall vor der Operation fragen, welche Möglichkeiten das
Krankenhaus bietet.
Mia!: Was schätzen Sie, ab wann neue molekulare Tests in den Leistungskatalog der Krankenkassen
aufgenommen werden?
Mamma
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Die Phase-III-Studie MINDACT
hat zum ersten Mal in einer prospektiv geplanten Untersuchung bewiesen, dass durch eine Gen-ExpressionsSignatur, in diesem Fall der so genannten „Amsterdam-Signatur“ (nach dem Ort, an dem sie entwickelt wurde), bei
knapp der Hälfte der Patientinnen mit einem hormonrezeptorpositiven, HER2/neu-negativen Mammakarzinom
und Befall von maximal drei axillären Lymphknoten, die
nach klassischen Kriterien eine Chemotherapie bräuchten,
auf diese verzichtet werden kann, ohne ihre Prognose zu
verschlechtern. Bei der Amsterdam-Signatur handelt es
sich um ein Muster aus 70 Molekülen, das an Frischgewebe bestimmt werden muss. Bei dieser MINDACT-Studie
wurde vor der Behandlung die Amsterdam-Signatur aus
dem Tumorgewebe bestimmt. Zusätzlich wurden alle
herkömmlichen Prognosefaktoren gemessen. Wichen
die beiden Prognoseabschätzungen voneinander ab,
wurde entweder anhand der herkömmlichen Faktoren
oder anhand der Amsterdam-Signatur behandelt. Die
Patienten, die nach klassischen Kriterien eine Indikation
zur Chemotherapie hatten, nach der Amsterdam-Signatur aber nicht, profitierten nicht von der adjuvanten
Chemotherapie. Von anderen Signaturen fehlen bisher Ergebnisse aus prospektiv randomisierten Vergleichen mit
den klassischen Prognosefaktoren. Es wird aber erwartet,
Mia!
Tumorbiologie
dass diese Signaturen auch eine verbesserte Prognoseabschätzung erlauben.
Mamma Mia! : Können Patientinnen diese Signatur auch
bestimmen lassen, wenn sie nicht in der Studie sind? So
könnten sie langfristig auf diese Daten zurückblicken.
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt die Möglichkeit, diese
Untersuchung in bestimmten pathologischen Instituten
oder privaten Labors durchführen zu lassen. Der Test kostet aber sehr viel Geld und wird von den Krankenkassen
nicht automatisch bezahlt. Ich würde den Betroffenen
daher empfehlen, sich in einem zertifizierten Brustzentrum beraten zu lassen, ob ein solcher Test bei ihnen
sinnvoll ist. Dann kann auch besprochen werden, welcher
Test durchgeführt werden sollte und das entsprechende
Gewebe kann gewonnen werden. Man sollte immer nur
einen dieser Multigentests durchführen, da verschiedene
Tests durchaus zu unterschiedlichen Ergebnissen kommen können, die dann nur verwirren und nicht helfen.
Tumorgewebe einfrieren zu lassen ist darüber hinaus
immer eine gute Idee, um in der Zukunft jederzeit die
Möglichkeit zu haben, weitere Faktoren des Tumors zu
bestimmen, falls dies relevant würde.
Mamma Mia! : Wie können Patientinnen ihre Gewebepro-
ben einfrieren lassen?
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt einige Kliniken, die über
die Möglichkeit verfügen, Frischgewebe tiefgekühlt zu
verwahren. Es handelt sich hier hauptsächlich um die
oben genannten Krebskliniken nach dem Vorbild der amerikanischen Comprehensive Cancer Center. Diese Zentren
verfügen über Tumorbanken. Weiterhin gibt es in einigen
Städten die PATH (Patients Tumorbank of Hope, www.
stiftungpath.org). Am besten sprechen die Betroffenen
dieses Thema vor der Operation in ihrem Krankenhaus an.
Mia!: Was können Frauen tun, deren Gewebe
bereits in Paraffin eingelegt wurde?
Mamma
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Einige dieser Gen-ExpressionsSignaturen können auch an dem in Paraffin konservierten
Gewebe bestimmt werden (Recurrence Score, PAM50
classifier, Endopredict). In Nordamerika läuft derzeit eine
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Mamma
Mia!
Tumorbiologie
Studie (genannt TAILORx), in der der Recurrence Score aus
Paraffingewebe bestimmt wird. Es soll überprüft werden,
ob der Recurrence Score eine Aussage über den Nutzen
einer adjuvanten Chemotherapie erlaubt. Es konnte
schon gezeigt werden, dass Patientinnen ohne befallene
Lymphknoten und einem sehr niederen Recurrence Score
von < 11 nicht von einer Chemotherapie profitieren. Die
Ergebnisse für Patienten mit einem intermediären Recurrence Score von 12 bis 25 aus dieser Studie werden
frühestens 2017 erwartet.
Mamma Mia! : Gibt es weitere, erfolgversprechende Ansätze im Bereich der Tumorbiologie, die vielleicht in den
kommenden Monaten oder Jahren für die Brustkrebsbehandlung relevant werden könnten?
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Es gibt vielfältige Ansätze, die
nicht in den kommenden Monaten, aber in den kommenden Jahren relevant werden könnten. Wir müssen das
„Gießkannenprinzip“ der Krebsbehandlung zugunsten
einer stärker individualisierten, zielgerichteten Therapie
verlassen.
Vielversprechende Ansätze (neben anderen) sind:
a Die Behandlung molekular definierter Subgruppen
mit gezielten Kombinationstherapien (zum Beispiel
die Therapie bestimmter HER2/neu-positiver Brustkrebsformen mit Trastuzumab und einer weiteren
Anti-HER2-Therapie wie Lapatinib oder Pertuzumab.
Alle diese Substanzen sind schon für die Behandlung
des HER2/neu-positiven, metastasierten Brustkrebses
zugelassen, eine genauere Definition, welcher Brustkrebs auf welche Kombination besonders anspricht,
gelang bisher aber nicht).
a Die Therapie anhand genetischer Veränderungen anstelle morphologischer Kriterien (zum
Beispiel die Therapie von BRCA-defizienten
Brustkrebsformen mit PARP-Hemmern; PARP =
Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase).
a Die Bestimmung neuer Zielstrukturen und deren
gezielte Beeinflussung (zum Beispiel des „Insulin-like
Growth Factor-Rezeptors“ und seines Signalweges).
a Die Charakterisierung und gezielte Ausschaltung der
Krebsstammzelle.
a Das gezielte Ausnutzen der immunologischen
12
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Interaktionen zwischen dem Krebspatient und seiner
Krebserkrankung.
Mia!: Was erhoffen Sie sich für die Zukunft?
Inwiefern wird die Erforschung der Tumorbiologie Ihrer
Meinung nach die Brustkrebsbehandlung verändern?
Mamma
Prof. Dr. A. Schneeweiss: Der Traum ist die personalisierte, das heißt für jede Patientin und ihre Krebserkrankung
individuell zugeschnittene Therapie. Diesem Ziel werden
wir immer näher kommen, aber nicht in großen Sprüngen, sondern in kleinen Schritten. Neben der Finanzierung, der Erforschung und Anwendung dieser Therapien
wird ein Hauptproblem die Verarbeitung der riesigen
Datenmengen, die durch neue Hochdurchsatzverfahren
innerhalb kürzester Zeit bei jeder Patientin und ihrer
Krebserkrankung individuell erhoben werden können.
Es ist jetzt schon möglich, innerhalb weniger Tage das
gesamte Erbmaterial einer individuellen Krebserkrankung zu entschlüsseln. Daraus werden sich viele neue
Ansatzpunkte für eine personalisierte Therapie ergeben.
Vor uns liegt ein aufregender, aber auch mühsamer und
langwieriger Weg mit hohen wissenschaftlichen, strukturellen und finanziellen Hürden. Diese Hürden müssen wir
gemeinsam überwinden. Wir sind es den Betroffenen und
ihren Familien schuldig. a es
Kontakt
Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische
Onkologie
Nationales Centrum für
Tumorerkrankungen
Universitäts-Klinikum
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 (0)6221 56-36051
Fax: +49 (0)6221 56-7920
E-Mail: [email protected]
Mamma
Mia!
Tumorbiologie
Pathologie
Die Rolle des Pathologen bei der Therapieentscheidung
Ob eine Veränderung der Brust gut- oder bösartig ist,
kann nicht durch eine Sonographie oder eine Mammographie, sondern nur durch eine Gewebeuntersuchung
entschieden werden. Für diese Untersuchung gibt es eine
spezialisierte Facharztausbildung, die mit sechs Jahren
eine der längsten ist und als Pathologie bezeichnet wird.
Die Facharztbezeichnung führt immer wieder zu Verwirrung, denn statt der erwarteten Obduktionstätigkeit
bedeutet Pathologie heute in mehr als 99 Prozent der
Fälle die Untersuchung von Gewebeproben zur Diagnosestellung von Erkrankungen von lebenden Personen.
ges zubringen. Bevor das Gewebe unter dem Mikroskop
untersucht werden kann, muss es eine spezielle Aufbereitung und Anfärbung durchlaufen, die 24 bis 48 Stunden
in Anspruch nimmt. Daher liegt nicht sofort nach einer
Probeentnahme eine Diagnose vor.
Für die Untersuchung des Gewebes (von Geweben leitet
sich der Begriff Histologie ab) benutzen die Pathologen
ein Mikroskop, an dem sie den Großteil ihres Arbeitsta-
Mit Dignität wird die Gut- oder Bösartigkeit (Benignität
oder Malignität) der Gewebsveränderung bezeichnet.
Zumeist wird aus einem fraglichen Herd in der Brust
Folgende für die Patientin und ihre Ärzte entscheidenden Informationen stammen aus der pathologischen
Untersuchung:
1. Gut- oder bösartig?
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13
Mamma
Mia!
Tumorbiologie
(Mamma) zunächst eine Stanz- oder Vakuumbiopsie
gewonnen. Deren mikroskopische Untersuchung durch
die Ärzte für Pathologie legt fest, ob es sich um einen
bösartigen oder gutartigen Tumor handelt. Falls es ein
bösartiger Tumor ist, und das sind in der weiblichen Brust
in den allermeisten Fällen Karzinome, beurteilen die Pathologen auch, ob der Prozess noch auf die Milchgänge
beschränkt und damit nicht metastasierungsfähig ist („in
situ“) oder ob er bereits invasiv und damit die Gefahr der
Streuung gegeben ist.
2. Größe und Ausbreitung des Tumors?
Wurde ein Karzinom operiert, untersucht die Pathologie
alle entnommenen Gewebe. Daran wird die Größe des
Karzinoms ausgemessen. Die Größe eines Tumors ist nach
wie vor ein Faktor, der in die Entscheidung „Chemotherapie ja oder nein“ einfließt. Maßgeblich für die Größenbestimmung ist wieder ausschließlich der pathologische,
nicht der radiologische oder sonographische Befund.
14
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Schließlich wird die Ausbreitung erfasst: Hat der Tumor
Lymph- und Blutgefäße infiltriert oder liegen Absiedelungen in einem oder mehreren axillären Lymphknoten vor?
Das Ausbreitungsstadium wird nach dem „TNM-System“
angegeben. T 1 bis 4 bezeichnet dabei die Tumorgröße,
N das Ausmaß des metastatischen axillären Lymphknotenbefalls, M wird fast immer von der Klinik bestimmt
und bezeichnet das Vorliegen von Fernmetastasen (TNMSystem: siehe Seite 78).
3. Abstand zu den Rändern?
Eine wichtige Frage, die in der Pathologie durch die mikroskopische Untersuchung des operierten Tumors entschieden wird, ist die, ob der Prozess komplett entfernt
werden konnte. Dazu müssen die Ränder des Operationspräparates gesondert untersucht und die Tumorfreiheit
und der Abstand des Tumors zum gesunden Gewebe
festgelegt werden. Ist dieser zu klein, muss eventuell eine
Nachresektion erfolgen.
Mamma
4. Aggressivität des Tumors?
Wie groß die Aggressivität beziehungsweise Ausbreitungstendenz eines Karzinoms ist, lässt sich ebenfalls
mikroskopisch abschätzen. Dies geben die Pathologen
mit dem so genannten „Grading“ an, das in drei Stufen,
niedrig (G1), mittel (G2) und hoch maligne (G3) erfolgt.
Hieran bemisst sich vor allem die Notwendigkeit einer
Chemotherapie. Ob eine alleinige Hormontherapie ausreicht oder es einer zusätzlichen Chemotherapie bedarf,
hängt aber nicht nur vom Grad ab. Allerdings spricht G1
eindeutig gegen die Notwendigkeit einer Chemotherapie
und G3 eher dafür. Aus Studien haben wir gelernt, dass
der histologische Grad das Risiko mindestens ebenso
zuverlässig angibt wie die sehr viel kostenträchtigeren
Genexpressionsprofile. Wird der Tumor allerdings einem
„mittleren“ Grad (G2) zugeordnet, hilft er für die Entscheidung für oder gegen Chemotherapie nicht weiter.
Die wichtigste Frage, die sich an die Diagnose Mammakarzinom anschließt, ist heute somit: Um was für ein
Mammakarzinom handelt es sich? Es gibt eher harmlose
und sehr gefährliche Vertreter unter den Mammakarzinomen, was manchmal mit dem „Haustier-“ und dem
„Raubtierkrebs“ anschaulich umschrieben wird. Die
harmlosen, also die „Haustierkarzinome“, sind in der
Mehrzahl und sind mit einer Hormontherapie ausreichend behandelt, benötigen also keine zusätzliche Chemotherapie. Die Festlegung, wie gefährlich ein Karzinom
wirklich ist, stellt eines der größten Herausforderungen
in der Behandlung von Brustkrebs dar. Es gibt einerseits
Frauen, deren Tumoren zum Hochrisiko-Typ gehören und
intensiver behandelt werden müssen, und andererseits
Patientinnen mit Niedrigrisiko-Typ, bei denen nach der
Operation außer Hormontherapie keine weitere Therapie
nötig ist. Die erwähnten Messinstrumente der Pathologie
(Tumorgröße, Ausbreitung, Grading) können diese Unterscheidung in vielen aber nicht allen Fällen genau treffen.
Sehr wichtig für die Risikoabschätzung ist die Wachstumsgeschwindigkeit eines Karzinoms, die sich mit dem
Anteil teilungsaktiver Zellen abschätzen lässt. Dazu benutzt die Pathologie den Marker Ki-67. Sind zehn Prozent
oder weniger eines Tumors Ki-67 positiv, liegt ein niedriges Risiko vor; reagieren mehr als 25 Prozent der Zellen
Mia!
Tumorbiologie
positiv, besteht ein hohes, zwischen diesen Werten ein
mittleres Risiko. Karzinome mit einem Grad 1 haben fast
immer einen Ki-67 Wert von 10 Prozent oder weniger,
hier kann auf Chemotherapie verzichtet werden. Karzinome mit einem Grad 3 haben zumeist Ki-67 Werte von
über 25 Prozent. Bis zu 80 Prozent teilungsaktiver Zellen
kommen vor; hier sind die Aussichten, mit Chemotherapie den Tumor zu treffen, besonders hoch.
Liegt ein mittleres Risiko (G2, Ki-67 bei 15 bis 25 Prozent)
vor, fehlen eindeutige Kriterien für oder gegen eine
Chemotherapie. Hilfe verspricht man sich von molekularbiologischen Verfahren, die die Genaktivität messen.
Das so genannte „Genprofiling“ kann einen Beitrag zur
Unterscheidung von Hochrisiko- und Niedrigrisiko-Typen
leisten. Verschiedene kommerzielle Verfahren sind
verfügbar. Eine regelhafte Kostenübernahme durch die
gesetzlichen Kassen besteht jedoch nicht, so dass die
Bestimmung beantragt werden muss. Die deutschen
Leitlinien, unter anderem die Therapieempfehlungen
der AGO-Mamma (Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische
Onkologie), sehen die Studienlage nicht ausreichend
für eine routinemäßige Anwendung. Nur wenn man mit
den konventionellen Kriterien zur Abschätzung der Tumoraggressivität (Tumorgröße, Ausbreitungsstadium,
histologischer Typ und Grad, Rezeptorausstattung und
Ki-67 Wert) nicht weiter kommt, kann der Einsatz von
Genexpressionsprofilen in Erwägung gezogen werden.
Die Gründe für diese für die Betroffenen sicher überraschende, vielleicht sogar befremdliche Zurückhaltung der
Leitlinien sind die folgenden:
a Jeder der verfügbaren kommerziellen Teste misst
etwas anderes und die Ergebnisse stimmen nur mäßig
überein (70 Prozent). So kann sich nach dem einen
Test ein hohes, Chemotherapie pflichtiges Risiko ergeben. Wird derselbe Tumor mit einem anderen Test
untersucht, kann das Gegenteil, also ein niedriges
Risiko dabei herauskommen.
a Bei einem Teil der Tests gibt es eine relativ große
Mittelgruppe, wo die Werte, ähnlich wie bei G2, gar
nicht weiterhelfen bei der Entscheidung für oder
gegen Chemotherapie.
a Die Tests können nicht vorhersagen, ob eine Chemotherapie tatsächlich nützen wird.
a Die wichtigste Leistung der Tests könnte sein, das
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Tumorbiologie
ER+
ER-/HER2-
Tripel negativ
(„Basal“) ~15%
Chemotherapie
Gut differenziert
ER+ („Luminal A“)
Endokrine Therapie
Ki-#" &%$!
)( ' %$!
~50% ER+
~50% ER-
Ki-67< 20%
PR > 20%
HER2+
Schlecht differenziert ER+
+HER2 („Luminal B“)
HER2
Typ 15%
Chemoendokrine Therapie +
Antii HER2
Chemotherapie
+ Antii HER2
Abbildung 1
eindeutig niedrige Risiko zu erkennen und somit
die Entscheidung gegen eine Chemotherapie, zum
Beispiel bei einem histologischen Tumorgrad 2, zu
unterstützen. Aber aus Studien wissen wir, dass
die Tests nur einen kleinen Teil der Niedrigrisikokarzinome tatsächlich identifizieren (Anteil unter
20 Prozent). Mit einem anderen Test (Endopredict)
würden 50 Prozent der Patientinnen aus einer Studie,
bei der man klinisch meinte, auf Chemotherapie
verzichten zu können (an dieser Studie wurde der
Test entwickelt), Chemotherapie pflichtig.
a Die Tests sind nicht für jede Form des Mammakarzinoms geeignet. Zumeist sind sie nur bei Östrogenrezeptor positiven Fällen anwendbar.
a In Zeiten begrenzter ökonomischer Ressourcen
müssen diagnostischer Mehrwert und Kosten (bis
zu 3.500 € pro Test) in Relation gesetzt werden, weil
hohe Kosten für die Tests an anderer Stelle fehlende
Gelder bedeuten.
16
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Aufgrund dieser Einschränkungen empfehlen die Leitlinien (AGO und voraussichtlich auch die im Dezember 2016
überarbeitete S3 Leitlinie) die Tests nicht regelhaft, sondern nur bei Tumoren, deren Ausbreitungsrisiko und damit
die Notwendigkeit einer Chemotherapie mit den üblichen
Mitteln nicht sicher bestimmbar ist. In den beiden Leitlinien werden die folgenden kommerziellen Teste genannt:
a der „Recurrence Score“ von Genomic Health (mit dem
höchsten Empfehlungsgrad, da durch prospektive
Studien validiert),
a Mammaprint (70 Gene) von Agendia (ebenfalls
pospektiv validiert),
a Endopredict
a Prosigna
5. Zielstrukturen für gezielte Therapien
vorhanden?
Eine weitere wichtige Frage, die die Pathologie nach
der Krebsdiagnose zu beantworten hat, ist die nach
Mamma
der Behandelbarkeit mit zielgerichteter Therapie. Über
Jahrzehnte hat sich die klinische Krebsforschung darauf
konzentriert, empirische Kombinationen unspezifischer
zytotoxischer Wirkstoffe zu testen. In den letzten Jahren
sind wir Zeugen einer revolutionären Umwälzung in der
onkologischen Therapie geworden, die durch die spezifisch gegen Targetmoleküle gerichtete medikamentöse
Intervention herbeigeführt wurde. Der therapeutische
Schlag soll gegen die Achillesferse eines Tumors gerichtet werden, wie Oberflächenmarker, mutierte Onkogene
oder Tyrosinkinasen, was freilich im individuellen Fall
bekannt sein muss. Beim Mammakarzinom sind zwei
Zielmoleküle von entscheidender Wichtigkeit: der Östrogenrezeptor und der Rezeptor für den epidermalen
Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER/2). Gegen beide Strukturen stehen wirksame Medikamente zur Verfügung, mit
denen sich das Tumorwachstum gezielt hemmen lässt.
Circa 75 Prozent der Mammakarzinome sind positiv für
den Östrogenrezeptor und 15 Prozent für HER/2. Sind
beide Rezeptoren nicht vorhanden und fehlt auch noch
der Progesteronrezeptor, liegt ein so genannter „triple
negativer“ Tumor vor, der besonders aggressiv ist (siehe
Kapitel 5, Seite 40).
Eine spezifisch gegen Zielmoleküle gerichtete Therapie
hat die präzise und korrekte Identifikation potenzieller
Targetmoleküle im Tumor zur Voraussetzung. Bei der gewebebasierten Analyse setzt die Pathologie eine Reihe
von Verfahren ein, die die Unterscheidung von Tumorund Umgebungszellen ermöglichen, wie Immunhistochemie, Polymerasekettenreaktion (PCR) oder Fluoreszenz
In-situ-Hybridisierung (FISH). Alle Methoden können am
Formalin fixierten und Paraffin eingebetteten Gewebe
erfolgen, als das fast alle Tumorproben vorliegen. Pathologien, die für zertifizierte Brustzentren (der Deutschen
Krebsgesellschaft) tätig sind, unterziehen sich regelmäßig einer externen Qualitätskontrolle hinsichtlich der
Zuverlässigkeit ihrer Bestimmungsverfahren.
Entsprechend dem Vorhandensein von Zielmolekülen für
eine medikamentöse Therapie in einem Tumor werden
die Mammakarzinome zurzeit folgendermaßen eingeteilt
(Abbildung 1):
a Luminaler Typ: ist positiv für den Östrogen- und
den Progesteronrezeptor. Innerhalb des Typs gibt es
Mia!
Tumorbiologie
zwei Untergruppen A und B. Luminal A weist eine
Ki-67 Positivität von unter 20 Prozent auf. Luminal B
liegt bei oder über 20 Prozent und/oder verfügt über
eine geringe Progesteronrezeptorexpression (unter
20 Prozent).
a HER2-Typ: Zeigt eine Überexpression von HER2 (3+)
und/oder eine Amplifikation des HER2-Gens.
a Tripel negativer Typ: Zeigt weder eine Positivität für
Östrogen- noch den Progesteronrezeptor (unter ein
Prozent) und ist auch negativ für HER2.
Es ist zu erwarten, dass die Liste möglicher Targetmoleküle zukünftig weiter wachsen wird und dass sich die
Pathologie daher der wachsenden Herausforderung
ausgesetzt sehen wird, unmittelbar und direkt die Therapie beeinflussende Informationen aus dem Gewebe
durch den Nachweis von Zielmolekülen zu gewinnen und
bereitzustellen. a
Kontakt
Prof. Dr. med. H. H. Kreipe
Institut für Pathologie
Medizinische Hochschule
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Tel.: +49 (0)511 532-4500 oder -4501
Fax: +49 (0)511 532-5799
E-Mail: [email protected]
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17
Mamma
Mia!
Tumorbiologie
Translationale Forschung
Von der präklinischen Forschung zur klinischen Anwendung
Den großen Durchbruch gibt es in der Krebstherapie noch
nicht. Nach wie vor sind einige Krebsarten nicht heilbar.
Es gibt jedoch große Fortschritte. Die Überlebensraten
steigen, was zum einen mit einer verbesserten Diagnostik und zum anderen mit einer verbesserten Therapie
zusammenhängt. Grundlage neuer Therapien ist eine
intensive Forschung, die meist im Labor beginnt und erst
nach Jahren intensiver Beobachtungen beim Menschen
eingesetzt wird. Dieser Prozess wird als „translationale
Forschung“ bezeichnet. Eine in der Brustkrebsforschung
führende Wissenschaftlerin ist Prof. Dr. Nadia Harbeck,
die Leiterin des Brustzentrums der Universität München
(LMU). Mamma Mia! sprach mit ihr über den Forschungsstandort Deutschland.
18
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Mamma Mia!: Frau Professorin Harbeck, was genau
verbirgt sich hinter dem Begriff der „translationalen
Forschung“?
Prof. Dr. Nadia Harbeck: Bei der translationalen Forschung
geht es darum, Erkenntnisse, die wir im Labor beziehungsweise in klinischen Studien erlangen, so schnell wie möglich in die klinische Praxis umzusetzen. Die medizinische
Forschung beginnt meist im Reagenzglas, anschließend
gilt es zu testen, ob die erlangten Ergebnisse auch beim
Menschen anwendbar sind. In diesem Prozess arbeiten
interdisziplinäre Teams aus der präklinischen Forschung
und der Klinik zusammen.
Mamma
Mia!: Das klingt nach einem sehr aufwendigen,
kostenintensiven Projekt.
Mamma
Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ja, das ist es auch. Ziel bei den
meisten Forschungsvorhaben ist ja die Entwicklung neuer
Wirkstoffe, die einige Millionen Euro kosten kann. Bevor
ein Wirkstoff zugelassen wird, müssen verschiedene
Studien mit – je nach Fragestellung – mehreren tausend
Patienten durchgeführt werden.
Mamma
Mia!: Wer finanziert das?
Prof. Dr. Nadia Harbeck: Nun, in der Regel kooperieren
Universitätskliniken beziehungsweise andere akademische Forschungseinrichtungen mit der Industrie. Die
Finanzierungsfrage gestaltet sich jedoch immer wieder
als schwierig, zumal verschiedene Interessen gewahrt
bleiben müssen – das akademische Interesse im Sinne
der wissenschaftlichen Unabhängigkeit, das Interesse der
Patienten sowie das der Industrie. Meiner Meinung nach
müssen hier alle Beteiligten noch etwas Scheu verlieren
und in einen offenen Dialog treten. Je größer die Transparenz ist, desto weniger Vorbehalte und Missverständnisse wird es geben. Ein weiterer wichtiger Schritt wäre
in Deutschland eine aktive Beteiligung der Kostenträger
im Gesundheitssystem an der Finanzierung der klinischen Studien – letztlich kommen Verbesserungen an
der Therapie gerade auch den Krankenkassen und ihren
Versicherten zu Gute.
Mia!
Tumorbiologie
Mamma Mia!: Was müsste Ihrer Meinung nach in
Deutschland verbessert werden, um die translationale
Forschung zu fördern?
Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ein großes Problem ist, dass
Kliniker auch an Universitätskliniken immer weniger Zeit
für die Forschung haben. Der Klinikalltag lässt einfach
keinen Raum für größere Forschungsprojekte beziehungsweise sie gestalten sich aufgrund des Zeitmangels
oft als sehr langwierig. Meiner Meinung nach sollte jede
Universitätsklinik über eine eigene Forschungsabteilung verfügen, in der sich die Mitarbeiter voll und ganz
der Forschung widmen können. Zusätzlich sollte es die
Möglichkeit für Kliniker geben, für Forschung teilweise
freigestellt zu werden. Das setzt jedoch einen Strukturwandel voraus, denn derzeit haben die meisten Kliniken
mit einer Stellenknappheit zu kämpfen. Es gibt einen
weiteren Punkt, der mir auf der Seele brennt: 70 bis 80
Prozent des forschenden Nachwuchses sind Frauen, für
die sich das Berufsbild „klinische Forschung“ nach wie
vor nur schwierig mit Familie vereinbaren lässt. Dadurch
verlieren wir viele kompetente Nachwuchskräfte. Hier
wünsche ich mir mehr Flexibilität auch seitens der Arbeitgeber. Eigentlich sollte es möglich sein, gerade auch
in einer Universitätsklinik, Beruf und Familie vereinbaren
zu können. a es
Mamma Mia!: Wenn Sie in die Zukunft blicken – wie wird
sich die Forschungslandschaft in Deutschland künftig
gestalten?
Prof. Dr. Nadia Harbeck: Ich denke, dass die internationale
Zusammenarbeit weiter ausgebaut werden wird, so dass
wir immer mehr von Studien, die im Ausland durchgeführt werden, profitieren können oder auch wegweisende Studien in Deutschland durchführen können. Das hätte
möglicherweise die Folge, dass wir bestimmte Wirkstoffe
schneller einsetzen können. Ein weiterer Trend, den wir in
den USA beobachten, ist, dass immer mehr akademische
Forscher und Institutionen selbst Firmen gründen, um
sich Patente zu sichern. Das wird sicherlich auch hierzulande zunehmen.
Kontakt
Univ.-Prof. Dr. Nadia Harbeck
Brustzentrum der Universität
München
Klinik und Poliklinik für
Frauenheilkunde und Geburtshilfe
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: [email protected]
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19
2
Zielgerichtete
Therapien
Mamma
Mia!
Zielgerichtete Therapien
Brustkrebs
Eine Krankheit mit vielen Gesichtern
Die Forschung der letzten Jahrzehnte hat gezeigt, dass es
sich bei Brustkrebs nicht um eine einzelne, immer gleich
verlaufende Erkrankung handelt. Vielmehr dürfen wir
heute davon ausgehen, dass Brustkrebs eine vielseitige
Erkrankung mit verschiedenen Untergruppen darstellt.
Genetische Untersuchungen am Tumorgewebe zeigen
deutliche Unterschiede zwischen den Gruppen, die somit auch die verschiedenen klinischen Ausprägungen,
wie auch die Aggressivität und Prognose der Erkrankung
wiedergeben. Das Ziel derartiger Grundlagenforschung
und Entwicklung von Genexpressionsprofilen ist, möglichst individuell für jeden Patienten beziehungsweise
seinen/ihren Tumor die Prognose abzuschätzen und
eine angepasste Therapie für jeden einzelnen Patienten
auszusprechen.
Derzeit gehören zur standardmäßigen Untersuchung
beim Brustkrebs die mikroskopische Bestimmung von
Tumorgröße, Tumortyp (am häufigsten invasiv-duktal
oder invasiv-lobulär), der Differenzierungsgrad (Grading) sowie die Bestimmung der Hormonrezeptoren
(Östrogen/Progesteron) und des HER2-Status (Wachstumsfaktor auf der Zelloberfläche). Daneben werden
zur Festlegung der Behandlung die Information über
die Achsel-Lymphknoten und das Patientenalter herangezogen. Grundsätzlich ist bekannt, dass trotz dieser
Informationen dennoch nicht in zufriedenstellendem
Maße die Vorhersage über das individuelle Patientenrisiko getroffen werden kann. Vielmehr ist die Biologie
des einzelnen Tumors hierfür bedeutend. Somit bestehen nur sehr begrenzte Möglichkeiten, die absolute
Erforderlichkeit und den Nutzen einer Chemotherapie
oder Antihormontherapie individuell vorherzusagen.
Leider wird aus diesem Grunde bei einem großen Teil
der Patienten übertherapiert, allerdings besteht auch
die Gefahr der Untertherapie. In Zukunft soll durch
die molekularpathologische/-genetische Analyse des
Tumorgewebes dieses Problem besser gelöst werden.
Vor etwa fünfzehn Jahren haben amerikanische Forscher
der Universität von North Carolina eine neue Methode beschrieben und das genetische Profil von vielen Brustkrebstumoren untersucht. Die Wissenschaftler haben zum ersten Mal zeigen können, dass morphologisch verschiedene
Brustkrebstumoren mit molekular-genetisch unterschiedlichen Subtypen übereinstimmen und diese Subtypen sich
in ihrem genetischen Muster deutlich unterscheiden. Sie
konnten auf diese Weise folgende fünf Untergruppen
definieren, die sich hinsichtlich ihres Verhaltens und ihrer
Aggressivität und Prognose unterscheiden:
a Luminal-A-Karzinome
a Luminal-B-Karzinome
a „normal breast-like“ Karzinome
a „basal-like“ Karzinome
a HER2-positive Karzinome
Weitere Untersuchungen in den folgenden Jahren belegen, dass auch innerhalb der oben genannten fünf Untergruppen wiederum Untergliederungen möglich sind. Im
klinischen Alltag ist es jedoch (noch) nicht routinemäßig
etabliert, dass Genanalysen/Expressionsprofile vom Tumorgewebe durchgeführt werden, um eine Einteilung
des Tumors in eine der oben genannten Gruppe vorzunehmen. Stattdessen wird eine histopathologische Einteilung auf Basis von Hormonrezeptor- und HER2-Status
gemeinsam mit dem Grad der Aggressivität (Grading)
und der Profilerationseigenschaft (Ki-67) des Tumors
vorgenommen. Studien konnten zeigen, dass hiermit
eine relativ hohe Übereinstimmung mit dem Genexpressionsprofil geschaffen werden kann. Die ursprünglichen
Genexpressionsanalysen wurden unter Auswertung mehrerer hundert bis tausend Gene vorgenommen. Somit
waren/sind sie jedoch sehr zeit- und kostenaufwändig.
Zudem müssten diese Bestimmungen aus Tumorfrischgewebe erfolgen, wodurch ein einfacher Umgang und die
Umsetzung in der klinischen Routine nicht problemlos
gegeben waren. In den letzten Jahren konnten technische
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21
M mm
mm
ma
a
Mamma
Mia!
Zielgerichtete
Zielg
ielg
ie
lg
Therapien
herapien
Verbesserungen vorgenommen werden, wodurch es zum
einen möglich ist, auch an Paraffin-fixiertem Gewebe die
Analysen durchzuführen und durch eine Kondensierung
der Gene einen „einfacher“ umsetzbaren Testkit herzustellen. Kommerziell erwerbliche Gen-Tests werden daher
immer häufiger zur Abschätzung der Prognose dieser
Erkrankung und Entscheidung über die Notwendigkeit
einer Chemotherapie, insbesondere bei Patientinnen mit
hormonrezeptorpositivem und HER2-negativem Karzinom, im klinischen Alltag herangezogen.
22
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Eine deutliche Vereinfachung der Untersuchungsmethode zur flächendeckenden Anwendung ist dringend
erforderlich. Zusätzlich muss in Studien der Nutzen
dieser molekulargenetischen Untersuchung für die Patientinnen bewiesen werden, um so die Individualisierung
der Krebstherapie aufgrund molekularer Marker des
Tumors zu ermöglichen. Einige vielversprechende Testsysteme hierzu sind bereits auf dem Markt und werden
teilweise bereits in die klinische Therapieentscheidung
mit eingebunden.
Mamma
Mia!
Zielgerichtete Therapien
Luminal-B-Karzinome
Die Luminal-B-Karzinome sind im Gegensatz dazu zwar
ebenfalls hormonrezeptorpositiv, jedoch zumeist nur
gering. Verglichen mit Luminal-A-Typen sind Luminal-BTumoren aggressiver, weisen ein geringeres Ansprechen
auf antihormonelle Therapie auf und haben eine schlechtere Prognose.
Die molekulare/genetische Unterteilung bietet also die
Möglichkeit, die große Gruppe der hormonrezeptorpositiven Mammakarzinome in mehrere biologisch unterschiedliche Gruppen einzuteilen, woraus sich therapeutische Einflüsse ergeben.
Die hormonrezeptornegativen Mammakarzinome können mindestens in zwei biologisch unterschiedliche
Untergruppen eingeteilt werden, nämlich „basal-like“
und HER2/neu-positive Tumoren, welche insgesamt im
Vergleich zu den luminalen Karzinomen eher einen aggressiven klinischen Verlauf zeigen, insbesondere wenn
eine zielgerichtete Therapie unterlassen wird.
„Basal-like“-Karzinome
Luminale Karzinome
Luminale Karzinome bilden die größte Gruppe von Mammakarzinomen, die sich auf Basis einer Genchip-basierten
Diagnostik identifizieren lassen. Diese Karzinome weisen
in der konventionellen Aufarbeitung des Tumorgewebes
eine Ausprägung der Hormonrezeptoren (Östrogen- und/
oder Progesteron) auf.
Luminal-A-Karzinome
Die Untergruppe der Luminal-A-Karzinome, die sich
durch eine starke Ausprägung des Östrogenrezeptors
und Progesteronrezeptors an der Zelloberfläche und somit durch eine besonders gute Prognose auszeichnet, ist
am besten charakterisiert. Meist sind diese Tumoren gut
differenziert (G1) verbunden mit geringer Wachstumsgeschwindigkeit und entsprechend geringer Aggressivität.
Die Prognose dieser Tumoren ist im Vergleich zu den
anderen Subtypen mit Abstand am besten.
Die „basal-like“ Karzinome zeigen oft weder Östrogenund Progesteronrezeptoren noch HER2/neu-Aktivität.
Sie werden heutzutage als „triple negative“ Mammakarzinome bezeichnet, wenngleich bekannt ist, dass hier
zwischen den genetischen („basal-like“) und mikroskopischen („triple negativ“) Merkmalen zwar eine Überschneidung, aber nicht eine völlige Deckung vorliegt.
Diese Tumoren sind meist schnellwachsend und mit einer
ungünstigen klinischen Prognose einhergehend. Gezielte Therapiemöglichkeiten außer einer Chemotherapie
bestanden lange Zeit nicht. Derzeit werden neue Substanzen, die in den Genreparaturmechanismus eingreifen
(PARP-Inhibitoren), bei diesen Tumoren getestet. Darüber
hinaus wird diskutiert, ob diese Tumoren eventuell besser
auf eine platin-haltige Chemotherapie ansprechen.
HER2-positive Karzinome
Bei den HER2-positiven Karzinomen ist ein Wachstumsfaktor auf der Zelloberfläche vermehrt vorhanden. Diese
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23
Mamma
Mia!
Zielgerichtete Therapien
Tumoren zeichnen sich ebenfalls durch einen aggressiven
Verlauf aus. Erfreulicherweise wurden in den letzten
Jahren für diesen Tumortyp neue Therapieinnovationen
gefunden. Heute besteht für diese Art von Brusttumoren
eine zielgerichtete Therapiemöglichkeit („anti-HER2Therapie“), die zu sehr guten Heilungsverbesserungen
beitragen kann.
Kosten dieser Testverfahren für eine flächendeckende
Anwendung deutlich gesenkt werden. a
Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass GenAnalysen am Tumorgewebe in Zukunft eine ganz wesentliche Ergänzung der bisherigen histopathologischen
und immunhistochemischen Diagnostik beim Brustkrebs
darstellen werden. Die wichtigsten Voraussetzungen für
den routinemäßigen Einsatz bestehen in einer weiteren
Standardisierung und Vereinfachung der Methoden und
in der gezielten Auswahl jener Marker, denen die größte prognostische Information zukommt. Je besser die
Signalwege in der Krebszelle verstanden werden, umso
individueller kann in Zukunft die Therapie auf den einzelnen Patienten abgestimmt werden. Zudem müssen die
Autorin
24
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
PD Dr. med. B. Ataseven
Klinik für Gynäkologie &
Gynäkologische Onkologie
Kliniken Essen-Mitte
Evangelische Huyssens-Stiftung
Henricistraße 92
45136 Essen
Tel.: +49 (0)201 174-34001
Fax: +49 (0)201 174-34000
E-Mail: [email protected]
Mamma
Mia!
Zielgerichtete Therapien
Das Gießkannenprinzip ist out
Die Entwicklung zielgerichteter Therapien
Krebsbehandlungen nach dem Gießkannenprinzip sind
out. Der Fokus der Wissenschaft liegt auf der individualisierten Tumortherapie. Immer mehr zielgerichtete
Therapien werden entwickelt. Neue Antikörper, kleine
Moleküle („small molecules“) und Hemmsubstanzen
unterschiedlicher Signalwege werden in der Brustkrebstherapie eingesetzt. Professor Dr. Volkmar Müller vom
Universitätsklinikum Hamburg Eppendorf erläutert im
Gespräch mit Mamma Mia!, welche Therapieoptionen
heute zur Verfügung stehen und wo es noch Therapielücken gibt.
Mamma Mia! : Herr Professor Müller, als erste zielgerich-
tete Brustkrebstherapie kann die Antihormontherapie
bezeichnet werden, die gezielt zur Behandlung von hormonabhängigen Tumoren eingesetzt wird. Wann wurde
diese Therapieoption entdeckt und wie hat sie sich seither weiterentwickelt?
Prof. Dr. Volkmar Müller: Schon um 1850 wurde in medizinischen Fachzeitschriften beschrieben, dass Brutkrebs
bei jüngeren Frauen in Abhängigkeit vom Menstruationszyklus mehr oder weniger stark wächst. Ein englischer
Chirurg hat dann Fälle von betroffenen Frauen beschrieben, bei denen nach einer Entfernung der Eierstöcke auch
die Tumoren kleiner wurden. Es hat dann weit mehr als
100 Jahre gedauert, bis man anfing zu begreifen, welche
Mechanismen hier zugrunde liegen. Um 1970 wurde der
Östrogenrezeptor entdeckt, die „Antenne“ für das Hormon. Mehr als zwei Drittel aller Brustkrebstumoren haben
Rezeptoren für weibliche Sexualhormone (Östrogen oder
Progesteron). Wenn Hormone an diese Moleküle binden,
kommt es zu vielen verschiedenen Signalen in der Zelle.
In Brustkrebszellen führen diese Signalwege zu einem
schnelleren Wachstum. Die Unterdrückung des durch Östrogene ausgelösten Signalweges ist ein sehr wirksamer
Ansatzpunkt für Medikamente, die dann das Wachstum
der Krebszellen hemmen. Es gelang, Verfahren für die
Bestimmung der Hormonrezeptoren im Tumorgewebe
einzuführen, was die Grundlage für eine zielgerichtete
Therapie war: Es wird untersucht, ob das Ziel vorhanden
ist und blockiert es dann.
Das erste Medikament, das gezielt gegen die Östrogenwirkung eingesetzt wurde, war Tamoxifen. Tamoxifen
ist ein Antiöstrogen, also ein Medikament, das an die
Östrogenrezeptoren bindet und in Brustkrebszellen weitgehend die Aktivierung von östrogenabhängigem Wachstum hemmt. In einigen Zellen des Köpers wirkt Tamoxifen
jedoch wie ein Östrogen, man nennt dieses Medikament
deshalb auch einen selektiven Östrogenrezeptor-Modulator (SERM). Das kann durchaus positiv sein, beispielsweise
in den Knochen, wo Östrogene vor Osteoporose schützen. In anderen Organen, wie zum Beispiel der Gebärmutter, ist das nicht so erwünscht. Es wurde beobachtet,
dass Frauen unter der Einnahme von Tamoxifen häufiger
Gebärmutterkrebs entwickeln, auch wenn die positiven
Effekte des Medikaments überwiegen und Tamoxifen
für viele Situationen das Medikament der Wahl bleibt.
So wurde viel an der Entwicklung neuer Medikamente
gearbeitet, die einen anderen Wirkungsmechanismus als
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Mamma
Mia!
Zielgerichtete Therapien
Tamoxifen und seine Verwandten haben. Zugelassen ist
das Antiöstrogen Fulvestrant, das nach Bindung an den
Rezeptor dazu führt, dass dieser in der Zelle abgebaut
wird und somit auch nicht mehr aktiv werden kann. Dies
ist ein wichtiger Fortschritt für die Behandlung von Frauen mit Metastasen. Andere Medikamente mit ähnlichem
Wirkungsmechanismus sind in der Entwicklung.
Frauen nach den Wechseljahren, deren Eierstöcke keine
Hormone produzieren, haben immer noch Östrogene im
Blut, auch wenn die Konzentration viel niedriger ist als
vor den Wechseljahren. Krebszellen gewöhnen sich an
den niedrigen Östrogenspiegel und können so auch mit
weniger Östrogenen weiterwachsen. Durch so genannte
Aromatasehemmer kann die Östrogenbildung im Körper
gehemmt werden und die Östrogenspiegel unter die von
Frauen nach den Wechseljahren gesenkt werden. Das
führt zu einer Wachstumshemmung von Krebszellen.
Die Aromatasehemmer spielen mittlerweile eine wichtige Rolle in der Behandlung von Brustkrebs und sind eine
wichtige Ergänzung in unserem Therapiearsenal.
Bei Frauen vor den Wechseljahren kann man die Funktion
der Eierstöcke ohne Operation mit Medikamenten ausschalten. Diese Medikamente heißen GnrH-Analoga und
unterdrücken das Hormonsignal für die Produktion von
Östrogen.
Grundsätzlich ist es ein Problem der Antihormontherapie,
dass trotz vorhandener Rezeptoren die Medikamente
nach einiger Zeit manchmal nicht mehr wirken. Es entwickelt sich eine so genannte Resistenz, vergleichbar mit
der von Bakterien gegen Antibiotika. In den letzten Jahren
haben wir begonnen zu verstehen, dass hierfür die Aktivierung von alternativen Signalwegen in der Zelle verantwortlich ist. Der Östrogenrezeptor wird also unabhängig
von Östrogenen „angeschaltet“. Einige dieser Signalwege sind Ansatzpunkt neuer Medikamente. Everolimus
ist eine Substanz, die zuerst für die Unterdrückung des
Immunsystems nach Organtransplantationen eingesetzt
wurde. Später wurde entdeckt, dass dieses Medikament
ein Signal hemmt, das zu der geschilderten Resistenz
unter einer laufenden Antihormontherapie führt. Das
Medikament ist in Kombination mit einem Aromatasehemmer für die Behandlung von Frauen mit Metastasen
26
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
zugelassen, deren Krebs nach einer Antihormontherapie
wieder zu wachsen beginnt. Man kann damit die Dauer
bis zum erneuten Voranschreiten der Erkrankung deutlich
verlängern und den Einsatz einer Chemotherapie verzögern. Wie auch andere neue Medikamente macht Everolimus aber spezifische Nebenwirkungen. Es ist wichtig,
diese möglichen Nebenwirklungen mit den Patientinnen
gut zu besprechen.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Hemmung von bestimmten Signalen zur Zellteilung. Das Wachstum von Krebszellen beruht auf einer übermäßigen Zellteilung und diese
wird sehr komplex reguliert. Eine solche „Stellschraube“
sind so genannte Cyclin-abhängige Kinasen, abgekürzt
CDK. Medikamente, die hier angreifen, haben in großen
Studien eine deutliche Verbesserung der Wirksamkeit einer Antihormontherapie gezeigt. Als erstes Medikament
dieser Gruppe wurde Palbociclib in Kombination mit einer Antihormontherapie für die Behandlung von Frauen
mit Metastasen zugelassen. Ein weiteres Medikament
(Ribociclib) ist recht weit in der klinischen Entwicklung
fortgeschritten. Diese beiden Substanzen machen zwar
ebenfalls spezifische Nebenwirkungen, sind aber für die
Frauen subjektiv gut verträglich.
Diese Entwicklungen stellen einen großen Fortschritt dar
und wir erwarten hier noch weitere neue Substanzen.
Mamma Mia! : Die Entdeckung der HER2-Rezeptoren kann
als weiterer Meilenstein in der Brustkrebsbehandlung
bezeichnet werden, da sie eine direkte Angriffsfläche für
zielgerichtete Therapien bieten. Wann wurden diese Rezeptoren entdeckt und welche Therapieoptionen stehen
zur Verfügung?
Prof. Dr. Volkmar Müller: 1987 veröffentlichte die amerikanische Arbeitsgruppe von Denis Slamon eine Untersuchung, die einen Rezeptor beschrieb, der bei circa 20
Prozent der Brusttumoren im Übermaß vorhanden war:
HER2. Frauen mit einem Tumor, der vermehrt HER2 hatte,
waren häufiger an ihrer Krebserkrankung verstorben, ein
Hinweis auf eine Rolle dieses Rezeptors für ein besonders
aggressives Krebswachstum. In der Folge gelang es, einen
Antikörper zu entwickeln, der an den Rezeptor bindet
und dessen Funktion für ein aggressives Krebswachstum
Mamma
blockiert. Dieser Antikörper wurde so verändert, dass er
vom menschlichen Immunsystem erkannt wird und ohne
große Gefahr einer allergischen Reaktion bei Menschen
angewendet werden kann. Trastuzumab wurde dann bei
Frauen mit Metastasen eines HER2-postiven Brustkrebses
zusammen mit einer Chemotherapie eingesetzt. Es war
die erste Therapie, die nachweisbar das Leben von Frauen
mit Metastasen verlängert hat. In der Folge haben große
Studien den Einsatz in der adjuvanten Begleittherapie bei
einer Ersterkrankung ohne Metastasen untersucht und
gefunden, dass die Heilungsrate durch die Gabe zusätzlich zur Chemotherapie deutlich verbessert werden kann.
Auf der Suche nach Mechanismen, die Zellen widerstandsfähig gegen eine Therapie mit Trastuzumab
machen, wurde ein weiterer Antikörper entwickelt, der
die Aktivierung von HER2 hemmt. Pertuzumab bindet
ebenfalls an HER2 und hemmt dessen Wechselspiel mit
anderen Rezeptoren dieser Gruppe. Bei Frauen mit Metastasen kann der zusätzliche Einsatz von Pertuzumab in
Kombination mit Trastuzumab das Leben gegenüber der
alleinigen Gabe von Trastuzumab nochmals verlängern,
ein weiterer Durchbruch. Für Frauen mit einer Ersterkrankung ist das Medikament bereits für eine Therapie vor
der Operation zugelassen, eine große Studie zum Einsatz
nach der Operation ist abgeschlossen und wir warten auf
die Ergebnisse.
Innovativ ist auch der Ansatz, Trastuzumab mit einem
Chemotherapie-Medikament zu koppeln. So wird das
Medikament T-DM1 von den Krebszellen über den
HER2-Rezeptor aufgenommen und setzt das Chemotherapeutikum Emtansine überwiegend nur hier frei. Das
funktioniert in der Behandlung von Metastasen sehr gut,
auch wenn die Zellen bereits gegen Trastuzumab resistent sind. Hier war noch einmal eine Verlängerung des
Überlebens gegenüber einer Standardtherapie möglich,
dazu mit deutlich weniger Nebenwirkungen als die der
Vergleichstherapie. Studien zum Einsatz bei Frauen ohne
Metastasen sind teilweise schon abgeschlossen, Ergebnisse stehen aber noch aus.
Ein weiterer Ansatzpunkt gegen HER2 ist die Blockade
des Signalweges innerhalb der Zelle. Dies ist mit so genannten Tyrosinkinase-Inhibitoren möglich. Lapatinib
Mia!
Zielgerichtete Therapien
ist hier zugelassen, wird allerdings angesichts der oben
geschilderten Möglichkeiten meist erst nach Versagen
anderer Therapieansätze verwendet. Weitere Medikamente dieser Gruppe werden in Studien untersucht.
Mia!: Gibt es weitere zielgerichtete Therapieformen bei Brustkrebs, die standardmäßig zum Einsatz
kommen?
Mamma
Prof. Dr. Volkmar Müller: Tumoren und auch deren Metastasen benötigen eine Versorgung durch Blutgefäße.
Bevacizumab ist ein Antikörper gegen einen Botenstoff
der Blutgefäßbildung, der VEGF genannt wird. Das Medikament verlängert bei Frauen mit Metastasen die
Wirksamkeit der Chemotherapie. Das Medikament stellt
somit eine zusätzliche Therapieoption dar. Es gibt andere
Nebenwirkungen als die einer Chemotherapie, beispielsweise Bluthochdruck.
Mia!: Gibt es Therapielücken, also Tumorarten,
für die derzeit kein geeigneter Wirkstoff zur Verfügung
steht?
Mamma
Prof. Dr. Volkmar Müller: Immer noch unbefriedigend sind
die Behandlungsmöglichkeiten bei Tumoren, die weder
Östrogen- oder Progesteronrezeptoren haben und auch
nicht HER2-positiv sind. Diese Form von Brustkrebs wird
triple negativ genannt. Hier gibt es bislang keine Therapie, die ein spezifisches Ziel auf den Tumoren angreift
und bei manchen Frauen wirkt auch die Chemotherapie
nahezu nicht. Für uns als Spezialisten ist hier sicher der
größte Verbesserungsbedarf. Glücklicherweise gibt es
hier einige erfolgversprechende Entwicklungen.
Ein weiteres Problemfeld ist die zunehmende Häufigkeit
von Hirnmetastasen. Das hat vermutlich damit zu tun,
dass unsere Therapie in der Behandlung von Metastasen
besser wirkt, aber nicht so gut im Gehirn ankommt. Hier
müssen wir dringend die Forschung verbessern.
Mamma Mia! : Welche neuen Wirkstoffe werden derzeit
in Studien untersucht?
Prof. Dr. Volkmar Müller: Es gibt eine unglaubliche Fülle
von Ansätzen und Medikamenten, die sich in verschie-
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Mamma
Mia!
Zielgerichtete Therapien
denen Phasen der Entwicklung befinden. Besonders relevant finde ich drei Aspekte:
1. Die Aktivierung des Immunsystems: Es ist schon
länger bekannt, dass sich Krebszellen vor dem
Immunsystem „verstecken“, indem sie Signale aussenden, die Immunzellen bremsen. Diese Signale sind
im Körper wichtig, damit das Immunsystem nicht
körpereigene Zellen angreift. So genannte Checkpoint-Inhibitoren heben nun diese Blockade auf und
machen Krebszellen wieder für das Immunsystem
sichtbar. Das funktioniert bei anderen Tumorerkrankungen wie Hautkrebs sehr gut. Bei Brustkrebs gibt
es bislang nur Ergebnisse aus sehr kleinen Studien mit
Zeichen einer Wirksamkeit, größere Studien laufen
noch.
2. Medikamente, die die Reparatur der Erbinformation
hemmen, so genannte PARP-Inhibitoren. Brustkrebszellen bei einigen Frauen können Schäden in ihrer
Erbinformation (DNA) nicht so gut wie normale Zellen
reparieren. Das betrifft insbesondere solche Zellen
mit einer Veranlagung für erblichen Brustkrebs durch
Veränderung der Gene BRCA1 und BRCA2 und darüber
hinaus möglichweise auch noch andere Tumoren.
PARP-Inhibitoren werden in Studien untersucht und
die ersten Ergebnisse kleinerer Studien lassen darauf
hoffen, dass wir hier einen Ansatz auch für Frauen
mit triple negativem Brustkrebs nutzen können.
3. Ein weiterer Signalweg für stärkeres Zellwachstum
führt über so genannte PI3-Kinasen. Hemmer dieser
Moleküle werden insbesondere bei hormonrezeptorpositivem Brustkrebs untersucht.
Mia!: In Verbindung mit zielgerichteten Therapien werden häufig die hohen Kosten angesprochen,
die diese Behandlungen verursachen. Wie stehen Sie zu
dieser Diskussion?
sicher noch besser einspielen. Wir sollten gemeinsam
eine Situation verhindern, in der die optimale Therapie
nur noch Menschen zur Verfügung steht, die dafür selbst
bezahlen können. Ich habe allerdings auch den Wunsch
nach einer offeneren Diskussion auch von Seiten der
Politik und weniger Diffamierung der Ärzte. Jeder, der
schwerkranke Patientinnen und ihre Familien erlebt,
möchte möglichst gut helfen. Und das ist in vielen Fällen
durch neue Medikamente möglich.
Mia!: Was bringt Ihrer Meinung nach die Zukunft? Wo geht die Reise hin?
Mamma
Prof. Dr. Volkmar Müller: Vision für die Zukunft ist sicher eine individuellere Therapie. Wir werden besser
verstehen, wer für welche Therapie in Frage kommt und
dadurch hoffentlich auch unnötige Therapien vermeiden. Ohne Frage ist eine Spezialisierung der Ärzte/innen
notwendig, um die neuen Medikamente mit optimaler
Erfahrung einsetzen zu können. Dies ist eine Herausforderung. Besser informierte Patientinnen sind sicher ein
Teil des Fortschrittes und ich denke, dieses Heft trägt
dazu bei. a es
Mamma
Prof. Dr. Volkmar Müller: Ich denke, eine offene Diskussion
über die Kosten ist notwendig. Wir werden angesichts der
vielen neuen Möglichkeiten auch darüber reden müssen,
ob alles Machbare wirklich sinnvoll ist. In diesem Zusammenhang ist schon ein Verfahren zur Kosten-NutzenBewertung in Deutschland und anderen Ländern in die
Wege geleitet worden. Das aktuelle Verfahren ist, aus
meiner Sicht, leider teilweise praxisfremd, aber wird sich
28
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
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Prof. Dr. med. Volkmar Müller
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie
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3
Primäre Situation
Mamma
Mia!
Primäre Situation
Diagnose Brustkrebs
Wegweiser bei der Ersterkrankung
Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung droht die Welt der
Betroffenen zusammenzubrechen. Dennoch werden –
gerade in diesem schwierigen Moment – Entscheidungen
gefordert, die einen klaren Verstand voraussetzen. Im
Gespräch mit Professor Dr. Volker Möbus vom Klinikum
Frankfurt Höchst zeigt Mamma Mia! die ersten Schritte
nach der Diagnosestellung auf.
Mamma Mia! : Herr Professor Möbus, welche Vorgehensweise würden Sie einer Frau empfehlen, die soeben die
Diagnose Brustkrebs erhalten hat?
Prof. Dr. Volker Möbus: Erfreulicherweise haben Frauen,
die neu an einem Mammakarzinom erkranken, heutzutage sehr gute Heilungschancen. Zu bedenken ist allerdings, dass die Therapie des Mammakarzinoms ungleich
komplexer und differenzierter ist als vor zehn Jahren.
Dies hängt im Wesentlichen damit zusammen, dass
wir nicht mehr von „dem Mammakarzinom“ sprechen,
sondern ebenso wie bei anderen soliden Tumorerkrankungen von so genannten „Subtypen“, die sich in ihren
tumorbiologischen Eigenschaften und in der Behandlung
stark unterscheiden. Beim Mammakarzinom kennen wir
heutzutage vier Haupttypen, nämlich das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom mit langsamer Wachstumsrate, das hormonrezeptorpositive Mammakarzinom mit
schneller Wachstumsrate, das HER-2 positive Mammakarzinom und das triple negative Mammakarzinom. Diese
vier Haupttypen teilen sich aber bereits schon wieder in
weitere kleinere Subtypen auf. Hinzu kommt, dass sich
das klinische Spektrum zum Zeitpunkt der Erstdiagnose
auch stark unterscheidet. Der Ausgangsbefund reicht von
sehr kleinen Tumoren mit einer Größe von wenigen Millimetern, die zum Beispiel im Screening entdeckt wurden
und nicht tastbar sind, bis hin zu großen Tumoren, die
nicht mehr brusterhaltend operiert werden können. Die
operative und die medikamentöse Therapie des Mammakarzinoms sowie ihre zeitliche Abfolge (OP gefolgt von
adjuvanter Therapie oder neoadjuvante Vorbehandlung
gefolgt von der OP) ist in Abhängigkeit von den Subtypen
und ihrer Tumorbiologie sowie der Größe des Tumors zum
Zeitpunkt der Diagnosestellung sehr different. Bei der
Neudiagnose eines Mammakarzinoms ist es sicherlich für
die Patientin von Vorteil, wenn sie sich zur Festlegung der
Therapie in einem anerkannten Brustzentrum vorstellt,
das von der DKG/DGS (Deutsche Krebsgesellschaft/Deutsche Gesellschaft für Senologie) zertifiziert ist. Auch das
Einholen einer Zweitmeinung ist in vielen Fällen gerechtfertigt und sinnvoll.
Mia!: Der Trend in der Medizin entwickelt sich
immer mehr zu einer zielgerichteten Brustkrebstherapie.
Welche Tumoreigenschaften beziehungsweise Biomarker
sind Ihrer Meinung nach für eine Therapieentscheidung
sinnvoll?
Mamma
Prof. Dr. Volker Möbus: Die adäquate Therapieentscheidung hängt im Wesentlichen von zwei Faktoren ab:
Das sind einmal die biologischen Tumoreigenschaften,
worunter wir zum Beispiel die Expression des Hormonrezeptors, den Nachweis des Onkoproteins HER2 oder
die Wachstumsrate des Tumors (Ki-67) verstehen. Nur
wenn der Tumor hormonrezeptorpositiv ist, kommt er
für eine Antihormontherapie in Frage, nur bei einer Überexpression des Onkoproteins HER2 ist eine zielgerichtete
Therapie mit dem Antikörper Trastuzumab sinnvoll. Die
Antikörpertherapie gegen HER2 wird immer gekoppelt
mit einer Chemotherapie, da sich hierdurch die größte
Effizienz erzielen lässt. Die Wachstumsrate des Tumors ist
ein weiteres Entscheidungskriterium dafür, ob bei einem
hormonrezeptorpositiven Tumor zusätzlich zur Antihormontherapie auch eine Chemotherapie indiziert werden
soll. Daneben spielen natürlich auch noch die „klassischen“
Prognosefaktoren wie die Größe des Tumors, Grading, die
Anzahl der befallenen Lymphknoten oder der Nachweis
von Tumorzellen in Lymph- und Blutgefäßen eine Rolle für
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31
Mamma
Mia!
Primäre Situation
die Therapieentscheidung. Auch im Jahre 2017 gilt weiterhin, dass die Anzahl der befallenen Lymphknoten unverändert den wichtigsten prognostischen Faktor darstellt.
Beides zusammen, die biologischen Eigenschaften des
Tumors und die Bewertung des Rezidivrisikos entscheiden
darüber, welche medikamentöse Therapie und welche
Nachbestrahlung die Patientin benötigt. Bei hormonrezeptorpositiven Tumoren mit mittlerem (intermediären)
Risikoprofil ist die Entscheidung zwischen einer alleinigen
antihormonellen Therapie oder einer Kombination von
Chemotherapie und Antihormontherapie manchmal sehr
schwierig. In solchen Fällen kann der Einsatz von Multigen
Assays, wie zum Beispiel dem Oncotype-DX, dem EndoPredict, Prosigna oder MammaPrint sehr hilfreich sein. All
diese vier Testverfahren sind in Deutschland zugelassen,
die Kostenübernahme durch die Kassen ist zuweilen noch
problematisch.
Mia!: In welchen Fällen empfehlen Sie vor der
Operation eine Chemotherapie und wann würden Sie sie
eher danach verordnen?
Mamma
Prof. Dr. Volker Möbus: Wir wissen, dass der kurative Effekt der Chemotherapie unabhängig davon ist, ob diese
vor oder nach der Operation gegeben wird. Dies haben
mehrere Studien eindeutig belegt. Die Indikation zur
neoadjuvanten Chemotherapie (Gabe der Chemotherapie vor der Operation) ist in den letzten Jahren immer
großzügiger gestellt worden. Neoadjuvant behandelt
werden nicht nur Patientinnen mit großen Tumoren oder
Kontraindikation gegen eine primäre Operation, wie dem
so genannten inflammatorischen Mammakarzinom. In
Abhängigkeit von der Tumorbiologie sind es insbesondere auch HER2-positive und triple negative Karzinome,
die bevorzugt neoadjuvant behandelt werden sollten.
Bei Patientinnen mit einem HER2-positivem Karzinom,
das bekanntlich zusätzlich zur Chemotherapie immer
eine zielgerichtete Antikörpertherapie erhält, gibt es
seit anderthalb Jahren auch eine Zulassung für einen
zweiten Antikörper (Pertuzumab), was die Effektivität der
neoadjuvanten Chemotherapie noch einmal verbessert.
Ob dieser Antikörper auch für die adjuvante Behandlung
zugelassen werden wird, erfahren wir nächstes Jahr.
Auch Patientinnen mit einem triple negativen Mammakarzinom, die aufgrund der fehlenden Rezeptoren keiner
32
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
zielgerichteten Therapie zugeführt werden können, sollen bevorzugt neoadjuvant behandelt werden. Die histopathologische Komplettremission (kein Nachweis mehr
von Tumorzellen in der Brust oder den axillären Lymphknoten) gilt für diese beiden Subtypen als „Surrogatmarker“ für das rezidivfreie und das Gesamtüberleben.
Ein Vorteil der neoadjuvanten Chemotherapie ist auch die
schnelle Beurteilung des klinischen Ansprechens, insbesondere bei dem Einsatz von neuen Medikamenten unter
Studienbedingungen.
Seit wenigen Jahren haben wir auch so genannte postneoadjuvante Studien zur Verfügung. In diese Studien
werden Patientinnen eingeschleust, die nach der neoadjuvanten Chemotherapie keine pathologische komplette Remission ihres Tumors in der Brust oder in den
Lymphknoten haben. Für dieses Risikokollektiv erwarten
wir durch eine Fortführung der Systemtherapie nach
neoadjuvanter Therapie und Operation eine weitere Verbesserung ihrer Heilungschancen.
Einziges Problem der neoadjuvanten Chemotherapie ist in
meinen Augen der Umstand, dass die genaue Anzahl der
befallenen Lymphknoten häufig nicht mehr bekannt ist.
Die meisten Zentren verzichten auf eine Objektivierung
des Lymphknotenstatus vor Beginn der neoadjuvanten
Chemotherapie, da die histopathologische Komplettremission im Bereich der Brust und im Bereich befallener
Lymphknoten wichtig ist, um die Effektivität der neoadjuvanten Chemotherapie beurteilen zu können. Andererseits wissen wir aber auch, dass insbesondere Patientinnen mit vier und mehr befallenen Lymphknoten von einer
dosisintensivierten und dosisdichten Chemotherapie profitieren. Dies haben mehrere Studien unabhängig voneinander bewiesen. Auch das Ausmaß der Strahlentherapie
hängt vom Lymphknotenstatus ab. Bei ein bis drei tumorös befallenen Lymphknoten muss eine Nachbestrahlung
der so genannten Supra- und Infraclaviculärregion nicht
in allen Fällen obligat erfolgen, bei vier und mehr befallenen Lymphknoten ist diese absolut notwendig. Wenn
die Kenntnis des axillären Lymphknotenstatus sinnvoll
erscheint, dann sollten die Wächterlymphknoten vor dem
Beginn der neoadjuvanten Chemotherapie entfernt werden oder zumindest suspekte Lymphknoten vor Beginn
der neoadjuvanten Chemotherapie biopsiert werden.
Mamma
Mia!: Thema Operation: Falls die Brust nicht
erhalten werden kann – empfehlen Sie eine sofortige Rekonstruktion oder würden Sie den Betroffenen eher empfehlen, diese zu einem späteren Zeitpunkt anzugehen?
Mamma
Prof. Dr. Volker Möbus: Eine Sofortrekonstruktion mit
Einlage von subpectoralen Expanderprothesen unter
den Brustmuskel und die Deckung durch ein Netzinterponat ist fast immer möglich. Manchmal kann auch
der komplette Hautmantel mit dem Mamillenkomplex
belassen werden („skin sparing Mastektomie“), so
dass eine sofortige Rekonstruktion der Brust mit einer
Silikonprothese möglich ist. Wenn heutzutage eine
brusterhaltende Therapie nicht mehr möglich ist, muss
man allerdings bedenken, dass trotz der Amputation
relativ häufig die Indikation zu einer Nachbestrahlung
der Thoraxwand gestellt werden wird. Durch die Nachbestrahlung der Thoraxwand kann das kosmetische Er-
Mia!
Primäre Situation
gebnis der primären Rekonstruktion negativ beeinflusst
werden, beispielsweise durch das vermehrte Auftreten
von Kapselkontrakturen. Das Gleiche gilt leider auch
für die sekundäre Prothesenrekonstruktion nach stattgefundener Thoraxwandbestrahlung. Alternativen zur
Rekonstruktion mit Expander und Silikonprothesen sind
die Wiederherstellung der Brust über gestielte oder freie
Lappenplastiken, also eine Geweberekonstruktion mit
Eigengewebe. Hierfür werden heutzutage kaum noch
Lappen vom Rücken benutzt, vielmehr benutzt man einen Lappen vom Unterbauch, den so genannten „TRAMFlap“ oder freie Lappen, beispielsweise den DIEP-Flap.
Solche Rekonstruktionen mit Eigengewebe sind deutlich aufwendiger als die Rekonstruktion mit Prothesen.
Wenn eine Indikation zur primären Rekonstruktion mit
Eigengewebe getroffen wird, dann muss sich der Operateur absolut sicher sein, dass durch die Entfernung der
Brust der invasive Tumor und seine Vorstufen allseits im
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33
Mamma
Mia!
Primäre Situation
Gesunden entfernt werden können. Es wäre fatal, wenn
nach dieser aufwendigen Operation der Pathologe eine
Resektion des Tumors nicht im Gesunden beschreiben
würde. Im Zweifelsfall sollte daher die Rekonstruktion
mit Eigengewebe immer im Intervall erfolgen. Was für
die Patientin die beste Lösung ist, hängt vom Alter, den
Wünschen der Patientin, Nikotinabusus ja/nein, der Größe des Tumors und anderen Faktoren ab und muss jeweils
im Einzelfall entschieden werden.
Mia!: Thema Antihormontherapie: Wie lauten
die Empfehlungen bezüglich des Einsatzes von Aromatasehemmern versus Tamoxifen? Wie lange soll die Antihormontherapie gegeben werden?
Mamma
Prof. Dr. Volker Möbus: Bei postmenopausalen Frauen ist
die sequenzielle Antihormontherapie mit zweieinhalb
Jahren Tamoxifen gefolgt von zweieinhalb Jahren Aromatasehemmern oder der umgekehrten Sequenz mit
zweieinhalb Jahren Aromatasehemmern gefolgt von
zweieinhalb Jahren Tamoxifen der Mindeststandard. Bei
prämenopausalen Frauen sind Aromatasehemmer alleine
nicht wirksam, können allerdings bei hohem Risiko in Einzelfällen mit einem GnRH-Analogon gekoppelt werden,
wodurch die Funktion der Eierstöcke stillgelegt wird. Im
Gegensatz zur postmenopausalen Frau ist bei der prämenopausalen Patientin die Gabe von Tamoxifen über fünf
Jahre unverändert der Goldstandard. Kommen die Frauen
unter Tamoxifen eindeutig in die Wechseljahre, so sollte
unbedingt auf einen Aromatasehemmer umgesetzt werden. Wir verfügen über eine Reihe von randomisierten
Studien, die eindeutig belegen, dass eine Verlängerung
der Antihormontherapie auf zehn Jahre nochmals effektiver ist als die Begrenzung auf fünf Jahre. Da bei den
hormonrezeptorpositiven Tumoren, egal ob diese eine
niedrige oder hohe Proliferation aufweisen, über die Jahre
unverändert ein niedriges Rezidivrisiko besteht, stellt die
Fortführung der Antihormontherapie insbesondere bei
Frauen mit erhöhtem Rezidivrisiko eine ganz entscheidende therapeutische Option dar. Allerdings kann eine
Therapieverlängerung von fünf auf zehn Jahre nur dann
angestrebt werden, wenn die Nebenwirkungen unter der
Antihormontherapie für die Patientin auch tolerabel sind.
Seit letztem Jahr verfügen wir erstmals über eine Studie,
die gezeigt hat, dass 15 Jahre einer Antihormontherapie
34
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
nochmals effektiver sind als zehn Jahre. Ab welcher Einnahmedauer die Antihormontherapie beendet werden
kann, hängt also von diesen beiden entscheidenden Faktoren ab, nämlich dem Risiko der Patientin auf ein Rezidiv
und der subjektiven Verträglichkeit der Antihormontherapie. Bei hohem Risiko und guter Verträglichkeit gilt die
klare Aussage: Je länger, desto besser.
Mia!: Sollten Betroffene Ihrer Meinung nach
grundsätzlich versuchen, an einer Studie teilzunehmen?
Oder würden Sie nur einer bestimmten Patientengruppe
die Studienteilnahme empfehlen?
Mamma
Prof. Dr. Volker Möbus: Die Teilnahme an einer Studie ist
für die Patientin immer von Vorteil. Nur in einer Studie haben die Patientinnen die Möglichkeit, neue Medikamente
zu erhalten, die noch nicht zugelassen sind, aber möglicherweise die Therapie des Mammakarzinoms weiter
optimieren werden. Daher empfehlen wir den Patientinnen uneingeschränkt die Studienteilnahme. Alle Studien
sind national und international von Ethik-Kommissionen
überprüft worden, so dass keine Patientin Angst haben
muss, durch die Teilnahme an einer randomisierten Studie
einem Risiko ausgesetzt zu werden. Allerdings muss die
Patientin es akzeptieren – genauso wie der behandelnde Arzt – dass sie keinen Einfluss darauf hat, welchem
Studienarm sie zugeteilt wird. Manche Patientinnen
empfinden es als problematisch, eine Therapie nach dem
„Zufallsprinzip“ zu erhalten.
Mia!: Was empfehlen Sie Patientinnen mit einem triple negativen Tumor?
Mamma
Prof. Dr. Volker Möbus: Das triple negative Mammakarzinom ist der einzige „Subtyp“, bei dem es keine Möglichkeiten einer zielgerichteten Therapie gibt. Patientinnen
mit einem triple negativen Mammakarzinom sollten mit
höchster Priorität eine neoadjuvante Chemotherapie
vor der Operation erhalten. Wir wissen zum Beispiel
aus Studien zur neoadjuvanten Chemotherapie, dass
die Patientinnen, die hierdurch eine histopathologische
Komplettremission erzielen, eine sehr gute Prognose
haben, während der Nachweis von einem Resttumor in
der Brust oder der Axilla prognostisch ungünstig ist. Die
Chemotherapie muss über mindestens sechs bis acht
Mamma
Zyklen erfolgen, im Idealfall unter Studienbedingungen.
Heutzutage wissen wir auch, dass die Hinzunahme eines
vierten Medikamentes (Carboplatin) die Wahrscheinlichkeit einer Komplettremission nochmals erhöht. Auch
so genannte dosisdichte Regime sind bei dem triple
negativen Karzinom möglicherweise effektiver als eine
konventionelle Chemotherapie. Auch verfügen wir heute
über so genannte „postneoadjuvante Studien“ für die Patientinnen, die keine komplette Remission im Bereich der
Brust und der Axilla haben. Dies wird die Therapie in der
Zukunft weiter bereichern. Man muss zudem berücksichtigen, dass insbesondere junge Frauen mit einem triple
negativen Mammakarzinom ein erhöhtes Risiko für eine
Mutation der Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 haben
(Anmerkung der Redaktion: Weitere Informationen zum
triple-negativen Brustkrebs finden sie im Beitrag „Triplenegativer Brustkrebs“ Seite 40).
Mia!
Primäre Situation
die Untersuchung auf eine Mutation der Brustkrebsgene
uneingeschränkt empfohlen werden (Anmerkung der Redaktion: Weitere Informationen zur genetischen Testung
finden sie im Beitrag „Familiärer Brustkrebs“ auf Seite
44). a es
Mamma Mia! : Wann sollten sich Frauen, bei denen möglicherweise ein erhöhtes familiäres Risiko vorliegt, mit
dem Thema „Mutation“ und einer möglichen Genuntersuchung befassen?
Prof. Dr. Volker Möbus: Ein beratendes Erstgespräch ist
bei allen Frauen indiziert, welche anamnestisch die Risikokriterien des deutschen Konsortiums für familiären Brustund Eierstockkrebs erfüllen. Diese Risikokriterien sind im
Internet nachzulesen. Eine belastende Familienanamnese
liegt zum Beispiel vor, wenn mindestens zwei Frauen an
Brustkrebs in einer Familie erkrankt sind, und eine der
beiden Frauen bei Ersterkrankung 50 Jahre und jünger
war oder in einer Familie eine Brust- und eine Eierstockkrebserkrankung vorliegt. Im genetischen Erstgespräch
wird dann entschieden, ob eine Mutationsanalyse auf die
Brustkrebsgene BRCA1 und BRCA2 sinnvoll ist. Erst das
Wissen um die Bedeutung und die Konsequenzen einer
genetischen Testung auf das Vorliegen einer prädisponierenden Mutation sowie das Wissen um die verschiedenen
präventiven Maßnahmen erlauben der Frau eine souveräne Entscheidung für oder gegen eine genetische Testung.
Wie bereits angedeutet, haben Frauen mit einem triple
negativen Karzinom und jünger als 40 Jahre ein deutlich
erhöhtes Risiko, eine Mutation für BRCA1/2 und weitere
Gene aufzuweisen. Diesen Frauen kann mit dem heutigen
Wissen auch ohne Vorliegen einer familiären Belastung
Kontakt
Prof. Dr. med. Volker Möbus
Chefarzt der Klinik für Gynäkologie
und Geburtshilfe Klinikum Frankfurt
Höchst
Gotenstraße 6–8
65929 Frankfurt am Main-Höchst
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35
4
Metastasierte
Situation
Mamma
Mia!
Metastasierte Situation
Metastasierter Brustkrebs
Aktuelle Behandlungsempfehlungen
Eine Metastasierung ist das Schreckensszenario aller
Brustkrebspatientinnen. Die Krankheit geht in ein chronisches Stadium über, eine Heilung ist meist nicht mehr
möglich. Bei Brustkrebspatientinnen treten Metastasen –
wenn überhaupt – am häufigsten an den Knochen (ossäre
Metastasen, etwa 75 Prozent aller Metastasen) und an inneren Organen (viszerale Metastasen, davon Lunge 15 bis
20 Prozent und Leber 10 Prozent) auf. Obwohl Metastasen
meist nicht geheilt werden können, gibt es Therapiemöglichkeiten, die Hoffnung machen. Mamma Mia! sprach
mit dem gynäkologischen Onkologen Professor Dr. HansJoachim Lück aus Hannover über aktuelle Behandlungsmöglichkeiten und Therapieempfehlungen.
Mia!: Herr Professor Lück, können Sie uns in
etwa sagen, bei wie vielen Patientinnen es überhaupt zu
einer Metastasierung kommt? In welchem Zeitraum nach
Erstdiagnose treten Metastasen hauptsächlich auf? Gibt
es Tumorarten, die häufiger metastasieren als andere?
Mamma
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Das hängt nicht unmaßgeblich vom Stadium zum Zeitpunkt der Erstdiagnose ab. Wir
können davon ausgehen (es gibt kein zentrales Krebsregister), dass rund 20 Prozent der Frauen eine Metastasierung erfahren werden. Die Gruppe, die besonders häufig
vertreten ist, sind die „triple negativen“ Karzinome. Die
Situation für die HER/2-positiven Mammakarzinome hat
sich seit der Einführung von Trastuzumab (Herceptin)
erheblich verbessert. Wir wissen aber auch, dass ein hormonrezeptorpositives Karzinom noch nach vielen Jahren
metastasieren kann.
Diagnose voraus. Veränderungen von Essgewohnheiten
oder Nahrungsunverträglichkeiten können ein Zeichen
für einen Leberbefall sein. Plötzlich auftretende rasche
Erschöpfung oder Atemnot können auf einen Lungenoder Rippenfellbefall hindeuten. Diese Symptome sind
nicht beweisend, aber sie sollten Anlass für eine weiterführende Diagnostik sein.
Mia!: Welche Therapieformen gibt es bei Knochen-, Leber-, Lungen- und Hirnmetastasen?
Mamma
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Da es sich beim metastasierten Karzinom um eine systemische (den ganzen Körper
betreffende) Erkrankung handelt, steht die systemische
Therapie im Vordergrund. Diese richtet sich im Wesentlichen nach der Dringlichkeit des Wirkungseintrittes (Ausmaß der Beschwerden), der Lokalisation der Metastasen
und der Anzahl der Metastasen (Einzelherd oder viele in
einem Organ). Neben den systemischen Therapien (Antihormontherapie, Chemotherapie, Immuntherapie) stehen noch die Strahlentherapie und auch die Operation als
Option zur Verfügung.
Mamma Mia! : Sind Knochenmetastasen generell besser
heilbar als andere Metastasen?
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Nein, aber Knochenmetastasen sind zunächst einmal nicht lebensbedrohlich.
Mamma
Mia!: Ist es sinnvoll, bei einer Metastasierung
erneut den Hormonstatus zu bestimmen? Wenn ja, wie
wird er bestimmt? Werden Gewebeproben aus den Metastasen genommen? Gibt es andere Möglichkeiten?
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Die häufigste Metastasenlokalisation sind die Knochen. Bei Knochenmetastasen
geht eine Schmerzsymptomatik häufig viele Monate der
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Grundsätzlich ist es sinnvoll,
den Rezeptorstatus an der Metastase zu bestimmen, da
wir inzwischen wissen, dass es bei den Hormonrezeptoren
in bis zu 40 Prozent der Fälle zu Veränderungen kommen
Mia!: Auf welche Symptome müssen Patientinnen bei der symptomorientierten Nachsorge achten?
Mamma
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37
Mamma
Mia!
Metastasierte Situation
kann. Beim HER2-Rezeptor ist der Veränderungsgrad geringer, aber immer noch vorhanden. Die Gewebeproben
sollten aus den am leichtesten zugänglichen Metastasen
gewonnen werden. Auch Gewebeentnahmen aus dem
Knochen sind möglich, diese benötigen eine spezielle
Aufarbeitung, damit die Rezeptoren bestimmt werden
können.
Mamma Mia! : Wie hoch ist die Chance auf komplette Heilung durch Chemo- und beziehungsweise oder
Antihormontherapie?
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: In der metastasierten Situation kann nicht von Heilung gesprochen werden. Es gibt
allerdings Patientinnen, die sehr lange auf eine Therapie
ansprechen. Mit „lange“ meine ich viele Jahre. Wir haben
zum Beispiel Patientinnen mit HER/2-positivem Mammakarzinom, die mehr als zwölf Jahre unter Therapie sind
Metastasen lokalisieren
Gehirn
und kein erneutes Wachstum des Tumors gezeigt haben.
Wir haben Frauen mit Knochenmetastasen, welche
ebenfalls mehr als zehn Jahre bei guter Lebensqualität
behandelt werden.
Mia!: Werden Metastasen häufig von Schmerzen begleitet? Was können Patientinnen gegen Schmerzen tun?
Mamma
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Die unterschiedlichsten
Metastasenlokalisationen können zu Schmerzen führen.
Am häufigsten sind sicher die Schmerzen, die durch
Knochenmetastasen hervorgerufen werden. Aber auch
Lymphknotenmetastasen können Schmerzen verursachen, wenn sie das umgebende Gewebe durch ihre
Größenzunahme unter Spannung setzen oder direkt auf
einen Nerv drücken. Lebermetastasen verursachen dann
Schmerzen, wenn sie das die Leber überziehende Bauchfell beeinträchtigen. Da es ganz unterschiedliche Schmerzen sind, die durch Metastasen verursacht werden, sollte
versucht werden, die optimalen Schmerzmedikamente
einzusetzen. Zum Beispiel sind bei Knochenmetastasen
nicht-steroidale Antiphlogistika häufig besser wirksam
als Metamizol (Novalgin). Bewährt hat sich, frühzeitig
und systematisch eine Schmerztherapie einzuleiten.
Auch sollten keine Ängste vor Morphinen bestehen.
Mia!: Antikörper und kleine Moleküle sind derzeit im Fokus der Forschung. Können Sie uns einen
kurzen Überblick über neue Entwicklungen
geben?
Mamma
Lymphknoten
oberhalb des
Schlüsselbeins
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: Das stimmt.
Antikörper sind aus meiner Sicht
dabei von besonderem Interesse.
Sie haben im Allgemeinen eine
sehr spezifische Wirkung, und
die Nebenwirkungen sind
überschaubar. Insbesondere
haben sich mit den Antikörpern in den letzten Jahren
neue Optionen entwickelt. Zum
einen konnte gezeigt werden, dass
die Kombination von Antikörpern zu
einer Verbesserung der Gesamtaktivität
Lunge,
Rippenfell
Leber
Haut
Knochen
Becken
Wirbelsäule
38 Mamma Mia!
Rippen
Schädel
Tumor ist nicht gleich Tumor
Mamma
führt beziehungsweise Unwirksamkeiten aufgehoben
werden können (Beispiel: Trastuzumab-Pertuzumab).
Zum anderen können Antikörper als Transporter für eine
Chemotherapie benutzt werden. Dabei wird der Antikörper, der an die Tumorzelle gebunden hat, von dieser
aufgenommen. Bei dieser Aufnahme wird ein Zytostatikum, welches an den Antikörper gebunden ist, ebenfalls
aufgenommen und in der Zelle freigesetzt. Die vom Zytostatikum verursachten Nebenwirkungen sind sehr gering,
da von der Substanz nichts in der Blutbahn ist.
Kleine biologisch aktive Substanzen können ebenfalls
zu einer Verbesserung der Gesamtwirkung beitragen.
Hierfür gab es auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium interessante Beispiele, allerding in der primären
Behandlungssituation. Die Kombination von Trastuzumab
mit dem Tyrosinkinasehemmer Lapatinib beispielsweise
konnte die Effektivität einer Chemotherapie mit Trastuzumab deutlich steigern. Die Tyrosinkinasen der heutigen
Generation sind im Allgemeinen multifaktoriell, das heißt
sie blockieren mehrere Rezeptoren. In der Summe sind
allerdings die Ergebnisse bescheiden. Insbesondere deshalb, weil diese Substanzen erhebliche Nebenwirkungen
verursachen (Haut, Darm).
In den letzten Jahren sind weitere Behandlungsoptionen
für das hormonrezeptorpositive, metastasierte Mammakarzinom hinzugekommen. Das sind der mTor-Inhibitor
Everolimus (Afinitor) sowie die CDK4/6-Inhibitoren (Palbociclib, Ribociclib). Durch die Kombination dieser Substanzen mit einer antiöstrogenen Therapie kann deren
Wirkung deutlich verbessert werden. Diese Verbesserung
ist sowohl in der Erstlinie als auch in der Zweit- oder Drittlinie nachweisbar. Als erste Substanz wurde Palbociclib
zugelassen.
Mia!: Können Sie uns etwas über den Wirkmechanismus der CDK4/6-Inhibitoren sagen? Für welche
Patientinnen kommen diese Medikamente in Frage?
Mia!
Metastasierte Situation
diese gehemmt kommt der Zellzyklus zum Stehen, das
Wachstum des Tumors stagniert. Das Wirkprinzip bedingt
auch die Hauptnebenwirkung, die Leukopenie/Neutropenie, also die Verringerung der weißen Blutkörperchen
(ähnlich wie bei einer Chemotherapie). Allerdings ist der
Anteil an Frauen, der eine febrile Neutropenie entwickelt
hat, in den bisherigen Studien gering. Auch die zweite
Substanz dieser Klasse, das Ribociclib, unterscheidet sich
nicht vom Palbociclib. Diese Therapie ist geeignet für
Frauen mit einem metastasierten, hormonrezeptorpositiven Brustkrebs. Sie können in der Erstlinie (in Kombination mit Letrozol) und in der Zweit- oder Drittlinie (in
Kombination mit Fulvestrant) eingesetzt werden.
Mamma Mia! : Sie erwähnten den Antikörper Pertuzumab. Können Sie uns etwas über dessen Wirkmechanismus sagen?
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: HER2-Rezeptoren werden
durch eine Dimerisierung aktiviert. Unter Dimerisierung
verstehen wir, dass sich der HER2-Rezeptor mit anderen Mitgliedern der HER-Rezeptor-Familie verbindet.
Dieser Dimerisierungsvorgang wird durch Pertuzumab
blockiert. Somit kann der HER2-Rezeptor auch nicht aktiviert werden, so dass beispielsweise seine Stimulation
des Tumorwachstums unterbleibt. a es
Mamma
Kontakt
Prof. Dr. Hans-Joachim Lück: CDK4/6-Hemmer sind Substanzen, welche zu einer Hemmung des Zellzyklus führen.
Es besteht beim hormonrezeptorpositiven Mammakarzinom ein besonders enger Zusammenhang zwischen den
Cyclinkinasen und der Regulation des Zellzyklus. Werden
Prof. Dr. med. H.-J. Lück
Gynäkologische-onkologische Praxis
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39
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Triple negativer
Brustkrebs
Mamma
Mia!
Triple negativer Brustkrebs
Das triple negative
Mammakarzinom
Eigenschaften und Therapiemöglichkeiten
Patientinnen mit triple negativem, also dreifach negativem
Brustkrebs stellen etwa 15 Prozent aller Brustkrebsfälle dar.
Charakteristisch für diese Tumorart ist, dass sowohl Östrogen- als auch Progesteron- sowie HER2/neu-Rezeptoren
fehlen. Das macht die Behandlung dieser eher aggressiven
Erkrankung sehr schwierig, weil viele bisher zugelassene, zielgerichtete Therapien nicht angewandt werden
können. Als einzige systemische Therapieform bleibt die
Chemotherapie, deren Nutzen ebenfalls begrenzt ist. Beim
fortgeschrittenen/metastasierten Brustkrebs wird zudem
der Blutgefäßbildungshemmer Bevacizumab eingesetzt.
Mamma Mia! sprach mit PD Dr. Cornelia Liedtke vom Universitätsklinikum Lübeck über Chancen und Hoffnungen in
der Behandlung des triple negativen Brustkrebses.
Mamma
Mia!: Frau Dr. Liedtke, was ist typisch für triple
negative Tumoren? Ist es richtig, dass diese Tumorart
sehr aggressiv ist?
PD Dr. Cornelia Liedtke: Ja, das ist generell richtig. Es
besteht bei dieser Erkrankung eine höhere Rezidivwahrscheinlichkeit als bei anderen Tumorarten – und wenn
Rezidive auftreten, so werden sie in der Regel schon
nach kurzer Zeit diagnostiziert. Auch ein Fortschreiten
der Krankheit in Form von Metastasen, insbesondere an
inneren Organen, ist häufiger als bei anderen Tumoren.
Somit haben diese Patienten im Vergleich zu anderen
Betroffenen eine eher schlechtere Prognose.
Patientinnen vor der Operation mit Chemotherapie
behandelt worden sind, wissen wir, dass Patientinnen
mit triple negativem Brustkrebs eine höhere Ansprechwahrscheinlichkeit gegenüber Chemotherapie haben. Die
so genannte pathologische Komplettremissionsrate, das
heißt der Anteil an Patientinnen, bei denen sich zum Zeitpunkt der Operation keine bösartigen Zellen in der Brust
mehr nachweisen lassen, ist bei triple negativem Brustkrebs gegenüber anderen Brustkrebsarten am höchsten.
Mamma Mia! : Umso wichtiger ist ja, dass die Betroffenen
richtig behandelt werden. Welche Behandlungsstrategien
stehen derzeit zur Verfügung?
PD Dr. Cornelia Liedtke: Zurzeit bleibt die Chemotherapie
die wichtigste etablierte Therapieoption für Patientinnen
mit triple negativem Brustkrebs. In verschiedenen Studien wird derzeit untersucht, ob bei diesen Patientinnen andere Chemotherapie-Kombinationen eingesetzt
werden sollten als bei anderen Brustkrebsarten. Eine
Substanzgruppe, die bei triple negativem Brustkrebs
besonders wirksam zu sein scheint, sind so genannte platinhaltige Chemotherapeutika in Ergänzung zu der sonst
standardmäßig eingesetzten Kombination aus Taxanen
und Anthrazyklinen. Daher werden platinhaltige Chemotherapien bei vielen Patientinnen mit triple negativem
Mammakarzinom eingesetzt.
Mia!: Haben denn alle Patientinnen mit triple
negativem Brustkrebs eine schlechte Prognose?
Mamma Mia! : Gibt es für Patientinnen mit triple negativem Mammakarzinom denn keine zielgerichteten
Therapieansätze?
PD Dr. Cornelia Liedtke: Nein, nicht alle haben eine gleichermaßen schlechte Prognose. Aus Studien, in denen
PD Dr. Cornelia Liedtke: Antihormonelle oder gegen HER2gerichtete Wirkstoffe können bei diesem Tumortyp nicht
Mamma
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41
Mamma
Mia!
Triple negativer Brustkrebs
eingesetzt werden. Neben der Chemotherapie besteht
die Möglichkeit einer Behandlung mit dem antiangiogenetischen Wirkstoff Bevacizumab (Handelsname Avastin).
In verschiedenen internationalen Studien konnte gezeigt
werden, dass Bevacizumab auch bei triple negativen Tumoren wirksam ist. Dieser Wirkstoff wird im Rahmen
von Studien auch präoperativ beziehungsweise adjuvant
eingesetzt. Bevacizumab ist jedoch keine speziell auf den
triple negativen Brustkrebssubtyp ausgerichtet Substanz.
Vielmehr hemmt Bevacizumab generell die Bildung von
Blutgefäßen – und das eben auch bei dieser Tumorart.
Darüber hinaus werden verschiedene neue Behandlungsansätze derzeit in klinischen Studien untersucht.
Mamma
Mia!:Welche Ansätze sind das?
PD Dr. Cornelia Liedtke: Einerseits sind dies Hemmstoffe
der so genannten PARP-(Poly-ADP-Ribose-Polymerase).
Diese werden insbesondere bei Patientinnen mit einer
42
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
BRCA1- oder BRCA2-Mutation untersucht, also bei Frauen mit einer erblichen Brustkrebsvariante. Es ist bekannt,
dass diese Tumoren einen defekten DNA-Reparaturmechanismus haben. Die PARP-Hemmer setzen einen weiteren Reparaturmechanismus außer Kraft: Sie hemmen das
PARP-Enzym, das normalerweise den oben beschriebenen
Defekt ausgleichen kann. Die Krebszellen werden durch
die Störung ihrer DNA-Reparaturmechanismen abgetötet, gesunde Zellen werden hingegen nicht beeinträchtigt. Deshalb treten auch relativ wenige Nebenwirkungen
auf. Da ein enger Zusammenhang zwischen erblichem
Brustkrebs und dem triple negativen Brustkrebs besteht
(triple negativer Brustkrebs ist bei Patientinnen mit erblichem Brustkrebs sehr viel häufiger), hoffen wir, dass
PARP-Hemmer auch bei triple negativen, nicht-erblichen
Brustkrebserkrankungen wirksam sein können. Erste
Studienergebnisse stützen dies. Es werden jedoch weitere Untersuchungen abgeschlossen werden müssen,
ehe die Frage danach, ob und bei welchen Patientinnen
Mamma
Mia!
Triple negativer Brustkrebs
mit triple negativem Mammakarzinom PARP-Inhibitoren
eingesetzt werden können, zweifelsfrei beantwortet
werden kann.
nahme erhält, sollte ihr hierzu dringend geraten werden.
Mamma Mia! : Darüber hinaus werden bei vielen Tumoren
PD Dr. Cornelia Liedtke: Bei einer kleinen Gruppe triple
negativer Mammakarzinome kann einer Überexpression
des Androgenrezeptors nachgewiesen werden, das heißt
des Rezeptors für männliche Hormone, welche auch bei
Frauen in geringer Menge vorhanden sind. Diese Tumoren
haben zwar unter den triple negativen Mammakarzinomen eine relativ günstige Prognose – dennoch können
auch bei dieser Subgruppe Rückfälle auftreten. Hier wird
derzeit der Einsatz antiandrogener Therapien diskutiert,
also Therapien, bei denen die Wirkung der männlichen
Hormone bei der Frau unterdrückt wird. Auch dies sollte
aber bislang nur in klinischen Studien untersucht werden.
derzeit Hoffnungen auf so genannte „Immuntherapien“
gesetzt – trifft dies auch für Patientinnen mit triple negativem Mammakarzinom zu?
PD Dr. Cornelia Liedtke: Immuntherapien sind gerade beim
triple negativen Mammakarzinom von besonderem Interesse – einerseits aufgrund weniger Therapiealternativen,
andererseits aufgrund der Tatsache, dass diese Tumoren
im Vergleich zu anderen Mammakarzinomen vermehrt
DNA-Mutationen (Schänden in der Erbsubstanz) zeigen.
Wir gehen derzeit davon aus, dass die Wirksamkeit von
Immuntherapien von der Menge an Mutationen in der
Zelle abhängt.
Mamma
Mia!:
Immuntherapien?
Und
wie
funktionieren
diese
PD Dr. Cornelia Liedtke: Es wird davon ausgegangen, dass
Tumorzellen und Immunzellen auf ihrer Oberfläche Rezeptoren besitzen, die nach dem Schlüsselloch-SchlossPrinzip verhindern, dass eine Tumorzelle mit vielen
DNA-Mutationen vom Körper abgestoßen und abgetötet
werden kann. Eines dieser Systeme ist die Verbindung von
PD-1 und PD-L1. Durch eine Hemmung von PD-L1 und/
oder PD-1 wird dieser Erkennungsmechanismus unterbrochen, die Tumorzelle vom Immunsystem als körperfremd
angesehen (das heißt demaskiert) und abgetötet. Dass
dieses Prinzip funktioniert, haben wir bei anderen Tumorerkrankungen (zum Beispiel beim schwarzen Hautkrebs
(malignen Melanom)) gesehen. Der Nachweis, dass dies
auch beim triple negativen Mammakarzinom funktioniert, steht zwar noch aus, erste Studiendaten lassen aber
hoffen, dass dies sehr gut möglich ist.
Mia!: Und können diese neuen Substanzen
schon für Patientinnen rezeptiert werden?
Mamma
PD Dr. Cornelia Liedtke: Nein, bislang sind diese Substanzen nur im Rahmen klinischer Studien verfügbar. Für den
Fall, dass eine Patientin die Möglichkeit zur Studienteil-
Mamma
Mamma
Mia!: Und gibt es sonst noch andere Ideen?
Mia!: Was erhoffen Sie sich für die Zukunft?
PD Dr. Cornelia Liedtke: Nun, zunächst hoffe ich, dass die
Prognose von Patientinnen mit einem triple negativen
Tumor durch den Einsatz maßgeschneiderter Chemotherapien sowie auch neuer Wirkstoffe generell verbessert werden kann. Darüber hinaus hoffe ich, dass es
uns gelingt, Prognosefaktoren und Ansprechparameter
(so genannte „Prädiktivfaktoren“) zu definieren, die es
uns ermöglichen, das derzeit verfügbare therapeutische
Repertoire möglichst individuell, das heißt den Bedürfnissen der Patientin beziehungsweise den Eigenschaften
ihrer Tumorerkrankung entsprechend, einzusetzen. a es
Kontakt
PD Dr. Cornelia Liedtke
Universitätsklinikum
Schleswig-Holstein
Klinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe (Gynäkologie)
Ratzeburger Allee 160, Haus 12
23538 Lübeck
E-Mail: [email protected]
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43
6
Familiärer
Brustkrebs
Mamma
Mia!
Familiärer Brustkrebs
Genetischer Brustkrebs
Diagnose, Behandlung und Prophylaxe
Brustkrebs kann genetisch sein. Fünf bis zehn Prozent
aller Brustkrebsfälle werden auf eine Mutation in Hochrisikogenen zurückgeführt. Von so genannten „Krebsfamilien“ ist die Rede. Das sind Familien, in denen immer wieder Krebserkrankungen auftreten. Meist handelt es sich
um Brust- oder Eierstockkrebs, es gibt jedoch auch eine
genetische Veranlagung für Darm- oder andere Krebsarten. Fragen zum Thema beantworten Frau Prof. Dr. Rita
Schmutzler und Frau PD Dr. Kerstin Rhiem vom Zentrum
Familiärer Brust- und Eierstockkrebs der Uniklinik Köln.
Welche Gene sind für Brustkrebs verantwortlich?
Es handelt sich hauptsächlich um die beiden Gene BRCA1
und BRCA2. BRCA kommt von Breast Cancer (Brustkrebs).
Das erhöhte Erkrankungsrisiko resultiert dabei nicht
aus dem Vorhandensein dieser Gene. Sie sind bei jedem
Menschen als Reparatur-Gene vorhanden und leisten
während des ganzen Lebens wichtige Arbeit. Das Risiko
ist vielmehr auf ihre Fehlerhaftigkeit, eine so genannte
Mutation, zurückzuführen. Mutationen in den Genen führen zum Funktionsausfall und können so die Entstehung
von Krebs begünstigen. Bis vor kurzem waren lediglich
die Gene BRCA1 und BRCA2 bekannt. 2010 wurde dann
RAD 51C, ein drittes Risikogen, durch das Deutsche
Konsortium Familiärer Brust- und Eierstockkrebs identifiziert. Mittlerweile sind weitere Risikogene entdeckt, die
mittels so genannter Genpanel-Analysen (TruRisk® Panel
des Deutschen Konsortiums) untersucht werden. Dabei
handelt es sich vermutlich um Gene mit geringerer Bedeutung für den Erhalt der normalen Zellfunktion. Deren
Mutationen wirken somit weniger aggressiv (moderate
Risikogene).
Wie unterscheiden sich die BRCA1-, BRCA2- und andere
Genmutationen?
Sie unterscheiden sich in verschiedenen Punkten. Tumo-
ren von BRCA1-Mutationsträgerinnen haben ein typisches feingewebliches Aussehen, sodass häufig schon der
Pathologe auf eine Erblichkeit des Tumors schließen kann.
Der Tumor ist überwiegend triple negativ (Östrogen- und
Progesteronrezeptoren sowie HER2/neu-negativ) und
entdifferenziert (Grading 3). Häufig sind diese Tumoren sowohl in der Bildgebung (zum Beispiel Ultraschall,
Mammographie) als auch in der Histopathologie glatt begrenzt, was zu einer Fehldiagnose als gutartige Veränderung führen kann. Das lebenslange Brustkrebsrisiko einer
Mutationsträgerin ist deutlich höher (etwa 60 von 100
Frauen) als das einer Frau ohne eine genetische Belastung
(etwa 10 von 100 Frauen). Die Frauen erkranken meist
schon jung und haben auch ein erhöhtes lebenslanges
Eierstockkrebsrisiko (30 bis 40 Prozent). Die BRCA2- und
RAD 51C-Tumoren sind häufiger hormonrezeptorpositiv
und zeigen ein niedriges Grading (G2). Das Risiko, an Eierstockkrebs zu erkranken, liegt lebenslang bei ungefähr
20 Prozent.
Bei welchen Frauen liegt die Vermutung nahe, dass die
Erkrankung möglicherweise durch eine Genmutation
begünstigt wurde?
In der Regel finden sich in Familien, in denen eine Genmutation besteht, mehrere Fälle von Brust- oder Eierstockkrebs. Das Deutsche Konsortium Familiärer Brust- und
Eierstockkrebs hat so genannte Einschlusskriterien festgelegt. Wenn einer dieser Punkte zutrifft, bieten wir eine
genetische Testung an, da wir eine Genmutation vermuten. Bei den Kriterien handelt es sich um folgende Punkte:
Unter Verwandten in einer Linie der Familie (väterlich
oder mütterlich) liegt eine der folgenden Konstellationen
vor:
a drei Frauen mit Brustkrebs, unabhängig vom Alter
a zwei Frauen mit Brustkrebs, davon eine Erkrankung
vor dem 51. Lebensjahr
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45
Mamma
Mia!
Familiärer Brustkrebs
a eine Frau mit Brustkrebs und eine Frau mit
Eierstockkrebs
a zwei Frauen mit Eierstockkrebs
a ein Mann mit Brustkrebs und eine Frau mit Brustoder Eierstockkrebs
a eine Frau mit Brustkrebs vor dem 36. Geburtstag
a eine Frau mit bilateralem Brustkrebs, wobei die
Ersterkrankung vor dem 51. Geburtstag war
a eine Frau mit Brust- und Eierstockkrebs
eine Entlastung gegeben. Dies ist nun anders. Wenn noch
Normalgewebe aus einer vorangegangenen Operation
vorliegt, das üblicherweise zehn Jahre aufbewahrt wird,
kann mit den neuen Methoden auch hier eine Analyse mit
dem TruRisk-Genpanel® durchgeführt werden.
Neu hinzugekommen sind zwei Einschlusskriterien aus
aktuellen wissenschaftlichen Projekten des Deutschen
Konsortiums (zum Beispiel AGO-Studiengruppe), bei denen sich unabhängig von der Familiengeschichte, allein
aufgrund des individuellen Tumortyps eine Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen einer BRCA1- beziehungsweise
BRCA2-Mutation ergibt. Diesen Frauen wird bei folgender
Konstellation an den 17 Konsortialzentren eine Testung
angeboten:
a eine Frau, die bis zum 50. Geburtstag an triple
negativem Brustkrebs erkrankt ist
a eine Frau, die bis zum 80. Geburtstag an Eierstockkrebs erkrankt ist
Zunächst führen wir ein ausführliches Beratungsgespräch. Dabei handelt es sich keineswegs um eine direktive Beratung, die zu einem Gentest drängt. Vielmehr
klären wir umfassend auf. Die Entscheidung, ob ein
Gentest durchgeführt wird oder nicht, liegt allein bei
der Betroffenen. Auf Wunsch führen wir dann den Test
anhand einer Blutprobe durch und besprechen, sobald
das Ergebnis vorliegt, die weitere Vorgehensweise. Bei
Entscheidungsschwierigkeiten bieten wir auch eine begleitende psychologische Beratung an.
Wenn möglich, suchen wir in den belasteten Familien zunächst immer eine „Indexpatientin“, also eine erkrankte
Person. Denn bei einer nicht erkrankten Person aus einer
Familie mit einem erhöhten Krebsvorkommen besteht ja
nach den Erbregeln zu 50 Prozent die Möglichkeit, dass
sie die Genmutation der Familie nicht geerbt hat. Der
primäre Ausschluss einer Mutation bei einer Gesunden
würde also keine Entlastung bedeuten. Finden wir hingegen eine Mutation bei einer Erkrankten und können
diese Mutation bei einer Gesunden aus dieser Familie
ausschließen, dann können wir diese Frauen im Falle von
BRCA1/2 beruhigen. Sie haben dann kein erhöhtes Risiko
mehr. Für die moderaten Risikogene kann derzeit nur
bei auch rechnerisch geringem Erkrankungsrisiko eine
Entlastung ausgesprochen werden. Ist das individuelle
rechnerische Risiko einer Frau ohne Mutation in einer Familie mit Nachweis einer Mutation in einem moderaten
Risikogen erhöht, wird ihr die Aufnahme in die intensivierte Brustkrebsfrüherkennung angeboten. Sollten die
„Indexpatientinnen“ jedoch verstorben sein, hat sich
bisher keine Möglichkeit einer Testung mit Option auf
46
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Wenn nun eine Familienangehörige zu Ihnen kommt, die
Einschlusskriterien gegeben sind und sie ins Programm
aufgenommen wird, was geschieht dann?
Können sich auch Männer testen lassen?
Selbstverständlich können sich auch Männer testen
lassen. Die Wahrscheinlichkeit der Vererbung ist geschlechtsunabhängig. Sie haben allerdings ein im Vergleich zu den Mutationsträgerinnen deutlich niedrigeres
Erkrankungsrisiko. Häufig liegt hier der Grund für den
Test darin, dass sie Kinder haben.
Werden die Kosten des Tests von den Krankenkassen
übernommen?
In der Regel ja. Wir haben Verträge mit den gesetzlichen
Krankenkassen geschlossen, wonach eine Kostenübernahme garantiert ist. Privat Versicherte müssen die
Kostenübernahme im Voraus mit ihrer Kasse abklären.
Während die gesetzlichen Kassen auch für Präventionsleistungen aufkommen, erklären sich private Kassen nicht
immer für Präventionsmaßnahmen, worunter dieser Test
fällt, zuständig.
Wo sollten sich möglicherweise betroffene Frauen und
Männer testen lassen – in universitären Zentren oder in
privaten Laboren?
Mamma
Das Problem bei den privaten Laboren ist, dass über den
Test hinaus nicht viel geschieht. Wir arbeiten hier in den
universitären Zentren interdisziplinär. So befunden immer
sowohl Humangenetiker als auch Gynäkologen, die die
nächsten Präventions- beziehungsweise Therapieschritte
mit der Patientin besprechen, das Testergebnis gemeinsam. Wie bereits erwähnt, wird dieser Prozess psychologisch begleitet. Dazu kommt, dass wir sehr viel Erfahrung
mit der Einordnung von genetischen Veränderungen in
den untersuchten Genen haben. Immerhin 30 Prozent
der gefundenen Mutationen, insbesondere in den neuen
Risikogenen, können bisher noch nicht eindeutig auf ihre
Mia!
Familiärer Brustkrebs
krankheitsauslösende Wirkung kategorisiert werden. Das
ist natürlich eine schwierige Situation. Daher haben wir
im Konsortium eine „Task Force“ gegründet, die sich mit
dieser Kategorisierung befasst. Dafür haben wir mehrere
Tausend Genbefunde in einer großen nationalen Datenbank
dokumentiert und kooperieren eng mit hochrangigen Wissenschaftlern im Ausland. Selbstverständlich wird hier auch
der Datenschutz gewährleistet, da die Dokumentation
pseudonymisiert erfolgt. Eine Zuordnung der Mutation zu
der betreffenden Person ist also nur über das behandelnde
Zentrum möglich. Wir haben in den Zentren ein so genanntes „Recall-System“ entwickelt. Alle sechs Monate werden
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47
Mamma
Mia!
Familiärer Brustkrebs
unklare genetische Varianten erneut durch unsere Experten überprüft. Wenn eine eindeutige Klassifizierung möglich ist, werden die Betroffenen umgehend eingeladen, in
einem Beratungsgespräch dieses Ergebnis zu erfahren und
die möglichen therapeutischen beziehungsweise präventiven Optionen zu diskutieren.. Um den betroffenen Familien
einen leichten Zugang zu einer Gentestung zu verschaffen,
haben wir mit zertifizierten Brustzentren Kooperationsverträge geschlossen. Die ärztlichen Kolleginnen und Kollegen
sind speziell von uns geschult, die Aufklärung und Beratung
rund um den Gentest durchzuführen. Die Gentestung und
Bewertung der Ergebnisse nebst klinischen Empfehlungen
erfolgt in den Konsortialzentren.
Aus Angst vor einer schlechten Nachricht verzichten viele
Frauen auf den Gentest. Vergeben sie dadurch nicht die
wichtige Chance einer prophylaktischen Behandlung?
Wir finden den Gentest sinnvoll, weil es heutzutage viele
Möglichkeiten gibt, das Krebsrisiko trotz Vorhandensein
einer Genmutation zu reduzieren. Zum einen können wir
Betroffene engmaschiger kontrollieren. Zum anderen
gibt es auch operative Maßnahmen zur Risikoreduktion.
Wenn eine Frau aus einer belasteten Familie kommt, kann
die Aussicht auf eine Entlastung bei prädiktiv negativem
Gentest oder eine risikoreduzierende Maßnahme eine
Chance darstellen.
Operative Maßnahmen, das klingt nach sehr rabiaten
Eingriffen – insbesondere bei jungen Frauen, deren Familienplanung noch nicht abgeschlossen ist …
Die Entscheidung für solche Eingriffe ist sicherlich nicht
einfach. Sie sollten daher nur nach intensiver Beratung
und reiflicher Überlegung durchgeführt werden. Bei
jungen Frauen mit Kinderwunsch versuchen wir, das
individuelle Risiko aufgrund der Familienanamnese zu
bestimmen. So sind beispielsweise Erkrankungsalter und
Erkrankungsverlauf bei Mitgliedern oft ähnlich. Für Frauen, die bereits an Brustkrebs erkrankt sind, besteht auch
ein erhöhtes Zweiterkrankungsrisiko der anderen Brust
oder der Eierstöcke. In einer aktuellen Untersuchung des
Konsortiums konnten wir als Erste weltweit zeigen, dass
das Zweiterkrankungsrisiko wesentlich durch das betroffene Gen und das Alter bei Ersterkrankung bestimmt
48
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
wird. So hat zum Beispiel eine Brustkrebspatientin mit
einer BRCA1-Mutation, die erstmals vor dem 40. Lebensjahr erkrankte, eine 50-prozentige Wiedererkrankungswahrscheinlichkeit in den kommenden 25 Jahren,
während eine BRCA2-Mutationsträgerin, die nach dem
50. Lebensjahr erkrankte, nur ein etwa 15-prozentiges
Rückfallrisiko in diesem Zeitraum hat.
Entfernung der Eierstöcke – bedeutet das verfrühte
Wechseljahre?
Nicht wirklich. Wir wissen heute, dass wir den Frauen eine
niedrig dosierte Hormonersatztherapie geben können,
ohne das Erkrankungsrisiko wieder zu erhöhen. Denn die
von uns empfohlene Dosis liegt weit unter der im Körper
produzierten Menge. Ist die Gebärmutter vorhanden,
gibt man Östrogen und Gestagen, wenn nicht, dann reichen Östrogene aus.
Sie sprachen von prophylaktischer Entfernung des Brustdrüsengewebes. Welche Möglichkeit einer Brustrekonstruktion gibt es in diesem Fall?
Der Brustdrüsenkörper kann zum einen durch ein Silikonimplantat ersetzt werden, zum anderen ist aber auch
eine Rekonstruktion aus Eigengewebe möglich. Jede
Technik hat Vor- und Nachteile, die individuell besprochen werden müssen. Wir besprechen mit der Patientin
alle Möglichkeiten und empfehlen dann einen Arzt, der
bei der gewünschten Technik erfahren ist. Dabei arbeiten
wir mit Operateuren aus ganz Deutschland zusammen.
Die Kostenübernahme muss im Voraus mit der Kasse
abgeklärt werden. Bisher hatten wir allerdings kaum Probleme. Etwas unklar ist, ob die Brustwarze mit entfernt
werden sollte. Es werden derzeit Operationsmethoden
entwickelt, die das Drüsengewebe so weit aus der Mamille entfernen können, dass sie erhalten bleiben könnte.
Gibt es bezüglich der Behandlung von Frauen mit Brustkrebs Besonderheiten, wenn eine Genmutation vorliegt?
Welche Therapien machen Sinn?
Die Behandlung des familiären Brustkrebses ist Gegenstand
derzeitiger und sicher weiterer zukünftiger Forschungsprojekte. Laboruntersuchungen und erste klinische Erfahrun-
Mamma
gen deuten darauf hin, dass solche Chemotherapien am
besten wirken, die das Erbgut der Zelle direkt angreifen.
So haben bei einer Genmutation beispielsweise Platinderivate Wirkung gezeigt, die bei sporadischem Brustkrebs
nur im metastasierten Stadium eingesetzt werden. Taxane hingegen, die die Zellteilung stören und auf die die
sporadische Erkrankung in der Regel gut anspricht, zeigen
bei Patientinnen mit einer Mutation weniger Wirkung.
Anthrazykline wiederum scheinen bei beiden Arten des
Brustkrebses zu wirken. Es erfordert aber noch weitere
klinische Untersuchungen, um diese Aussagen zu untermauern und möglichst optimale Behandlungskonzepte
für die Mutationsträgerinnen zu entwickeln. Ein anderer
Ansatz ist die Entwicklung einer spezifischen Therapie
gegen das genetisch bedingte Mamma- beziehungsweise
Ovarialkarzinom, indem deren besondere Eigenschaften
als therapeutischer „Angriffspunkt“ genutzt werden. Die
so genannten PARP-Inhibitoren stellen einen wichtigen
Schritt in diese Richtung dar. Sie blockieren zusätzlich zu
dem durch den BRCA1- oder BRCA2-Gendefekt gehemmten
DNA-Reparaturmechanismus den Ablauf eines weiteren Reparaturmechanismus in den Tumorzellen. Dadurch können
Schädigungen des Erbgutes nicht mehr repariert werden,
und es kommt zum Zelltod. Die PARP-Inhibitoren schädigen kaum gesunde Zellen, haben daher wesentlich weniger
Nebenwirkungen als die klassische Chemotherapie. Für das
platin-sensitive high grade seröse Ovarialkarzinomrezidiv
bei BRCA-Mutationsträgerinnen ist dieses Medikament
bereits zugelassen. Für Brustkrebspatientinnen mit einer
BRCA-Mutation wird es derzeit in vielen Studien auf seine
Wirksamkeit hin überprüft.
Wäre es nicht auch denkbar, dieses Medikament in der
Prophylaxe einzusetzen?
Zwar liegen uns noch keine Daten vor, es ist aber durchaus
denkbar. Möglicherweise könnten mit diesem Medikament zukünftig Mikrotumoren ausgemerzt werden. Dazu
sind aber noch umfangreiche klinische Studien erforderlich, die sicherstellen müssen, dass das Medikament bei
gesunden Mutationsträgerinnen auch langfristig keine
ungünstigen Wirkungen hat.
Das „Designer-Baby“ aus England ging vor einiger Zeit
durch die Presse: Mittels einer Präimplantationsdiagnos-
Mia!
Familiärer Brustkrebs
tik wurde einer Frau eine befruchtete Eizelle eingesetzt,
bei der eine Mutation im BRCA1-Gen im Voraus ausgeschlossen wurde. Von elf befruchteten Eizellen waren fünf
mutationsfrei. Davon wurden der Frau zwei in die Gebärmutter verpflanzt, wobei sich nur eins einnistete. Wie ist
Ihre persönliche Meinung zu solchen „Designer-Babies“?
Auch ein Baby mit einer ererbten BRCA-Mutation ist ein
gesundes Baby. Die Erkrankung tritt erst im Erwachsenenalter auf, wobei bis 40 Prozent der Mutationsträgerinnen nie an Brust- oder Eierstockkrebs erkranken. Wer eine
gewisse Lebenserfahrung und vielleicht Kinder hat, der
weiß, dass das Leben viele solcher Risiken birgt und sich
weder das Schicksal noch das Lebensglück durch solche
Ein- oder Vorgriffe steuern lassen. Wir tun in unserem
beruflichen Leben alles dafür, den betroffenen Frauen zu
helfen, die Erkrankung zu vermeiden beziehungsweise zu
besiegen. Aber jedes einzelne dieser Leben ist es wert,
gelebt zu werden. a es
Kontakt
Prof. Dr. Rita Schmutzler
Direktorin
Zentrum Familiärer Brust- und
Eierstockkrebs
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Straße 34
50931 Köln
Tel.: +49 (0)221 478-86509
Fax: +49 (0)221 478-86510
E-Mail: [email protected]
PD Dr. med. Kerstin Rhiem
Zentrum Familiärer Brust- und
Eierstockkrebs
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Straße 34
50931 Köln
Tel.: +49 (0)221 478-86509
E-Mail: [email protected]
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49
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Brustkrebs bei
der jungen Frau
Mamma
Mia!
Brustkrebs bei der jungen Frau
Brustkrebs bei der jungen Frau
Besonderheiten und Therapieoptionen
Die Brustkrebserkrankung bei jungen Frauen unterscheidet sich in vielerlei Hinsicht von der Erkrankung postmenopausaler Frauen. Da sind nicht nur medizinische
Unterschiede, es gibt auch aufgrund der Lebenssituation
weit mehr Entscheidungen zu treffen, als das in einem
späteren Erkrankungsalter der Fall ist. PD Dr. med. Marc
Thill, Chefarzt an der Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe am Agaplesion Markus Krankenhaus in Frankfurt/M.
beleuchtet im Gespräch mit Mamma Mia! die Situation
junger Frauen mit Brustkrebs.
Mia!: Immer mehr junge Frauen erkranken an
Brustkrebs, so ist immer wieder zu hören. Ist das tatsächlich so?
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Der Altersgipfel liegt nach wie vor bei
65 bis 69 Jahren, und Brustkrebs ist eine Erkrankung der
älteren Frau. Allerdings sind drei von zehn Frauen jünger
als 55 Jahre, so die Statistik des Robert-Koch-Institutes.
Von einer Zunahme bei den jüngeren Frauen lässt sich
jedoch nicht sprechen.
Mia!: Inwiefern unterscheidet sich die Behandlung einer prämenopausalen von der einer postmenopausalen Frau?
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Wenn eine junge, offensichtlich prämenopausale Frau zu mir kommt, gehen mir sofort folgende
Gedanken durch den Kopf: Wahrscheinlich wird sie einen
aggressiven Tumor haben, möglicherweise ein weiter
fortgeschrittenes Stadium und damit meist eine Indikation zur Chemotherapie. Außerdem muss mit einer solchen
Patientin über den Schutz der Fruchtbarkeit und eine genetische Beratung gesprochen werden. Es ist eine echte
Herausforderung, terminlich alles unter einen Hut zu
bringen, was in den kommenden Wochen für die Patientin
ansteht. Und es bedarf einer sehr intensiven Betreuung
der Frauen, die verständlicherweise häufig überfordert
sind. Im Prinzip müssen wir schon vor der Chemotherapie,
die eigentlich zeitnah beginnen sollte, den Port legen, das
Staging sowie gegebenenfalls fruchtbarkeitserhaltende
Maßnahmen durchführen, wie beispielsweise die Entnahme von Eizellen nach vorheriger hormonellen Stimulation
oder die Entnahme von Eierstockgewebe. Die genetische
Beratung können wir zeitlich noch etwas nach hinten
schieben, aber nicht in allzu weite Ferne. (Anmerkung
der Redaktion: Weitere Informationen zur genetischen
Testung finden Sie im Beitrag „Familiärer Brustkrebs“
auf Seite 44).
Mamma Mia! : Wenn Sie sagen, dass junge Frauen häufig
aggressivere Tumoren haben, um welche Tumorart handelt es sich dann?
PD Dr. Marc Thill: Junge Frauen haben oft triple negative
Tumoren, sie sind häufiger HER2-positiv beziehungsweise Luminal-B-like. Luminal-B-like bedeutet, dass die
Tumoren zwar hormonabhängig sind, aber über eine
hohe Proliferation, also eine schnelle Zellteilung, verfügen. Sie haben einen eher hohen Ki-67-Wert von über
35 Prozent.
Mamma
Mia!: Was bedeutet das für die Therapie?
PD Dr. Marc Thill: Nun, die oben erwähnten Tumorarten sprechen recht gut auf eine Chemotherapie an. Bei
triple-negativen und HER2-positven Tumoren ist diese
mit wenigen Ausnahmen immer zu empfehlen und nach
neuestem Standard in der Regel neoadjuvant, also vor der
Operation durchzuführen. Bei hormonrezeptorpositiven
Tumoren wägen wird sorgfältig die Vor- und Nachteile
einer Chemotherapie ab, wobei wir sie bei einem hohen
Ki-67 von über 35 oder 40 Prozent auf jeden Fall befürworten. Im Zweifel kann ein Genexpressionstest bei der
Entscheidungsfindung hilfreich sein. Ein sehr großer
Tumor kann auch Grund für eine neoadjuvante Chemo-
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51
Mamma
Mia!
Brustkrebs bei der jungen Frau
therapie sein. Bildet sich der Tumor durch die Therapie
zurück, ist eine brusterhaltende Therapie eher möglich.
Mamma Mia! : Welche Chemo- beziehungsweise Antikörpertherapie wird hier durchgeführt?
PD Dr. Marc Thill: Bei der neoadjuvanten Chemotherapie
haben wir den Vorteil, dass wir gut überprüfen können,
ob der Tumor auf eine Therapie anspricht oder nicht.
Gewünschtes Ziel einer neoadjuvanten Chemotherapie
ist eine pathologische Komplettremission (pCR). Das bedeutet, dass der Tumor komplett verschwunden ist und
auch vom Pathologen kein Tumorgewebe nachgewiesen
werden kann. Erreichen wir das, hat die Patientin eine
bessere Prognose. Die pCR versuchen wir, mit einer an
das Ansprechen des Tumors angepassten Chemotherapie
zu erreichen. So beginnen wir beispielsweise bei einem
triple negativen Brustkrebs mit einer EC-Chemotherapie
(Epirubicin und Cyclophosphamid) und überprüfen die Tumorgröße unter Chemotherapie, beispielsweise mittels
52
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Ultraschall. Wird der Tumor darunter gut kleiner, dann
folgt standardmäßig ein wöchentliches Taxan. Sollte der
Tumor nicht darauf ansprechen, wird eine platinhaltige
Therapie ergänzt. HER2-positive Tumoren werden neoadjuvant mit der so genannten doppelten Blockade behandelt, das ist eine Kombination aus Trastuzumab (Handelsname Herceptin) und Pertuzumab (Handelsname Perjeta).
Diese Kombination ist sehr wirksam. So konnte gezeigt
werden, dass Patientinnen, die Pertuzumab zusätzlich zu
Trastuzumab erhielten, nahezu doppelt so häufig eine pCR
erreichten als die Frauen, die kein Pertuzumab erhielten.
Mamma Mia! : Welche Therapie empfehlen Sie prämenopausalen Frauen mit hormonrezeptorpositivem Tumor?
PD Dr. Marc Thill: Eine prämenopausale Patientin würde
ich, solange die Patientin tatsächlich prämenopausal ist
und Tamoxifen gut toleriert, grundsätzlich einmal mit
fünf bis zehn Jahren Tamoxifen (ATLAS- und aTTomStudie) behandeln. Die publizierten Studien dazu zeigen
Mamma
eine signifikante Verbesserung des rezidivfreien und des
Gesamtüberlebens. Ist die Patientin jünger als 35 Jahre
und hat, was bei fast allen Patientinnen in diesem Alter
zutrifft, eine Chemotherapie erhalten, wird zusätzlich
ein GnRH-Analogon für die Zeit von bis zu fünf Jahren
eingesetzt. Nach neueren Daten kann bei diesen Patientinnen mit weiter prämenopausalen Hormonwerten
nach Chemotherapie auch eine Kombination aus Aromatasehemmer und einem GnRH-Analogen gegeben
werden. Bestehen Kontraindikationen für Tamoxifen und
keine Indikation für die Kombination aus einem Aromatasehemmer plus einem GnRH-Analogon, so erhält die
Patientin das GnRH-Analogon alleine. Eine erweiterte adjuvante Therapie mit zehn Jahren Tamoxifen schlage ich
Patientinnen mit mittlerem und hohem Rückfallrisiko vor,
die die Therapie gut tolerieren und die auch eine entsprechende Motivation mitbringen. Wir wissen doch alle, dass
eine Therapie, die nicht eingenommen wird, ineffektiv ist
und daher unterlassen werden sollte. Eine GnRH-Therapie
hingegen wird nach spätestens fünf Jahren beendet.
Mia!: Sie sprachen noch den Erhalt der Fruchtbarkeit an. Was gilt es zu beachten?
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Wichtig ist, dass bereits vor der ersten
Chemotherapie Entscheidungen getroffen werden müssen. In Anbetracht der Kürze der Zeit und natürlich des
Schocks durch die Diagnose an sich ist es nicht einfach,
in diesen Fällen die Weichen für die nächsten Jahre zu
stellen. Nicht alle Frauen haben überhaupt einen Partner
oder sie haben einen Partner, mit dem sie sich noch nie
Gedanken über ein mögliches Kind gemacht haben. Je
nachdem, ob sie sich dafür, beziehungsweise für welche
fertilitätserhaltende Maßnahme sie sich entscheidet,
müssen alle notwendigen Schritte in die Wege geleitet
werden. Hinsichtlich einer parallel zur Chemotherapie gegebenen GnRH-Analoga-Therapie ist die Datenlage nach
wie vor uneinheitlich. Es gibt jedoch einige Arbeiten und
Metaanalysen, die zum Schutz der Eierstöcke eine solche
Therapie empfehlen. Dennoch, eine Beeinflussung des
Chemotherapieeffektes kann nicht ausgeschlossen werden. Daher erfolgt eine Empfehlung zum GnRH-AnalogaEinsatz nur individuell (Anmerkung der Redaktion: Einen
Überblick über fertilitätserhaltenden Maßnahmen gibt es
im Beitrag „Reproduktionsmedizin“ auf Seite 56).
Mia!
Brustkrebs bei der jungen Frau
Mia!: Wie sieht es denn mit Verhütung nach
Brustkrebs aus?
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Obwohl die Datenlage limitiert ist, sind
die Empfehlungen in den Leitlinien einheitlich und Frauen
sollten, unabhängig vom Hormonrezeptorstatus, keine
Verhütungsmittel nehmen, die Hormone enthalten. Am
besten sind also eine Kupferspirale oder die bekannten
Barrierenmethoden. Es ist an dieser Stelle ganz wichtig zu betonen, dass ein Ausbleiben der Periode nach
der Chemotherapie nicht bedeutet, dass die Frau nicht
schwanger werden kann. Der erste Eisprung nach der
Menstruationspause geht ja immer der ersten Blutung
voraus.
Mia!: Wenn es nun gelungen ist, die Fruchtbarkeit zu erhalten, erhöht dann eine Schwangerschaft nicht
das Rückfallrisiko?
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Die bisherige Datenlage konnte keinen
Nachteil für eine Schwangerschaft zeigen, auch nicht
bei hormonabhängigen Tumoren. Wir wissen nur, dass
das Risiko, eine Fehlgeburt zu haben, leicht erhöht ist.
Ich empfehle meinen Patientinnen aber, bei einem nicht
hormonabhängigen Tumor zumindest zwei, besser drei
Jahre ab der Ersterkrankung zu warten, da in dieser Zeit
die meisten Rückfälle auftreten. Frauen mit hormonabhängigem Tumor sollten – wenn möglich – aufgrund der
mindestens fünfjährigen antihormonellen Therapie eher
noch länger warten. Dies ist jedoch eine sehr individuelle
Entscheidung, die die Patientin nach Abwägung der Chancen und Risiken selbst treffen muss.
Mia!: Sollte nun doch in der Schwangerschaft
ein Rückfall auftreten oder sogar die Erstdiagnose in der
Schwangerschaft liegen – was passiert dann?
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Bei den meisten Patientinnen mit in
der Schwangerschaft aufgetretenem Mammakarzinom
ergibt sich die Indikation zu einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie Allerdings sollte erst nach
Abschluss der 14. SSW mit der Verabreichung dieser Chemotherapie begonnen werden, da ein früherer Beginn mit
einem deutlich erhöhten Abort- und Fehlbildungsrisiko
einhergeht. Anthrazykline und Taxane gehören dabei zu
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53
Mamma
Mia!
Brustkrebs bei der jungen Frau
den Substanzen, die im zweiten und dritten Trimenon
verabreicht werden dürfen. Die Entbindung sollte drei
bis vier Wochen nach Ende der Chemotherapie und ausreichender kindlicher Reife geplant werden. Zum jetzigen
Zeitpunkt gibt es keine Empfehlung zur Verabreichung
einer zielgerichteten Therapie in der Schwangerschaft.
Eine antihormonelle Therapie ist in der Schwangerschaft
kontraindiziert.
Mia!: Junge Frauen haben durch Chemo- oder
Antihormontherapie häufig Probleme mit trockenen
Schleimhäuten, was zu Beschwerden beim Geschlechtsverkehr führen kann. Haben Sie einen Tipp für diese
Frauen?
(0,003 mg Estriol/Zäpfchen, Handelsname: Gynoflor oder
Oekolp 0,003). Ich würde diese Option allerdings nicht als
dauerhafte, sondern eher vorübergehende Maßnahme
empfehlen. Sehr wichtig ist in diesem Zusammenhang,
dass Frauen den Mut haben, über ihre Beschwerden
zu sprechen. Nur dann können wir nach einer Lösung
suchen. a es
Mamma
PD Dr. Marc Thill: Es gibt verschiedene Möglichkeiten,
diese Beschwerden zu lindern. Zum einen können hormonfreie Gleitgels hilfreich sein. Diese können rezeptfrei
erworben werden. Sollte das nicht helfen, können auch
hormonhaltige Zäpfchen angewandt werden – übrigens
auch bei hormonabhängigen Tumoren. Das haben einige
Studien belegt. Die lokal verabreichten Hormone werden
nicht relevant über die Scheidenschleimhaut ins Blut
aufgenommen. Es handelt sich hier um „Estriol“-Zäpfchen
54
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Kontakt
PD Dr. med. Marc Thill
Chefarzt
Klinik für Gynäkologie und
Geburtshilfe
Agaplesion Markus Krankenhaus
Wilhelm-Epstein-Straße 4
60431 Frankfurt am Main
Tel.: +49 (0)69 9533-2228
Fax: +49 (0)69 9533-2733
E-Mail: [email protected]
„Komme ich aus einer Krebsfamilie?“
Der Ratgeber
Komme ich aus einer Krebsfamilie? – Fast jeder, der eine
Krebserkrankung nicht nur am eigenen Leib, sondern
auch bei seinen nächsten Verwandten erlebt hat, stellt
sich wohl früher oder später diese Frage. Aber diese Sorge
kann auch die gesunden Familienmitglieder treffen. Die
Ungewissheit, ob womöglich meine Familie und damit
auch ich selbst betroffen sein könnte, kann bereits eine
große seelische Belastung darstellen.
Der Ratgeber „Komme ich aus einer Krebsfamilie?“ bietet
Informationen zum „Familiären Brust- und Eierstockkrebs“.
Der Ratgeber ist für unsere Leserinnen kostenlos. Senden
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Leserservice Mamma Mia!
Postfach 13 63
82034 Deisenhofen
Tel.: +49 89 85853-572
Fax: +49 89 85853-62572
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Mamma
Mia!
Brustkrebs bei der jungen Frau
Reproduktionsmedizin
Chancen für den Kinderwunsch nach Krebs
Eine Krebserkrankung zieht immer einschneidende Veränderungen mit sich. Trifft sie junge Frauen, werden diese
oft jäh in ihrer Lebens- und Familienplanung unterbrochen. Die Therapien lassen keinen Raum für eine Schwangerschaft. Auch ist unklar, wie sich die Fruchtbarkeit der
Frauen verändert. Dennoch bleibt für die Zeit danach
eine Chance: Die Frauen können beispielsweise Eizellen
einfrieren lassen. Doch was müssen sie dabei beachten?
Wo finden sie geeignete Kinderwunschzentren? Antwort
gibt das im Mai 2006 gegründete Netzwerk FertiPROTEKT. Mamma Mia! sprach mit Professor Dr. Michael von
Wolff, ärztlicher Leiter des Projekts.
Mamma
Mia!: Herr Prof. von Wolff, an wen sollten sich
Frauen wenden, wenn sie an Krebs erkranken, bevor ihr
Kinderwunsch abgeschlossen ist?
56
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Prof. Dr. Michael von Wolff: An ein versiertes Kinderwunschzentrum, das alle Maßnahmen zum Erhalt der
Fertilität anbietet – und diese zu einem angemessenen
Preis durchführt. Das Zentrum sollte eng mit den behandelnden Onkologen zusammenarbeiten und ein integriertes Konzept zur Erhaltung der Fertilität ermöglichen.
Zentren, die diese Qualitätskriterien erfüllen, finden sie
auf der Homepage des Netzwerks FertiPROTEKT unter
www.fertiprotekt.de.
Mamma
Mia!: Welche Möglichkeiten haben die Frauen?
Prof. Dr. Michael von Wolff: Beginnt die Chemotherapie
erst nach einer Frist von zwei Wochen, können nach
einer Hormonstimulation Eizellen aus den Eierstöcken
abgesaugt und – befruchtet oder unbefruchtet – tiefge-
Mamma
froren eingelagert werden. Ist der Zeitpuffer kürzer als
zwei Wochen, kann Eierstockgewebe bei einer Bauchspiegelung entnommen und eingefroren werden. Ergänzend
ist eine Behandlung mit GnRH-Analoga während der
Chemotherapie möglich, was die Frauen künstlich in die
Wechseljahre versetzt. Dies soll die Schädigung der Eierstöcke verringern.
Mamma Mia! : Ist es nicht ausreichend, die Eierstöcke
während der Chemotherapie mit GnRH-Analoga zu
schützen?
Mia!
Brustkrebs bei der jungen Frau
das Rezidivrisiko durch fertilitätserhaltende Maßnahmen
oder durch eine Schwangerschaft?
Prof. Dr. Michael von Wolff: Es ist nicht davon auszugehen, dass eine kurzzeitige hormonelle Stimulation, wie
sie zur Entnahme von Eizellen notwendig ist, die Prognose der Patientin verschlechtert. Gleiches gilt für eine
Schwangerschaft, so dass es inzwischen sogar unter
Studienbedingungen möglich ist, eine gegebenenfalls
erforderliche antihormonelle Nachbehandlung für eine
Schwangerschaft zu unterbrechen. Dies darf aber nur in
Absprache mit dem Onkologen erfolgen. a es
Prof. Dr. Michael von Wolff: GnRH-Analoga scheinen tatsächlich das Risiko für einen kompletten Funktionsverlust
der Eierstöcke zu reduzieren. Diese Behandlung wird aber
nicht als alleinige Maßnahme empfohlen, da sie zu unsicher ist.
Mia!: Welche Risiken haben die Chemo- und
Strahlenbelastung für eine spätere Schwangerschaft?
Mamma
Prof. Dr. Michael von Wolff: Werden Keimzellen eingelagert, so ist das Risiko nicht größer als bei jeder
künstlichen Befruchtung. Wird die Patientin von alleine
schwanger, wurden bisher keine erhöhten Risiken für
die Nachkommen nachgewiesen. Eine Schwangerschaft
sollte jedoch erst sechs, besser zwölf Monate nach der
Chemotherapie eintreten. Aus onkologischer Sicht soll es
sinnvoll sein, noch länger zu warten – bis die Patientin mit
großer Sicherheit von der Krebserkrankung geheilt ist.
Mamma Mia! : Wie hoch ist überhaupt die Möglichkeit,
nach einer Chemo- und Strahlentherapie schwanger zu
werden, wenn keine Maßnahmen zum Schutz der Fertilität durchgeführt wurden?
Prof. Dr. Michael von Wolff: Das Risiko, dass die Eierstöcke
aufgrund einer Chemotherapie ihre Funktion einstellen,
wird altersabhängig auf 20 bis 80 Prozent geschätzt. Ist
die Patientin sehr jung, ist das Risiko eher gering. Mit
zunehmendem Alter steigt es deutlich an. Da auch die
Art der Chemotherapie entscheidend ist, können keine
pauschalen Aussagen gemacht werden.
Mamma
Mia!: Steigt bei hormonabhängigen Tumoren
Kontakt
Prof. Dr. Michael von Wolff
Inselspital Bern, Frauenklinik
Abteilung für Gynaekologische Endokrinologie und Reproduktionsmedizin
Effingerstrasse 102
CH-3010 Bern
Tel.: +41 (0)31 632 1303 (Sekretariat)
Fax: +41 (0)31 632 1305
E-Mail: [email protected]
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57
8
Medizinische
Studien
Mamma
Mia!
Medizinische Studien
Medizinische Studien
Die Basis wissenschaftlichen Fortschritts
Studien sind die Basis wissenschaftlichen Fortschritts.
Darüber sind sich alle einig. Für ihre Durchführung werden freiwillige Patienten benötigt, die an den Studien
teilnehmen. Prinzipiell erachten viele Betroffenen die
Teilnahme an Studien als Vorteil, weil sie nach neuesten
medizinischen Erkenntnissen und mit neuen Wirkstoffen
behandelt werden. Es gibt jedoch einige Fragen, die immer wieder auftauchen. Wer steckt eigentlich hinter einer Studie? Inwiefern werden die Interessen der Auftraggeber bei der Durchführung der Studie berücksichtigt?
Wer stellt sicher, dass auch Patientenrechte gewahrt
werden? Mamma Mia! sprach mit Professor Dr. Gunter
von Minckwitz von der German Breast Group, einer international tätigen Forschungseinrichtung, die mit der
Durchführung medizinischer Studien beauftragt wird.
Mamma
Mia!: Herr Professor von Minckwitz, Sie leiten
seit 2003 die German Breast Group, die sich mit nationalen und internationaler Brustkrebsstudien befasst. Wie
sieht Ihre Tätigkeit konkret aus?
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: In unserer akademischen
Forschungseinrichtung werden Brustkrebsstudien geplant, organisiert und durchgeführt. Wir ermitteln mit
Hilfe unserer Expertengremien zunächst den Bedarf an
neuen Therapien beziehungsweise Wirkstoffen. Steht
die Fragestellung fest, muss die Finanzierung der Studie
geklärt werden. Anschließend wird ein ausführliches Protokoll über den Studieninhalt verfasst, das verschiedenen
Gremien und Kommissionen zur Genehmigung vorgelegt
wird.
Mamma
Mia!: Sie erwähnten Expertengremien. Welche
adjuvanten, palliativen und operativen/strahlentherapeutischen Brustkrebstherapie sowie der translationalen
Forschung. Die translationale Forschung ist die Schnittstelle zwischen präklinischer Forschung und klinischer
Entwicklung, also der Übergang vom Labormodell hin zur
Anwendung am Menschen. Wir versuchen, wenn möglich,
für jede Studie einen Studienleiter aus einem unserer Gremien zu finden. Das hat den Vorteil, dass wir die Datenbankhoheit haben, mehr Einfluss nehmen können sowie
über alle Publikationsrechte verfügen.
Mia!: Wie geht es weiter, wenn die Studiendurchführung von allen relevanten Gremien und Kommissionen genehmigt wurde?
Mamma
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Dann werden Patientinnen rekrutiert. Statistiker berechnen, welche Fallzahlen
zur Beantwortung der Fragestellung gebraucht werden.
Die benötigte Fallzahl, also die Anzahl der Patienten in
einer Studie, ist von der Fragestellung abhängig. Soll
beispielsweise eine Aussage über Überlebenszahlen
ermittelt werden, ist die Fallzahl höher als bei einer Studie, in der das Ansprechen auf eine bestimmte Therapie
untersucht wird. In Phase-II-Studien wird zum Beispiel
untersucht, ob eine Therapie überhaupt Wirkung zeigt.
Dafür werden eher weniger Teilnehmer benötigt. Will
man dann jedoch mittels einer Phase-III-Studie den Beweis erbringen, dass Betroffene von einer neuen Therapie
tatsächlich profitieren, werden sehr viele Teilnehmer
benötigt.
Mamma
Mia!:
Können Sie das in absoluten Zahlen
beziffern?
Gremien gibt es?
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Wir arbeiten mit fünf
Expertengremien, auch Subboards genannt, zusammen.
Diese befassen sich mit Themen der neoadjuvanten,
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Das ist sehr schwierig,
weil es so viele verschiedene Studien gibt. So schwanken
die Teilnehmerzahlen je nach Fragestellung von 50 bis
10.000.
www.mammamia-online.de
59
Mamma
Mia!
Mamma
Mia!: Das klingt nach enormen Kosten …
Medizinische Studien
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Die Kosten für Studien
sind in der Tat enorm. Zwar gibt es auch hier große Unterschiede, aber wir müssen mit 3.000 bis über 20.000
Euro pro Studienteilnehmer rechnen. Ein großer Teil der
Kosten entsteht durch Genehmigungsverfahren, die
Ethikkommission, Versicherungen und andere bürokratische Verpflichtungen. Eine der größten Brustkrebsstudien, die derzeit läuft, ist die Aphinity-Studie. Diese Studie
untersucht die Wirksamkeit eines neuen Medikaments,
dem Antikörper Pertuzumab (Handelsname Perjeta), als
zweite Antikörpertherapie zusätzlich zu Trastuzumab
(Handelsname Herceptin) in der Nachbehandlung von
Frauen, die Brustkrebs haben und deren Tumorzellen
HER2/neu-positiv getestet sind. Die Gesamtkosten für
diese Studie liegen deutlich über einer Milliarde Euro.
Wenn man sich diese Kosten vor Augen führt wird klar,
warum Medikamente zunächst geschützt und häufig
sehr teuer sind. Die Entwicklungskosten müssen eben
wieder reingeholt werden.
Mia!: Wer entscheidet, welche Studienart bei
der jeweiligen Fragestellung am besten geeignet ist?
die vor Beginn der Untersuchung erhoben wurden. Die
nächste Frage ist, ob wir eine Placebo kontrollierte Studie
durchführen können. Das bedeutet, dass ein Studienarm
mit einem Scheinmedikament behandelt wird. Auch die
„Verblindung“ ist ein Entscheidungsfaktor. Diese ist dann
gegeben, wenn weder der Patient noch der Arzt weiß,
welches Medikament zum Einsatz kommt. Auch diese
Methode ist nicht immer durchführbar.
Mamma Mia! : Placebo, Verblindung … Ist es nicht schwer,
Patienten zur Teilnahme einer Studie zu bewegen, bei der
sie nicht wissen, ob und wenn ja welchen Wirkstoff sie
bekommen?
Randomisierte Studie
Bei einer „randomisierten Studie“ erfolgt die Zuteilung in die verschiedenen Kontrollgruppen nicht
durch den Studienleiter, sondern von einer zentralen
Stelle aus nach dem Zufallsprinzip.
Mamma
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Unsere Experten entscheiden aus ihrer Erfahrung heraus von Fall zu Fall,
welche Studienform gewählt wird. Oftmals ergibt sich
die Antwort schon aus der Fragestellung. So unterscheiden wir beispielsweise prospektive und retrospektive
Untersuchungen. Die prospektive Studie wird im Voraus geplant, so können wir alle Messgrößen festlegen.
Bei der retrospektiven Studie werden Daten analysiert,
Kontrollierte Studie
Eine neue Behandlungsform muss stets mit einer
herkömmlichen Art der Behandlung oder einem
Scheinmedikament (Placebo) verglichen werden.
Denn allein die Tatsache, dass ein Patient an einer
Studie teilnimmt, könnte das Ergebnis der Studie
verfälschen. Eine „kontrollierte Studie“ hat somit
mehrere „Kontrollgruppen“.
60
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Natürlich bedarf es guter
Aufklärungsarbeit, um Betroffene zu überzeugen. Meine
Argumente für eine Studienteilnahme sind folgende:
Heutzutage glaubt kaum mehr jemand an den „Gott in
Weiß“. Gerade in der Brustkrebstherapie gibt es viele
Behandlungswege, insbesondere bei einem fortgeschrittenen Stadium. Als Studienteilnehmerin kann sich eine
Patientin sicher sein, dass die Therapie gut durchdacht
ist, dass es explizite Vorgaben gibt und die Durchführung
strukturiert ist. Die Patientin wird mit einbezogen, besser
aufgeklärt und betreut. Der behandelnde Arzt hat sich
im Vorfeld intensiv mit der Therapie befasst. Er hat ein
großes Interesse am Verlauf der Therapie und wird sich
daher intensiv um die Patientin kümmern. Die Patientin
hat außerdem die Möglichkeit, eine potenziell bessere
Therapie zu bekommen. Dazu kommt ein vielleicht altruistischer Ansatz: Jede Patientin profitiert heute von
Studien, die in der Vergangenheit durchgeführt wurden.
Jede wissenschaftliche Erkenntnis kam nur durch die
Mitwirkung Betroffener zustande. Auch künftige Generationen werden sich über Entwicklungen freuen, die heute
erarbeitet werden.
Mamma
Blinde, doppelblinde Studie
Von einer blinden Studie spricht man dann, wenn
der Patient nicht weiß, welches Medikament er
einnimmt. So kann verhindert werden, dass seine
Erwartungen das Studienergebnis beeinflussen. In
einer doppelblinden Studie wissen weder Patient
noch Arzt, in welcher Kontrollgruppe der Teilnehmer
ist. Erst bei Komplikationen wird offen gelegt, mit
welchem Wirkstoff der Patient behandelt wird.
Mamma Mia! : Sie sagen, die Patientin könnte von einer
möglicherweise besseren Therapie profitieren. Wenn sie
nun aber im Arm der herkömmlichen Therapie ist und
sich die neue Therapie als besser erweist, hat sie keinen
Vorteil. Was geschieht in so einem Fall?
Mia!
Medizinische Studien
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Nun, die Verantwortung
der Bekanntmachung solcher Vorfälle liegt beim durchführenden Hauptverantwortlichen der Studie. Es gibt
mittlerweile die Vorschrift, das Ergebnis einer Studie
in knapper Form auf entsprechenden Homepages (zum
Beispiel clinicaltrials.gov) zu veröffentlichen. Das ersetzt
aber nicht eine Publikation in einer Fachzeitschrift mit
einem ordnungsgemäßen Review durch andere Experten.
Diese kann jedoch theoretisch Jahre nach Studienabbruch
beziehungsweise in einem kleinen Blatt veröffentlicht
werden, so dass niemand wirklich davon hört. Die Ethikkommission wird jedoch stets ein Auge auf die Studiendurchführung haben und gegebenenfalls veranlassen,
dass eine Studie abgebrochen wird, dass ein Wirkstoff
vom Markt genommen oder die Zulassung geändert wird.
Bei der German Breast Group haben wir keine Probleme
mit der Veröffentlichung negativer Ergebnisse. Da wir
akademisch ausgerichtet sind, sind auch negative Ergebnisse publizierbar.
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Wir vergleichen ja immer
den Goldstandard mit einer experimentellen Therapie.
Stellt sich nun im Studienverlauf heraus, dass die Teilnehmerinnen von der experimentellen Therapie einen
wesentlich größeren Nutzen haben, wird diese selbstverständlich auch der Vergleichsgruppe angeboten.
Ein unabhängiges Komitee, bestehend aus Ärzten und
Patientenvertretern, prüft regelmäßig, ob der Standard
noch aktuell ist. Ansonsten wird nachträglich korrigiert,
was für Wissenschaftler natürlich problematisch ist. Hier
zählen jedoch ethische Gesichtspunkte. So gab es bei
einer Herceptin-Studie den Fall, dass Frauen nachträglich
in den Herceptin-Arm wechselten, weil die Ansprechrate so groß war. Ist die Erwartung an die experimentelle
Therapie sehr hoch, können auch mehr Teilnehmer den
Wirkstoff statt Placebo bekommen. In manchen Studien
ist das Verhältnis 2:1.
Mia!: Was passiert, wenn das Studienergebnis
negativ verläuft? Zum Beispiel erregte vor ein paar Jahren eine Studie mit Tibolon großes Aufsehen. Die Studie
wurde abgebrochen, weil unter der Einnahme von Tibolon
vermehrt Rezidive auftraten. Der Nachricht über dieses
Ergebnis sickerte jedoch nur langsam zu den Betroffenen durch. Wie kann es sein, dass solche Ergebnisse nicht
weitreichend publiziert werden?
Mamma
Mia!: Entstehen durch Publikationen negativer Ergebnisse keine Interessenkonflikte mit Ihren
Auftraggebern?
Mamma
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Unsere Auftraggeber
wissen unsere unabhängige, akademische Forschung zu
schätzen und sie ist wichtig für sie. Theoretisch wäre der
Versuch einer Einflussnahme denkbar, jedoch würden wir
www.mammamia-online.de
61
Mamma
Mia!
Medizinische Studien
1 Fokus Krankheit
2 Suche nach dem Angriffspunkt
3 Suche nach Ausgangssubstanzen
Am Anfang steht die Entscheidung, für
Patienten, die an einer bisher nicht gut
behandelbaren Krankheit leiden, ein neues
Medikament zu entwickeln.
Pharmaforscher ermitteln einen geeigneten
Angriffspunkt (Target) im Krankheitsgeschehen. Das ist meist ein körpereigenes
Molekül, an dem ein Wirkstoff ansetzen
und so die Krankheit heilen, lindern oder ihr
Fortschreiten hinauszögern können. Geht es
um eine Infektionskrankheit, kommen auch
Moleküle des Erregers in Betracht.
Es werden Anhaltspunkte dafür gesucht,
wie ein Wirkstoff aussehen könnte. Eine
Möglichkeit: Screening. Hierbei werden bis
zu zwei Millionen Substanzen – eine nach
der anderen – mit den Targetmolekülen
zusammengebracht. Substanzen, die sich an
das Target binden und damit eine Wirkung
haben könnten, werden Hits genannt.
6 Studien mit wenigen
Gesunden: Phase 1
7 Entwicklung der
Darreichungsform
8 Studie mit wenigen
Kranken: Phase 2
Nun kann der Wirkstoff beim Menschen
erprobt werden. Dazu wird mit gesunden
Freiwilligen geprüft, wie sich geringe Mengen
des Wirkstoffs im Körper verhalten und ab
welcher Konzentration sie beginnen, merklich
Nebenwirkungen zu verursachen.
Für den Wirkstoff wird eine Darreichungsform entwickelt, z.B. eine Tablette, ein
Zäpfchen, Spray oder Wirkstoffpflaster.
Erst dadurch wird aus dem Wirkstoff ein
„richtiges“ Medikament.
Von etwa 100 bis 500 Patienten, die freiwillig
an den Studien teilnehmen, erhalten einige
das neue Medikament, die anderen eine Vergleichsbehandlung. Die Ärzte untersuchen
Wirksamkeit, Verträglichkeit, und die richtige
Dosierung.
uns hierdurch nicht beeinflussen lassen. Wir sind international stark genug, um hinter unserer Unabhängigkeit
stehen zu können.
Mamma Mia! : In Internetforen gibt es von Zeit zu Zeit
Berichte von Frauen, die aus Studien ausgeschlossen
werden, weil sich beispielsweise trotz der Einnahme
von Medikamenten Metastasen bildeten. Ist es gängige
Praxis, dass Teilnehmerinnen mit nicht vorhersehbarem
62
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Verlauf ausgeschlossen werden?
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz: Nein, definitiv nicht. Im Gegenteil, es ist sehr schwierig, Patientinnen aus Studien zu
entlassen. Das geht nur, wenn es der ausdrückliche Wunsch
der Betroffenen ist. Und selbst dann bleiben die Daten, die
bisher erhoben wurden, bestehen. Es gibt jedoch in der
Onkologie den Grundsatz, dass Therapien, die nicht den
gewünschten Erfolg bringen, abgebrochen werden. Denn
Mamma
Mia!
Medizinische Studien
4 Durch Optimierung zum Wirkstoffkandidaten
5 Test auf Wirkungen und Verträglichkeit
Die Optimierung verläuft in mehreren Runden. Zunächst wird anhand der Hitsubstanzen ermittelt, wie eine gut ans Target bindende Substanz aussehen müsste.
Solche Substanzen werden dann chemisch synthetisiert und umfassend getestet.
Kriterien sind u.a. ihre Löslichkeit, Target-Bindung und dass sie im Blut nicht so
schnell abgebaut werden, dass sie nicht wirken können.
Aussichtsreiche Substanzen müssen überprüft werden,
ob sie wirklich wirksam und unbedenklich sind. Dazu
sind Tests auf Giftigkeit und andere Schadwirkungen
in Zellkulturen und Tieren erforderlich. Nur die Substanzen, die sich hier bewähren, kommen als mögliche
Wirkstoffe in Betracht.
In nachfolgenden Runden werden Varianten der Substanz hergestellt, wobei
Erfahrung und Computersimulationen bei der Wahl aussichtsreicher Veränderungen
helfen; auch sie werden getestet. So geht es fort, bis ein paar Substanzen so gute
Testergebnisse zeigen, dass sie als Wirkstoff taugen könnten.
9 Studien mit vielen
Kranken: Phase 3
10 Begutachtung durch
Zulassungsstellen
11 Anwendung, Beobachtung,
neue Studien
Ärzte in Kliniken vieler Länder erproben das
Medikament mit mehreren tausend Patienten. Diese erhalten wieder entweder das
neue Medikament oder eine Vergleichsbehandlung. Untersucht werden Wirksamkeit,
Verträglichkeit und Wechselwirkungen mit
anderen Medikamenten.
Experten der Zulassungsbehörden prüfen die
Ergebnisse der durchgeführten Labortests
und der Studien zum Nachweis der Wirksamkeit, der Verträglichkeit und der technischen
Qualität (u.a. Reinheit) des Medikaments.
Fällt diese Prüfung positiv aus, erhält das
Medikament die Zulassung.
Das Medikament kann nun von Ärzten
verordnet werden. Diese achten zusammen
mit dem Hersteller und den Behörden auf
Nebenwirkungen, insbesondere selten
auftretende. Die Packungsbeilage wird
laufend aktualisiert. Könnte das Medikament
bei weiteren Erkrankungen helfen, werden
neue klinische Studien begonnen.
schließlich haben alle Therapien auch Nebenwirkungen. So
kann es schon mal sein, dass eine Medikation abgesetzt
wird. Das bedeutet aber nicht, dass die Patientin ausgeschlossen wird. Es würde jedoch auch keinen Sinn machen,
die Patientin weiter mit einem Wirkstoff zu behandeln, der
bei ihr nicht wirkt. Ich denke, es ist eine Frage der richtigen
Kommunikation. Es ist die Aufgabe des betreuenden Arztes, mit der Patientin zu besprechen, warum die Therapie
abgesetzt beziehungsweise umgestellt wird. a es
Kontakt
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz
GBG Forschungs GmbH
Martin-Behaim-Straße 12
63263 Neu-Isenburg
Tel.: +49 (0)6102 7480-411
Fax: +49 (0)6102 7480-111
E-Mail: [email protected]
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63
9
Austausch mit
Betroffenen
Mamma
Mia!
Austausch mit Betroffenen
Selbsthilfe, Internetforen,
soziale Netzwerke & Co.
Der Austausch mit anderen Betroffenen
Ein Gespräch mit anderen an Brustkrebs erkrankten Frauen kann zu jedem Zeitpunkt hilfreich sein. Sei es bei Diagnosestellung, wenn die Welt zusammenzustürzen droht
und Therapieentscheidungen getroffen werden müssen.
Oder im Verlauf des Heilungsprozesses, wenn Nebenwirkungen das Leben erschweren und sich quälende Ängste
breit machen. Wenn es Dinge gibt, die man eben nicht mit
Familienmitgliedern oder Freunden besprechen kann beziehungsweise will. Oder aber im Laufe der Jahre, wenn es
gut tut, als erfahrene Betroffene anderen Frauen beizustehen. Es gibt verschiedene Möglichkeiten, mit ebenfalls
an Brustkrebs erkrankten Frauen in Kontakt zu treten.
Gespräche in Selbsthilfegruppen
Die klassische Form des Austausches sind Selbsthilfegruppen. Sie werden mittlerweile an vielen Krankenhäusern beziehungsweise über deutschlandweit agierende
Brustkrebsorganisationen angeboten. Der Austausch
reicht von regelmäßigen Gruppentreffen über gemeinsame Aktivitäten hin zu Hilfestellung bei akuten Problemen.
Fragen Sie in Ihrer Klinik oder Ihren behandelnden Arzt,
welche Angebote es in der Nähe gibt. Eine Auswahl an
Selbsthilfegruppen finden Sie im Anhang dieses Ratgebers.
Anonymer Austausch im Internet
Das Internet bietet eine passende Plattform für alle, die
– aus welchen Gründen auch immer – anonym kommunizieren möchten oder kein passendes Selbsthilfeangebot
in der näheren Umgebung finden. In Internetforen gibt es
die Möglichkeit, sich unter einem Pseudonym auszutauschen, Rat zu holen oder sich einfach mal den Kummer
von der Seele zu schreiben. Wichtig ist zu beachten, dass
sich hier meist medizinische Laien austauschen, deren
Rat nicht immer der Weisheit letzter Schluss sein muss.
So sollten eigenmächtige Schritte, die die Therapie beeinflussen könnten, immer mit dem behandelnden Arzt
besprochen werden.
Netzwerken in Social Media
Es gibt immer mehr soziale Netzwerke, die – wenn man
gewisse Regeln beachtet – eine große Bereicherung sind
und die es ermöglichen, in kürzester Zeit ein Interessennetzwerk aufzubauen. So gibt es beispielsweise bei
facebook einige Gruppen, in denen sich Krebspatienten
austauschen. Bei twitter ist es möglich, über Neuigkeiten
zum Thema Krebs informiert zu werden, Xing und LinkedIn bieten professionelle Netzwerke. Einige Adressen
finden Sie ebenfalls im Anhang. Wichtig ist zu beachten,
dass die Informationen, die Sie in sozialen Netzwerken
preisgeben, auch an die Öffentlichkeit geraten können
und unter Umständen über Jahre hinweg erhalten bleiben, selbst wenn Sie Ihren so genannten Account längst
gelöscht haben.
Hilfe für Betroffene mit hohem familiärem Risiko
Seit August 2008 bietet das BRCA-Netzwerk Hilfe bei
familiärem Brust- und Eierstockkrebs an. Der inzwischen
als gemeinnützig eingetragene Verein berät speziell
Frauen und Männer aus so genannten „Krebsfamilien“,
also Familien, in denen es viele Fälle von Brust- und/oder
Eierstockkrebs gibt. So informieren eine Homepage und
zahlreiche bundesweite Gesprächskreise über Themen
wie Genmutation, genetische Testung, prophylaktische
Maßnahmen und viele mehr. a es
www.mammamia-online.de
65
A
E
M
10
Anhang
Mamma
Mia!
Anhang
Autorenverzeichnis
PD Dr. med. B. Ataseven
Prof. Dr. med. Volker Möbus
Klinik für Gynäkologie & Gynäkologische
Onkologie, Kliniken Essen-Mitte
Evangelische Huyssens-Stiftung
Henricistraße 92
45136 Essen
Chefarzt der Klinik für Gynäkologie und
Geburtshilfe Klinikum Frankfurt Höchst
Gotenstraße 6–8
65929 Frankfurt am Main-Höchst
Tel.: +49 (0)201 174-34001
Fax: +49 (0)201 174-34000
E-Mail: [email protected]
Tel.: +49 (0)69 3106-2339
Fax: +49 (0)69 3106-2555
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. med. Volkmar Müller
Univ.-Prof. Dr. Nadia Harbeck
Brustzentrum der Universität München
Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und
Geburtshilfe
Marchioninistraße 15
81377 München
E-Mail: [email protected]
Klinik und Poliklinik für Gynäkologie
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Martinistraße 52
20246 Hamburg
Tel.: +49 (0)40 7410-57606
Fax: +49 (0)40 7410-40070
E-Mail: [email protected]
PD Dr. med. Kerstin Rhiem
Prof. Dr. med. H. H. Kreipe
Institut für Pathologie
Medizinische Hochschule
Carl-Neuberg-Straße 1
30625 Hannover
Tel.: +49 (0)511 532-4500 oder -4501
Fax: +49 (0)511 532-5799
E-Mail: [email protected]
Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Straße 34
50931 Köln
Tel.: +49 (0)221 478-86509
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. Rita Schmutzler
PD Dr. Cornelia Liedtke
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein
Klinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe
(Gynäkologie)
Ratzeburger Allee 160, Haus 12
23538 Lübeck
E-Mail: [email protected]
Direktorin
Zentrum Familiärer Brust- und Eierstockkrebs
Universitätsklinikum Köln
Kerpener Straße 34
50931 Köln
Tel.: +49 (0)221 478 86509
Fax: +49 (0)221 478 86510
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. med. H.-J. Lück
Gynäkologische-onkologische Praxis
Prof. Dr. Lück
Pelikanplatz 33
30177 Hannover
Tel.: +49 (0)511 6555-280
Fax: +49 (0)511 6555-2816
E-Mail: [email protected]
www.mammamia-online.de
67
Mamma
Mia!
Anhang
Autorenverzeichnis
Prof. Dr. med. Andreas Schneeweiss
Sektionsleiter Gynäkologische Onkologie
Nationales Centrum für Tumorerkrankungen
Universitäts-Klinikum
Im Neuenheimer Feld 460
69120 Heidelberg
Tel.: +49 (0)6221 56-36051
Fax: +49 (0)6221 56-7920
E-Mail: [email protected]
PD Dr. med. Marc Thill
Chefarzt
Klinik für Gynäkologie und Geburtshilfe
Agaplesion Markus Krankenhaus
Wilhelm-Epstein-Straße 4
60431 Frankfurt am Main
Tel.: +49 (0)69 9533-2228
Fax: +49 (0)69 9533-2733
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. Gunter von Minckwitz
GBG Forschungs GmbH
Martin-Behaim-Straße 12
63263 Neu-Isenburg
Tel.: +49 (0)6102 7480-411
Fax: +49 (0)6102 7480-111
E-Mail: [email protected]
Prof. Dr. Michael von Wolff
Inselspital Bern, Frauenklinik
Abteilung für Gynaekologische Endokrinologie
und Reproduktionsmedizin
Effingerstrasse 102
CH-3010 Bern
Tel.: +41 (0)31 632 1303 (Sekretariat)
Fax: +41 (0)31 632 1305
E-Mail: [email protected]
68
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Möglichkeiten der
Brustrekonstruktion
Eine Entscheidungshilfe
2. aktualisierte Auflage
Im Ratgeber „Brustrekonstruktion“ werden die gängigsten
Methoden der Brustrekonstruktion anhand zahlreicher Grafiken
detailliert erklärt.
Der Ratgeber kann zum Preis von € 8,90 zzgl. Versandkosten
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Rekonstruktion
mit Implantat
Nachdem die Brustamputation erfolgt
ist, wird ein aufdehnbares Kissen mit einem Ventil
unter den großen
Brustmuskel geschoben. Nach dem
Heilungsprozess
der Operationswunde kann dieses
Kissen über das von
außen erreichbare Ventil aufgepumpt
werden. Dieses
Kissen funktioniert also als „Gewebeaufdehner“
oder so
genannter (Haut-)Expander.
Mamma
Ist die gewünschte Größe erreicht, sollte
ein halbes Jahr
abgewartet werden, damit die Haut
ihren Dehnungszustand beibehält. Sie würde sich sonst
wieder zusammenziehen. Danach kann dieser Expander
in einer kleinen
zweiten Operation gegen ein endgültiges
Implantat,
meistens Silikonimplantat, ausgetauscht
werden. Das
Implantat ist häufig kleiner als der Expander.
Nach sechs
bis zwölf Monaten schließlic
schließlich kann eine Brustwarze
wiederhergestellt werden.
aufgefüllt. Dieser Vorgang wirdMamma
Rekonstruktion
mit Implantat
in circaMia!
einwöchigen
Abständen wiederholt, bis das gewünschte
Volumen und die
gewünschte Brustform erreicht sind.
Durch das Auffüllen
des Expanders sieht die rekonstruierte
Seite zunächst
größer aus als die Gegenseite. Die durch
die Brustamputation verlorene Haut wird somit durch
langsame Dehnung
der verbliebenen Haut zurückgewonnen.
Mia! Rekonstruktion mit Implantat
Expanderentfernung und Einbringen des endgültigen Implantats
7
2
8
Bild 7: Expander vor der Auffüllung
10
Leserservice Mamma Mia!
Postfach 13 63
82034 Deisenhofen
Tel.: +49 89 85853-572
Fax: +49 89 85853-62572
E-Mail: [email protected]
Das Ventil wird mit dem Ultraschall
oder einem Magneten erkannt, mit einer feinen Nadel
angestochen und
mit einer bestimmten Menge Kochsalzlösung
von außen
Mia! Rekonstruktion mit Implantat
Rekonstruktion
mit Implantat
9
Bild 8: Intraoperative Auffüllung mit Kochsalz
16
Bild 16: Schnitt entlang der alten Narbe
17
18
Bild 17 und 18: Entfernung des Expanders
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www.mammamia-online.de
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11
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Bild 10: Einbringen des Expanders
in das OP-Gebiet
Bild 9: Expander nach Auffüllung
(keine vollständige Auffüllung)
12
Bild 11: Einbringen des Expanders
Expand unterhalb
des Musculus pectoralis major. Einlegen der
Drainage
Bild 12: Verschluss der Wunde
19
9
Bild 19: Öffnung des gedehnten
Hautmantels
20
Bild 20: Einsetzen des endgültigen
Silikonimplantates
21
14
20
Mamma Mia!
15
Bild 14: Postoperative Auffüllung des Expanders mit Kochsalz (man orientiert sich hier am
Magnet, der sich im Expander befindet)
Bild 15: Status des Expanders in
der rekonstruierten Brust (transparent
dargestellt)
22
Bild 22: Nahtverschluss
Brustrekonstruktion
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1
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Brustrekonstruk
ja oder nein?
Weitere Informationen finden Sie unter
www.mammamia-online.de
Mia! Brustrekonstruktion
17
– ja oder nein?
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Bild 13: Status nach Abheilung
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Bild 21: Lage des endgültigen Implantats in
dem vorgesehenen Rekonstruktionsareal
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www.mamma
Mamma
Mia!
Anhang
Wichtige Adressen
Fachverbände/Gesellschaften
Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO)
Die Kommission Mamma hat einen Patientenratgeber
zu Leitlinien des Brustkrebses erstellt.
www.ago-online.de
Arbeitsgemeinschaft „Supportive Maßnahmen in
der Onkologie, Rehabilitation und Sozialmedizin“ der
Deutschen Krebsgesellschaft (ASORS)
www.onkosupport.de
Deutsche Arbeitsgemeinschaft für Psychosoziale
Onkologie (Dapo) e.V.
Leitlinie für die Psychosoziale Betreuung von Brustkrebsbetroffenen. www.dapo-ev.de
Deutsche Fatigue Gesellschaft
www.deutsche-fatigue-gesellschaft.de
Deutsche Gesellschaft der Plastischen, Rekonstruktiven
und Ästhetischen Chirurgen
Übersicht über plastische Chirurgen, die Erfahrung mit
Brustrekonstruktion haben. www.dgpraec.de
Deutsche Gesellschaft für Senologie e.V.
Interdisziplinäre Fachgesellschaft für Brusterkrankungen, Übersicht über zertifizierte Brustzentren,
Brustkrebs-Studien, Kontakte zu Brustkrebs-Experten.
www.senologie.org
Deutsche Krebsgesellschaft
Informationen und Kontakt zu Landesverbänden.
www.krebsgesellschaft.de
Deutsche Krebshilfe
Kostenloses Informationsmaterial. www.krebshilfe.de
Deutsche Osteoonkologische Gesellschaft
1. Vorsitzender: Prof. Dr. Ingo J. Diel.
www.osteoonkologie.org
70
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Gesellschaft für biologische Krebsabwehr e.V.
Informationen über komplementäre und alternative
Krebstherapien. www.biokrebs.de
Kooperationsgemeinschaft Mammographie
Information und Adressen der Screening-Zentren.
www.mammo-programm.de
Information/Aufklärung/Organisationen
Allianz gegen Brustkrebs e.V.
Ausführliche Informationen zu medizinischen und sozialrechtlichen Fragen, Kontaktmöglichkeit zu regionalen
Ansprechpartnerinnen.
www.allianz-gegen-brustkrebs.de
Brustkrebs Deutschland e.V.
Ausführliche Informationen über Brustkrebs, Nebenwirkungen und Nachsorge, aktuelle Kongressberichte, kostenlose Ärztehotline, kostenlose Telefonsprechstunde
für Kinder und Familien, in denen ein Elternteil an Krebs
erkrankt ist.
www.brustkrebsdeutschland.de
Kompetenz gegen Brustkrebs
Gemeinnütziger Verein zur Förderung ganzheitlicher
Medizin und Psychotherapie bei Brustkrebs e.V.
www.kompetenz-gegen-brustkrebs.de
Krebsinformationsdienst (KID)
Beratungsstelle am Deutschen Krebsforschungzentrum.
Kostenfreies Beratungsangebot zu Brustkrebs täglich
von 8:00 bis 20:00 Uhr, Tel.: 0800 4203040.
www.krebsinformationsdienst.de
Mamazone e.V.
Brustkrebs-Patientinnen-Initiative mit regionalen
Gruppen. www.mamazone.de
Stiftung PATH – Patients’ Tumor Bank of Hope
Aufbewahrung von Tumorgewebe. www.stiftungpath.org
Mamma
Mia!
Anhang
Selbsthilfe und Beratung
Krebs im Internet
BRCA-Netzwerk e.V.
Information, Beratung und Hilfe bei familiärem Brustund Eierstockkrebs. Hier können sich Betroffene über
die prophylaktische Brustentfernung und die Kostenübernahme der Krankenkassen informieren.
www.brca-netzwerk.de
Brustkrebs Deutschland TV
Videoportal von Brustkrebs Deutschland e.V.
www.brustkrebsdeutschland.tv
Brustkrebs-München e.V.
Zusammenschluss von Betroffenen, Ärzten, Pflegepersonal und Interessierten. Hotline: 089 60190923,
E-Mail: [email protected]
www.brustkrebs-muenchen.de
Der Krebskompass „Internetguide für Krebspatienten“.
www.krebs-kompass.de
Förderverein Brustzentrum „Die Revierinitiative“
Beratung und Information bei Brustkrebs.
www.die-revierinitiative.de
BRCA-Netzwerk e.V. bei facebook
www.facebook.com/brcanetzwerk
Frauenselbsthilfe nach Krebs Bundesverband e.V.
Onlineberatung und regionale Gruppen.
Tel.: 0228 33889-400. www.frauenselbsthilfe.de
lebensmut e.V.
Orientierungshilfe und Informationen bei Brustkrebs.
www.lebensmut.org
Netzwerk Brustkrebs beim Mann e.V.
Informationen rund um das Thema Brustkrebs beim
Mann; Möglichkeit, Kontakt zu anderen Betroffenen
aufzunehmen. www.brustkrebs-beim-mann.de
Zebra – Zentrum für Brustgesundheit und Brustkrebsangelegenheiten
Kooperation mit dem Interdisziplinären Brustzentrum
(IBC) in Düsseldorf, Patientinnenseminare und kostenfreie telefonische Beratung. Tel.: 0211 9293935.
www.zebra-brustkrebs.de
Foren
Deutsches Medizinforum. www.medizin-forum.de
Brustkrebslexikon
Umfassenes Glossar. www.brustkrebs-info.de
Soziale Netzwerke
krebsfamilie.de – Komme ich aus einer Krebsfamilie?
www.facebook.de/krebsfamilie
Mia! Das Brustkrebsmagazin bei facebook
www.facebook.de/brustkrebsmagazin.mammamia
Mamma
Mia! Das Brustkrebsmagazin bei twitter
www.twitter.com/MammaMiaMagazin
Mamma
Krebs mit Kindern
Flüsterpost e.V.
www.kinder-krebskranker-eltern.de
Hilfe für Kinder krebskranker Eltern
www.hilfe-fuer-kinder-krebskranker-eltern.de
Mum hat Brustkrebs
Informationsportal für Kinder, deren Mutter Brustkrebs
hat. www.mum-hat-brustkrebs.de
Sonnenstrahlen e.V.
Förderverein für Kinder schwer kranker Eltern.
www.sonnenstrahlen-online.de
Krebs Kompass. www.krebs-kompass.org
www.mammamia-online.de
71
Mamma
Mia!
Anhang
Glossar
A
Ablatio mammae – Amputation der
Brust.
Adenokarzinom – Tumor, der aus
Drüsengewebe hervorgeht. Hierzu
gehört auch das Mammakarzinom.
Adjuvante Therapie – Vorsorgliche
Behandlungsschritte nach der
Primärtherapie, wenn kein Tumor
mehr nachweisbar ist. Durch
Chemotherapie, Strahlentherapie,
Hormontherapie oder Immuntherapie sollen nicht diagnostizierbare
Tumorreste bekämpft werden.
Alkylanzien – Medikamente,
die zur Brustkrebsbehandlung
eingesetzt werden (zum Beispiel
Cyclophosphamid). Sie wirken
hemmend auf die Zellteilung.
Alopezie – Haarausfall. Oftmals Begleiterscheinung der
Chemotherapie.
Amenorrhoe – Ausbleiben der
Monatsblutung.
Anämie – Blutarmut.
Anamnese – Krankengeschichte,
Verlauf der Krankheit.
Androgene – Männliche
Geschlechtshormone.
Angiogenese – Neubildung von
Blutgefäßen.
Anschlussheilbehandlung (AHB)
– Stationärer Aufenthalt in einer
onkologischen Rehabilitationsklinik. Die AHB sollte spätestens
zwei Wochen nach Abschluss der
Primärbehandlung durchgeführt
werden (nach Chemo- oder
Strahlentherapie).
Antiemetika – Medikamente, die
gegen Übelkeit helfen.
Antiöstrogene Medikamente –
Werden im Rahmen der Hormonbehandlung eingesetzt, hemmen die
Wirkung der Östrogene.
Antikörper – Eiweißstoffe, Teil des
körpereigenen Abwehrsystems.
Spezialisierte weiße Blutkörperchen
bilden Antikörper als Abwehrstoffe
nach Kontakt mit eingedrungenen
Fremdstoffen, die als Antigene
bezeichnet werden. Sie dienen
der Abwehr dieser Fremdstoffe.
Antikörper können auch künstlich
hergestellt werden.
Antikörpertherapie – Behandlung
mit Antikörper-Medikamenten. Sie
wird auch als Immuntherapie bezeichnet, da die Antikörper ähnlich
wie körpereigene Abwehrstoffe
wirken.
Apoptose – Zelltod, der bei fehlerhaften Zellen automatisch einsetzt.
Dieser Mechanismus funktioniert
bei Krebszellen nicht.
Areola – Warzenhof der Brustwarze.
Anthrazykline – Medikamentenklasse, die zur Brustkrebsbehandlung
eingesetzt wird.
72
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Aromatase – Ein Enzym, das Androgene aus Muskeln und Fettgewebe
in Östrogene umwandelt.
Mamma
Aromatasehemmer – Substanzen, die das Enzym Aromatase
blockieren.
Biopsie – Entnahme von Gewebematerial, das mikroskopisch
untersucht wird.
Aspirationsbiopsie – Entnahme von
Zellen oder Gewebeflüssigkeit mittels einer dünnen Nadel (auch Saugoder Feinnadelbiopsie genannt).
Bisphosphonate – Substanzen,
die vor Knochenabbau schützen.
Werden bei Knochenmetastasen
oder als Prophylaxe eingesetzt.
Aufbauplastik – Kosmetische
Wiederherstellung der Brust nach
Ablatio.
Boost – Verstärkung der
Strahlendosis.
Augmentation
– Brustvergrößerung.
Axilla, axillär – Achsel, zur Achsel
gehörend.
Axilläre Dissektion – Entnahme von
Gewebe und Lymphknoten aus der
Achselhöhle.
B
Benigne – gutartig (keine
Krebserkrankung).
BI-RADS™ – Breast Imaging
Reporting And Data System
Klassifizierung des Mammographiebefunds in fünf Klassen:
BI-RADS 0: weitere bildgebende
Diagnostik erforderlich
BI-RADS 1: normal (negativ)
BI-RADS 2: gutartig
BI-RADS 3: wahrscheinlich gutartig,
unklar, Kontrolle empfohlen
BI-RADS 4: suspekt, Abklärung
durch Biopsie erforderlich
BI-RADS 5: hochgradig
karzinomverdächtig
Brachytherapie – Lokale Strahlenbehandlung mit Hilfe von radioaktiven Präparaten, die direkt in das
Tumorgewebe eingebracht werden.
BRCA 1, BRCA 2 – „Brustkrebsgene“,
deren Veränderung das Brustkrebsrisiko steigern. Diese Genmutationen sind erblich bedingt.
Brustdrüse – System von Milchdrüsen im weiblichen Brustgewebe.
Brustprothese – Brustersatz aus
Silikon, der in einen Spezial-BH
eingesetzt wird.
Brustrekonstruktion – Operativer
Wiederaufbau der Brust nach einer
Amputation.
Brustzentrum – Zusammenschluss
von Ärzten aus verschiedenen medizinischen Bereichen zur Behandlung
von Brustkrebs. Eine Zertifizierung
durch die Deutsche Krebsgesellschaft und die Deutsche Gesellschaft für Senologie ist möglich,
wenn bestimmte Anforderungen
erfüllt sind.
Mia!
Anhang
C
Carcinoembryonales Antigen (CEA)
– Tumormarker, der Auskunft über
den Erfolg einer Behandlung geben
kann. CEA wird im Blut nachgewiesen und ist nicht spezifisch für
einen bestimmten Tumor.
Carcinoma ductale in situ (DCIS,
CDIS) – Tumorzellen, die ihren
Ursprung in den Milchgängen haben
und noch nicht invasiv gewachsen
sind, manchmal auch als Krebsvorstufe bezeichnet.
Carcinoma in situ (Cis) – Vorstadium
eines Mammakarzinoms. Der Tumor
hat die Grenze seines Ursprungsgewebes noch nicht durchbrochen und
ist noch nicht in andere Gewebe
eingewandert.
Carcinoma lobulare in situ (CLIS) –
Veränderte Zellen in den Drüsenläppchen der Brust, die selten kleine
Knoten bilden und nicht invasiv
sind.
Chemosensitivitätstest – Test am
Tumorgewebe, auf welche Zellgifte
(Chemotherapeutika) die Krebszellen ansprechen.
Chemotherapie – Systematische,
den ganzen Körper einbeziehende
Therapie. Durch Medikamente
wird Zellteilung verhindert bzw.
Tumorzellen abgetötet.
Biopsat – Das entnommene Gewebe
bei einer Biopsie.
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73
Mamma
Mia!
Anhang
Glossar
Computertomographie (CT) – Computergestütztes röntgendiagnostisches Verfahren zur Herstellung
von Schnittbildern (Tomogramme,
Quer- und Längsschnitte) des
menschlichen Körpers. Die Bilder
errechnet der Computer mit Hilfe
von Röntgenstrahlen, die durch die
zu untersuchende Schicht hindurchgeschickt werden.
D
Digitale Mammographie – RöntgenMammographieverfahren, bei dem
das Bild elektronisch mit einem
digitalen Aufnehmer aufgezeichnet
wird.
Dignität – Bewertung von Gewebe
nach Gut- oder Bösartigkeit.
Disease Management Programm
– Behandlungs- und Betreuungsprogramme für chronisch Kranke (auch
Brustkrebs), werden von Krankenkassen organisiert.
Dormant Cells – „Schläferzellen“
sind Zellen, die sich nicht teilen und
somit der Chemotherapie entgehen.
Sie führen in vielen Fällen zu einem
Fortschreiten der Krankheit.
Duktales Karzinom – Tumor, der im
Milchgang entsteht.
E
Exstirpation – Entfernung eines
Organs, eines Organteils oder eines
abgegrenzten Tumors (Knotens)
74
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
G
Grading – Beurteilung des Grads der
Veränderungen von Tumorzellen:
Wie schnell teilen sie sich? Wie
stark haben sie sich verändert?
I
Immunsuppression – Dämpfung
der Funktion unseres Immunsystems, zum Beispiel als Folge einer
Chemotherapie (Hemmung der
Bildung von weißen Blutkörperchen
im Knochenmark)
Invasiv – Eigenschaft bösartiger
Tumoren: Der Tumor hat die
Begrenzung seines Ursprungsgewebes durchbrochen und wächst in
anderes Gewebe ein
K
Kanzerogen – auch karzinogene
Substanzen, die die Entstehung
bösartiger Tumore fördern
Karzinom – bösartiger Tumor,
Krebserkrankung
Kernspintomographie – auch
Magnet-Resonanz-Tomographie
(MRT) genannt. Ein computergesteuertes bildgebendes Verfahren
mit hoher Auflösung, dass feine
Strukturen gut sichtbar macht
L
Lokalrezidiv – neuerliches
Wachstum von Tumoren im
Operationsgebiet
Mamma
Lappenplastik – Bei dieser Methode
wird körpereigenes Gewebe benutzt, um eine Brust nachzubilden.
Man nutzt dazu Haut und Muskelgewebe aus der Bauchwand oder
dem Rücken. Das benötigte Gewebe
wird durch einen Gewebetunnel
zur Brustwand gezogen, zu einer
Brust geformt und entsprechend
eingenäht
Lumpektomie – Schonende
brusterhaltende Operation, bei der
möglichst nur das Tumorgewebe
inklusive einem so genannten
Sicherheitssaum entfernt wird. Die
Brust kann so erhalten bleiben
Lymphdrainage – Nach einer Operation können die Lymphabflusswege
verlegt oder zugeschwollen sein,
so dass ein normaler Abfluss der
Lymphflüssigkeit nicht gegeben
ist. Die Lymphdrainage ist eine
Entstauungsmethode, die durch
Streich- und Druckmassagen zu
einem Abfließen des Gewebswassers beiträgt
Lymphknoten – Gehören zum Immunsystem. Sie filtern die Lymphflüssigkeit und fangen Erreger, aber
auch Tumorzellen ab. Siedeln sich
die Tumorzellen in einem Lymphknoten an, können diese Zellen zu
einem eigenen Tumor auswachsen
Lymphödem – Durch die Verlegung
oder Verletzung entstehende
Stauung von Lymphflüssigkeit im
Gewebe. Das kann sehr schmerzhaft
sein
M
Maligne – bösartig
Malignitätsgrad – gibt an, wie
bösartig ein Tumorgewebe ist
Mamma – weibliche Brust
Mammakarzinom – Brustkrebs
Mammographie – Untersuchung
der Brust mittels Röntgenstrahlen
Mastektomie – Amputation der
Brust
Mastopathie – Zyklusabhängige
gutartige Veränderung des
Brustgewebes ; je nach Schweregrad
schmerzhaft und mit Blut- und
Sekretausfluss assoziiert. Tritt vor
allem in einem Alter zwischen 35
und 50 Jahren auf
Mia!
Anhang
MRT – Magnet-Resonanz-Tomographie. Wird auch als Kernspintomographie bezeichnet. Diagnostisches
Verfahren zur Herstellung von
Schnittbildern (Tomogramme)
des menschlichen Körpers. Dem Verfahren liegen keine Röntgenstrahlen
zu Grunde, sondern Wellen, die von
den körpereigenen Atomen nach
Ausrichtung in einem magnetischen
Feld ausgesandt werden und computergestützt zu einem hochauflösenden Schnittbild rekonstruiert
werden können. Anwendung oft
für Aufnahmen von Gehirn und
Rückenmark, in Ausnahmefällen
auch von der Brust
N
Metastase – Tochtergeschwulst,
Absiedlung von Tumorzellen in
andere Organe, vor allem über
das Blut und die Lymphe. Häufig
sind Knochen, Lunge und Leber
betroffen
Neoadjuvante (=präoperative)
Therapie – Chemo- oder Hormontherapie, die vor der Operation
durchgeführt wird, um den Tumor
schrumpfen zu lassen und damit
besser operabel zu machen, z. B.
wenn sonst nicht brusterhaltend
operiert werden könnte
Metastasierung – Absiedlung von
Zellen aus einem Tumor
Neoplasie – Neubildung des Gewebes, kann gut- oder bösartig sein
Mikroverkalkungen (Mikro-Kalk) –
Kalkablagerungen in der Brustdrüse,
die ein Hinweis auf bösartiges
Gewebe/Tumor, sein können. MikroKalk ist in einer Mammographie
sichtbar
Nuklearmedizin – Medizinisches
Fachgebiet, das sich mit der diagnostischen und therapeutischen
Anwendung radioaktiver Substanzen befasst
Morbus Paget – Karzinom der
Brustwarze
Onkologie – Fachrichtung der
Medizin, die sich mit der Entstehung, Diagnose, Behandlung und
Verhütung von Tumorerkrankungen beschäftigt (Operation,
Bestrahlung, Chemo-, Hormon- und
Immuntherapie)
Morphine – Medikamente, die bei
starken Schmerzen eingenommen
oder verabreicht werden können
O
www.mammamia-online.de
75
Mamma
Mia!
Anhang
Glossar
Osteoblasten – Zellen, die am
Knochenaufbau beteiligt sind
Osteoklasten – Knochenabbauende
Zellen
Östrogene – Weibliche Geschlechtshormone, die vorwiegend in den
Eierstöcken gebildet werden.
Östrogene können Tumoren, die
mit entsprechenden Rezeptoren
ausgestattet sind, zu vermehrtem
Wachstum anregen
Ovarektomie – Entnahme der
Eierstöcke. Kann bei Brustkrebs
als Alternative zu einer Hormontherapie gewählt werden. Auch
hierdurch wird die Östrogenbildung
unterbunden
P
Palliativ – Behandlung zur Linderung von Symptomen, zur Verlängerung der Lebenszeit und Erhöhung
der Lebensqualität sowie zur
Vermeidung von Komplikationen.
Diese Therapieform kommt dann in
Frage, wenn eine Heilung der Krebserkrankung nicht mehr möglich ist.
Im Rahmen der palliativen Therapie
spielt die Schmerzbehandlung eine
wichtige Rolle
Postmenopause – Die Zeit nach den
Wechseljahren, wenn die Eierstöcke
nicht mehr aktiv sind und keine
Hormone mehr produzieren
R
Remission – Rückgang der Krankheit. Bei Tumorerkrankungen wird
zwischen Voll- und Teilremissionen
unterschieden – je nachdem, ob
sich der Tumor ganz oder nur
teilweise zurückgebildet hat
Resektion – Entfernung von
Organen oder Körperteilen mit Hilfe
eines chirurgischen Eingriffs
Rezidiv – Wiederauftreten einer
Krankheit, Rückfall. Bei einer Krebserkrankung: Erneutes Wachsen
eines Tumors aus dem gleichen
Gewebe
S
Screening – Verfahren zur frühzeitigen Erkennung von unbemerkten
Erkrankungen oder Defekten
durch die Anwendung von Testen,
Prüfungen oder anderen Verfahren,
die schnell durchgeführt werden
können
Sonographie – Ultraschalluntersuchung. Kann als Mammasonographie für die Untersuchung des
Brustgewebes angewandt werden
Staging – Stadieneinteilung. Wichtig für die Festlegung der wirksamsten Therapie. Einteilung anhand der
TNM-Klassifikation (T=Ausbreitung
und Größe des Tumors, N=befallene
Lymphknoten, M=Vorhandensein
von Metastasen)
Stanzbiopsie – Entnahme eines
Gewebe-Zylinders (zum Beispiel mit
einer Hochgeschwindigkeits-Stanze)
76
Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Mamma
Stereotaxie – Stereotaktische
Stanzbiopsie, mammographisches
Zusatzverfahren. Punktgenaue
Lokalisation von so genannten
Mikrokalkarealen oder anderen
verdächtigen Herden über ein
computergesteuertes Koordinatensystem mit weiterführenden
Untersuchungsmöglichkeiten
(Biopsie, Markierung)
Szintigraphie – Bildgebendes
Verfahren, bei dem der Patientin ein
Kontrastmittel injiziert wird, das
durch spezielle Technik sichtbar gemacht werden kann. Dadurch lassen
sich feine Strukturen erkennen
T
Taxane – Medikamentenklasse
(Zytostatika) zur Brustkrebsbehandlung. Ausgangsstoffe werden
aus den Nadeln verschiedener
Eibenarten gewonnen
TNM-Klassifikation – Einteilungsschema eines Tumors hinsichtlich
Tumorgröße, Lymphknotenbefall
und Absiedlung in andere Organe
(siehe Staging)
Tumor – Starke Schwellung von
Gewebe, zum Beispiel durch Wucherung von Zellen. Man unterscheidet
gutartige und bösartige Tumoren
Mia!
Anhang
Tumormarker – Meistens Eiweißmoleküle, die von einem Tumor
gebildet oder bei Vorliegen einer
Geschwulst vom Körper gebildet
werden. Sie dienen meistens der
Verlaufskontrolle einer Therapie.
Tumormarker beim Mammakarzinom sind CEA (carcino-embryonales
Antigen), CA 15-3 (CA= cancer
antigen) und TPA (tissue polypeptide polyantigen)
Tumorstaging – Mit TNM bezeichnet: Gibt Aussage über den Grad einer Krebserkrankung und beschreibt
die Größe und die Ausdehnung des
Tumors (T), den Befall angrenzender
Lymphknoten (N) sowie den Metastasierungsgrad (M). Beispiel - T1 N
0 M 0 bedeutet: kleiner Tumor ohne
Lymphknotenbefall, keine Metastasen. Das Tumorstaging beeinflusst
die Therapieentscheidung
Z
Zyste – Gutartiges, flüssigkeitsgefülltes Gewebesäckchen
Zytostatika – Substanzen, die
besonders die Teilung schnellwachsender Zellen wie etwa Tumor- oder
Haarzellen unterdrücken. Sie
kommen in der Onkologie als
Chemotherapie zum Einsatz
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77
Mamma
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Anhang
Tumorklassifikationen
Bei der TNM-Klassifikation (T=Tumor, N=Nodi=Lymphknoten, M=Fernmetastasen)
handelt es sich um eine Einteilung bösartiger Tumoren nach verschiedenen Faktoren. Diese wurde von der UICC (International Union Against Cancer) festgelegt.
pT Primärtumor
Tx
Primärtumor kann nicht beurteilt werden
T0
Kein Primärtumor
pTis
Carcinoma in situ
pT1
Tumor bis 2 cm
pT1a
Tumor bis 0,5 cm
pT1b
Tumor 0,5 cm bis 1 cm
pT1c
Tumor 1 cm bis 2 cm
pT2
Tumor 2 cm bis 5 cm
pT3
Tumor mehr als 5 cm
pT4
Tumor jeder Größe mit direkter Ausdehnung auf die Brustwand oder die Haut
pT4a
Mit Ausdehnung auf die Brustwand
pT4b
Mit Ödem oder Ausdehnung auf die Brusthaut
pT4c
4a und 4b gemeinsam
pT4d
Entzündliches (inflammatorisches) Mammakarzinom
Zusätze
m
mehrere Tumorherde in einer Brust (multifokal/multizentrisch)
r
Wiederaufflackern der Tumorerkrankung (Rezidiv)
G Grading
G1
Gut differenziert
G2
Mässig differenziert
G3
Undifferenziert (entdifferenziert)
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Mamma Mia!
Tumor ist nicht gleich Tumor
Mamma
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Anhang
pN Regionäre Lymphknoten
Nx
Regionäre Lymphknoten können nicht beurteilt werden
pN0
Keine regionären Lymphknoten befallen
pN1
Metastasen in axillären Lymphknoten
pN1a Nur Mikrometastasen (keine größer als 0,2 cm)
pN1b Metastase(n) in Lymphknoten, mindestens eine größer als 0,2 cm
pN1bi Metastasen in 1 bis 3 Lymphknoten, wenigstens eine größer als 0,2 cm, aber alle kleiner als 2 cm
pN1bii Metastasen in 4 oder mehr Lymphknoten, wenigstens eine größer als 0,2 cm, aber alle kleiner als 2 cm
pN1biii Ausdehnung der Metastasen über die Lymphknotenkapsel hinaus, alle kleiner als 2 cm in größter Ausdehnung
pN1biv Metastasen in Lymphknoten, 2 cm oder mehr in größter Ausdehnung
pN2
Metastasen in ipsilateralen axillären Lymphknoten, untereinander verbacken oder in andere Strukturen fixiert
pN3
Metastasen in ipsilateralen Lymphknoten entlang der A. mammaria interna
Zusätze
SN
Sentinel Node (Wächterlymphknoten). Befund bezieht sich auf den/die entnommenen Wächterlymphknoten.
mi
Mikrometastase, sehr kleine Metastase. Bei positiven axillären Lymphknoten sollte die Anzahl der befallenen
Lymphknoten im Verhältnis zur Gesamtzahl der entfernten Lymphknoten angegeben werden.
M Fernmetastasen
Mx
Das Vorliegen von Fernmetastasen kann nicht beurteilt werden
M0
Keine Fernmetastasen
M1
Fernmetastasen
L
Lymphgefäßeinbruch:
LX
Lymphgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden
L0
kein Nachweis einer Lymphgefäßinvasion (also keine Tumorzellen in Lymphgefäßen nachgewiesen)
L1
Lymphgefäßinvasion (also Tumorzellen in Lymphgefäßen nachgewiesen)
V
Blutgefäß-(Venen-)einbruch:
VX
Blutgefäßinvasion kann nicht beurteilt werden
V0
kein Nachweis von Blutgefäßinvasion
V1
Blutgefäßinvasion
Resektionsrand (Absetzungsrand (Schnittrand) bei der Operation)
RX
Resektionsrand kann nicht beurteilt werden
R0
Resektionsrand ist frei von Tumor, der Tumor wurde vollständig (mit einem Sicherheitsaum) im Gesunden entfernt
R1
Tumor reicht bis an den Resektionsrand, der Tumor wurde wahrscheinlich nicht vollständig im Gesunden entfernt oder reicht bis an den Rand (ohne Sicherheitsaum)
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