Immunschwäche bei HIV-Infektionen und die Behandlung mit

Newsletter SCOR Global Life
Was denken Sie über die neueste
Generation von Immunsuppressiva?
” Immunsuppressiva haben für
bedeutende Fortschritte in der Behandlung
von Autoimmunkrankheiten und der
Organtransplantation gesorgt und die
Prognose zweifellos verbessert. Dennoch
stellen sie ein erhöhtes Infektionsund Krebsrisiko dar, das aber in den
vergangenen Jahren deutlich gesunken
ist. Wir können feststellen, dass die neuen
Immunsuppressiva spezifischer und genauer
auf den immunologischen Mechanismus
abzielen und weniger Nebenwirkungen
im Hinblick auf Infektionen und Krebs
aufweisen.“
Doktor Alexandre KARRAS
Das Immunsystem übernimmt wichtige Funktionen, die den
Körper vor Infektionen schützen und die Entstehung von Krebs
hemmen. Dies erklärt, warum Patienten mit einer therapieinduzierten Immunsuppression besonders anfällig für
Infektionen sind und ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen
aufweisen.
Das Risiko einer Infektion sinkt
Das Risiko einer Infektion steigt durch die gleichzeitige oder
konsekutive Einnahme verschiedener Immunsuppressiva. Auch
die verordnete Dosis spielt hierbei eine entscheidende Rolle.
Bei Patienten mit Steroidtherapie beispielsweise verdoppelt
sich das Mortalitätsrisiko aufgrund von Infektionskrankheiten.
Dieser Effekt ist hingegen bei alleiniger Therapie mit Azathioprin
und Methotrexat nicht zu beobachten. Die TNF-Hemmer (z. B.
Infliximab, Etanercept), die heutzutage weitgehend verschrieben
werden, scheinen nur mit einem sehr geringen Anstieg
bestimmter Infektionen einherzugehen.
Das durch die Immunsuppression erhöhte Infektionsrisiko
konnte in den letzten Jahren durch umfassende Grundlagenforschung, therapeutische und prophylaktische antiinfektiöse Maßnahmen sowie durch ein strenges klinisches
und biologisches Monitoring deutlich gesenkt werden.
Erhöhtes multifaktorielles Krebsrisiko
Das Immunsystem
Es ist allgemein bekannt, dass die älteren Immunsuppressiva
(wie z. B. Cyclophosphamid) Krebs auslösen können. Die
unspezifische Inaktivierung des Immunsystems beeinflusst
die Fähigkeit des Körpers, Krebszellen aufzuspüren und zu
vernichten. Die Krebserkrankungen, die am häufigsten bei
immunsupprimierten Patienten auftreten, stehen oft in direktem
Zusammenhang mit der Aktivierung bestimmter Viren (z. B.
Humanes Papilloma-Virus, Epstein-Barr-Virus).
Bei Empfängern von Organtransplantaten ist die Inzidenz
neuer Krebserkrankungen dreimal so hoch wie in der
Normalbevölkerung, aber die Hälfte dieser Krebserkrankungen
sind nicht sehr aggressiv und können daher relativ gut behandelt
werden, wie z. B. Hautkrebs. Nach Nierentransplantationen
besteht bei einigen Krebserkrankungen scheinbar eher ein
Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Nierenerkrankung
als mit der Immunsuppression. Allerdings kann das erhöhte
Krebsrisiko auch mit Alter, Tabakkonsum, genetischer Disposition,
Immunsuppression vor der Transplantation sowie Intensität und
Dauer der immunsuppressiven Therapie erklärt werden.
Bei Autoimmunkrankheiten ist das Krebsrisiko weitaus geringer,
möglicherweise mit Ausnahme der Patienten, die mit hohen
kumulativen Dosen Cyclophosphamid behandelt werden.
Die neue Generation der Immunsuppressiva (z. B. Sirolimus,
Everolimus) scheint interessanterweise eigene tumorpräventive
Effekte zu besitzen. Dies scheint vielversprechend für die Zukunft
zu sein...
Allerdings werden diese Patienten engmaschig ärztlich
betreut und die Tumore daher meist in einem frühen
Stadium diagnostiziert, was eine effektive Therapie mit
besseren Überlebenschancen ermöglicht.
Das kardiovaskuläre Risiko ist schwierig
zu beurteilen
Es ist bekannt, dass Steroide im Zusammenhang mit der
Entwicklung eines metabolischen Syndroms stehen, Ciclosporin
und Sirolimus das Lipidprofil negativ beeinflussen können und
Tacrolimus Diabetes auslösen kann. Dennoch ist Auswirkung
dieser Stoffwechseleffekte auf die Mortalität und die
kardiovaskuläre Morbidität immer noch nachzuweisen.
Neben den potenziellen kardiovaskulären Risiken der
immunsuppressiven Therapie sind in diesem Zusammenhang
auch die konkreten Risiken aufgrund einer chronischen
Nierenerkrankung vor und nach Transplantation zu beachten.
Unter diesen Bedingungen ist es daher schwierig zu
beurteilen, welchen Anteil die Immunsuppressiva am erhöhten
kardiovaskulären Risiko haben.
Juli
2011
Newsletter
Authors
Dr. Dominique Lannes,
Dr. Gabriela Mendoza-Buffet
Ärztliche Berater der SCOR Global Life.
Das internationale Team des F&E Zentrums für
medizinische Risiko- und Leistungsprüfung der
SCOR Global Life verfolgt seit Jahren die Arbeiten
und Publikationen bezüglich der Risiken von
Immunsuppression.
Die enge Zusammenarbeit mit führenden medizinischen Forschungsteams ermöglicht dem Zentrum,
schnell auf aktuelle klinische Entwicklungen zu
reagieren und ihre Auswirkungen auf die Risikoprüfung
zu verstehen und einzuschätzen.
Weitere Informationen zu diesem Thema erhalten Sie
bei Ihrem Ansprechpartner der SCOR Global Life.
© 2011 – ISSN: 1961-7097 - Alle Rechte vorbehalten. Weitergabe und Vervielfältigung dieser Publikation
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SCOR ist nach Kräften bemüht, für die Richtigkeit der zur Verfügung gestellten Informationen
zu sorgen. Eine Haftung im Fall von ungenauen, unrichtigen oder unvollständigen
Informationen ist jedoch ausgeschlossen.
« Die Infektion mit HIV (Humanes Immundefizienz-Virus)
ist
die Ursache für AIDS (engl.: Acquired Immune Deficiency Syndrome; dt.: erworbenes
Immundefizienzsyndrom), zu dessen Krankheitsbild Mehrfachinfektionen und Tumore
gehören.
Durch die seit 1996 verstärkt eingesetzte, wirkungsvolle Kombinationstherapie mit
3 verschiedenen Wirkstoffen („Triple-Therapie“), konnte die Ausbreitung von AIDS und
Heutige Immunsuppressiva
In den letzten Jahrzehnten wurden immunsuppressive Therapien
für viele Krankheiten entwickelt. Die ersten wirksamen, aber
nicht-spezifischen Wirkstoffe (Kortikosteroide, Azathioprin, etc.)
hatten viele Nebenwirkungen, insbesondere ein vermehrtes
Auftreten von Infektionen und bestimmten Krebsarten.
Moderne Immunsuppressiva, wie zum Beispiel Sirolimus, zielen
viel spezifischer auf den Signalweg der Immunantwort oder
Entzündungsreaktion ab. Sie haben zur Verbesserung der
therapeutischen Ergebnisse beigetragen und führen zu weniger
Nebenwirkungen, insbesondere im Hinblick auf Infektionen
und Krebs. Darüber hinaus steigt die klinische Erfahrung mit
immunsuppressiven Therapien mit der Zeit. So sind wir heute
besser in der Lage, die häufigsten Nebenwirkungen dieser Art
der Therapie zu verhindern, zu entdecken und zu behandeln.
Immunschwäche bei HIV-Infektionen
und die Behandlung mit
Immunsuppressiva
die Sterblichkeitsrate der HIV-Infizierten in Ländern mit uneingeschränktem Zugang zur
Gesundheitsversorgung erheblich verringert werden.
Immunsuppressive Therapien
werden häufig zur Behandlung von
Autoimmunerkrankungen oder zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach einer
Organtransplantation angewendet.
Unsere 23. medizinische Tagung behandelte das Thema: „Versicherungsmedizinische
Bewertung von Immundefekten bei HIV-Infektion oder bei Behandlung mit
Herausgeber
Bérangère Mainguy
Tél. : +33 (0)1 46 98 70 00
[email protected]
SCOR Global Life SE
Europäische Aktiengesellschaft mit
einem Kapital von 274 540 000 €
1, avenue du Général de Gaulle
92074 Paris La Défense Cedex France
RCS Nanterre 433 935 558
www.scor.com
Immunsuppressiva“. Unsere Gäste, Prof. Brigitte Autran (La Pitié-Salpêtrière Hospital,
Paris) und Dr. Alexandre Karras (Georges Pompidou Hospital, Paris), stellten ihre
neuesten Forschungsergebnisse vor und ermöglichen uns somit, ihr Fachwissen mit der
Risikowahrnehmung seitens der Lebens- und Krankenversicherung zu vergleichen.
Mit diesem Newsletter möchten wir Ihnen unsere Ergebnisse bezüglich dieses
wichtigen Themas vorstellen. Im Anschluss an die Tagung schloss SCOR Global Life ein
Partnerschaftsabkommen ab, um die Forschungsarbeiten von Prof. Brigitte Autran im
Bereich der HIV-Infektionen zu fördern. »
Gilles Meyer
CEO der SCOR Global Life
Newsletter SCOR Global Life
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HIV-Infektion: 1996 – ein neues Kapitel beginnt
Neue Ergebnisse, neue Hoffnung
Natürlicher und klinischer
Krankheitsverlauf
Die Revolution der antiretroviralen
Therapie
Die Infektion mit dem HI-Virus führt zu einer Schädigung des
Immunsystems, in deren Folge es zum Auftreten opportunistischer
Infektionen und bestimmter bösartiger Neubildungen kommt.
Während der akuten Infektion treten vorwiegend „konstitutionelle
Symptome” auf, wie Gewichtsverlust, Lymphadenopathie und
Fieber. Folge der fortschreitenden Zerstörung des Immunsystems
sind vor allem lebensbedrohliche opportunistische Infektionen
und Tumoren (AIDS-definierende Erkrankungen), die zum
vorzeitigen Tod führen.
1996 wurden die ersten Therapien eingeführt, die auf einer
Kombination verschiedener Protease-Hemmer beruhen. Diese
Behandlung wird üblicherweise als Triple-Therapie oder HAART
(engl.: Highly Active Antiretroviral Therapy; dt.: Hochaktive
antiretrovirale Therapie) bezeichnet.
Entwicklung der AIDS-bedingten Todesfälle
in Frankreich von 1994 bis 2006
140
Inzidenz je 1000 Personenjahre
Klinisch betrachtet werden zwei Laborparameter zur
Verlaufskontrolle einer HIV-Infektion bestimmt: Anzahl
der CD4-Zellen und Viruslast.
Ohne Behandlung fällt die Anzahl der CD4-Zellen jährlich um
50 bis 70 Zellen/mm3 auf unter 200 Zellen/mm3. Dies signalisiert
eine Schwächung des Immunsystems.
Je höher zudem die Viruslast ist, desto mehr Lymphozyten
werden zerstört und desto eher kommt es zum Ausbruch von
AIDS. Liegt die Viruslast unter 20-50 HIV-RNA-Kopien/ml, gilt sie
derzeit als nicht nachweisbar.
Todesfälle
100
80
60
1100
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010
s1 s2 s1 s2 s1 s2* s1* s2* s1*
* Daten korrigiert für die Wartezeit.
Diese Therapie führt zu einem raschen Anstieg der CD4-Zellzahl
und einem erheblichen Rückgang der Viruslast, selbst bei
Patienten, die sich bereits im AIDS-Stadium befinden. Langfristig
gesehen führt die lebenslange tägliche Einnahme dieser
Medikamente zu einer Erholung des Immunsystems. Dies erklärt
auch den bemerkenswerten Rückgang der AIDS-bedingten
Morbidität und Mortalität seit dem Jahr 2000.
Die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapien ist seitdem
konstant geblieben.
10 ?
Viruslast
1000
800
10 5
700
600
opportunistische
Infektionen
Tod
500
400
300
10 3
200
konstitutionelle
Symptome
AIDS
100
0
10 4
HIV/RNA (Kopien pro ml)
CD4-Zahl (Zellen / mm3)
10 6
klinische Latenzzeit
900
10
0
3
6
Wochen
9
12
1
2
3
4
5
6
Jahre
7
8
Die Hauptkomplikationen einer unbehandelten HIV-Infektion
sind nach wie vor der Ausbruch von AIDS sowie die aufgrund
der Immunschwäche auftretenden Krebserkrankungen. Diese
sind in 99,9% der Fälle tödlich.
Durch die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapien konnte
zwar das Problem der Immunschwäche unter Kontrolle gebracht
werden, aber es kam auch zu einer Reihe klinischer Probleme,
die man unter dem Begriff „Komorbidität“ zusammenfasst.
Heute weiß man, dass die Aktivierung des Immunsystems und
die Entzündung, die durch die Virus-Replikation verursacht wird,
langfristig die Komorbidität fördern; dies gilt insbesondere für
Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Knochen
sowie für zerebrale und maligne Erkrankungen. Daher ist es
notwendig, die Immunreaktion dieser Patienten zu beobachten.
HIV-bedingte Komorbiditäten
20
Primärinfektion
Ausbreitung des Virus
Infektion
Therapeutische Strategien zur Immunreaktion des Körpers
40
0
Viruslast und CD4-Zellzahl (Zellen / mm3)
im Krankheitsverlauf eines mit dem HI-Virus
infizierten, unbehandelten Patienten
1200
AIDS
120
Die HIV-Infektion hat zu einem beispiellosen Forschungsaufwand
in der Geschichte der Medizin geführt und gibt Anlass zu einem
beträchtlichen Maß an Optimismus.
9
10
11
Quelle: Bartett et Gaillant, 2003
2
CD4 Zellen
Seit dem Jahr 2000 haben sich unsere Kenntnisse über HIVbedingte Komorbiditäten verbessert, z. B. ist das erhöhte
kardiovaskuläre Risiko nicht den antiretroviralen Medikamenten,
sondern der Virusinfektion selbst zuzuschreiben.
Auch das erhöhte Krebsrisiko bei HIV-positiven Patienten ist nicht
auf die AIDS Erkrankung an sich zurückzuführen, sondern auf
andere, zusätzlich zur HIV-Infektion vorhandene Risikofaktoren,
wie z. B. Rauchen (Lungenkrebs) oder eine Begleitinfektion mit
Hepatitis B oder C (Leberkrebs).
Sind diese Behandlungsmethoden
langfristig wirksam?
Eine im Jahre 2009 durchgeführte französische Studie (1)
untersuchte die Auswirkung kontinuierlicher antiretroviraler
Therapie über einen Zeitraum von 10 Jahren. Bei Patienten, die
erst in einem sehr späten Stadium der HIV-Infektion behandelt
wurden, war ein Anstieg der CD4-Zellzahl auf etwa 200 zu
verzeichnen, und auch nach zehn Jahren setzte sich dieser
Trend fort. Dennoch hängt die dauerhafte Gesundung des
Immunsystems entscheidend von der Compliance des Patienten
(Einhaltung der Therapie und der konsequenten täglichen
Einnahme der antiretroviralen Medikamente) ab.
HIV-Schutzimpfung und Ausrottung des
Virus – vom Traum zur Realität
Die erste erfolgreiche klinische Studie zur HIV-Schutzimpfung
wurde in Thailand durchgeführt und im Jahr 2009
veröffentlicht (2), mit dem Ergebnis, dass in der Gruppe der
mit dem Wirkstoff Geimpften die Infektionsrate mit HIV um
31,2% geringer war als in der Kontrollgruppe. Auch wenn die
Wirksamkeit dieser Schutzimpfung nach wie vor zu schwach
ist, sind die Ergebnisse doch sehr vielversprechend und es wird
weiterhin diesbezüglich geforscht.
In Deutschland wurde, ebenfalls im Jahr 2009 (3), der erste Fall
von (dauerhafter?) Heilung bekannt. Nach Knochenmarktransplantation ist bei einem an Leukämie erkrankten HIVPatienten zur Zeit keine Viruslast mehr nachweisbar. Bei
dem Knochenmarkspender wurde ein Gendefekt hinsichtlich
des CCR5-Virus-Rezeptor-Moleküls nachgewiesen. Diese
Entwicklung gibt Anlass zur Hoffnung, dass dieser einzigartige
Fall reproduzierbar ist.
Die Triple-Therapie verbessert die Lebenserwartung von
HIV-infizierten Patienten am deutlichsten, wenn die CD4Lymphozytenzahl über 500/mm3 liegt und die Viruslast
unterhalb der Nachweisgrenze bleibt.
Literaturhinweise
(1) AIDS. 2010.
Immune and virological benefits of 10 years of permanent viral control
with antiretroviral therapy.
Guihot et al, DECAMUNE study group.
(2) N Engl J Med. 2009
Phase III trial of recombinant canary pox HIV vaccine plus gp120 in Thailand.
Rerks-Ngarm S, et al.
(3) N Engl J Med. 2009
Long term control of HIV by CCR5 delta 32/delta 32 stem cell
transplantation.
G Hutter et al.
Immunsuppressive Therapie: Infektionsrisiko und
onkologische Komplikationen
• Autoimmunerkrankungen werden durch eine überschießende
Reaktion des Immunsystems hervorgerufen. Dabei erkennt das
Immunsystem körpereigenes Gewebe irrtümlicherweise als zu
bekämpfenden Fremdkörper, was zu Schäden an den
betroffenen Organen führt.
• Nach Organtransplantationen kann das Immunsystem ebenfalls
Komplikationen hervorrufen, wenn es das Transplantat abstößt
und zerstört.
In beiden Fällen besteht die Therapie der Wahl in der Gabe von
Immunsuppressiva, welche die Reaktion des Immunsystems
unterdrücken.
…/…
Liegen wir richtig in der Annahme, dass
die aktuelle Lebenserwartung eines
HIV-positiven Patienten, der behandelt wird
und dessen Immunsystem wieder gestärkt
ist, 20 bis 30 Jahre beträgt?
”In einer früheren Studie wurde die
Lebenserwartung auf 39 Jahre festgelegt.
Aufgrund der therapeutischen Fortschritte in
Ländern, in denen eine Behandlung weitgehend
verfügbar ist, wird die Lebenserwartung
ständig neu berechnet. Dennoch ist ein
längerer Beobachtungszeitraum nötig, um
diese Entwicklung zu bewerten, auch wenn
man mit Hilfe von Algorithmen in der Lage
ist, die Lebenserwartung zu berechnen. Wir
sind der Ansicht, dass die Komorbiditäten wie
Atherosklerose und Krebs hauptsächlich durch
die HIV-Infektion selbst und nicht durch die
Therapie verursacht werden. Dies ist der aktuelle
Konsens. Daher setzen wir auf einen sehr
frühzeitigen Therapiebeginn, um hierdurch die
Entstehung von Atherosklerose und Krebs zu
verhindern. Wenn uns dies gelingt, haben wir
allen Grund zur Annahme, dass diese Patienten
mit einer normalen Lebenserwartung rechnen
können, selbst wenn wir die Quelle des Virus
nicht vollends beseitigen können.”
Professorin BRIGITTE AUTRAN
Neue pathophysiologische Konzepte
HIV
Aktivierung des
Immunsystems
Entzündung
Kv Risiko/
Knochen*
Immunsuppression
Krebs
Immundefizit
Alterung
Krebs
* Kardiovaskuläres Risiko / Knochen.
AIDS
Krebs