Immunschwäche bei HIV-Infektionen und die Behandlung mit
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Newsletter SCOR Global Life Was denken Sie über die neueste Generation von Immunsuppressiva? ” Immunsuppressiva haben für bedeutende Fortschritte in der Behandlung von Autoimmunkrankheiten und der Organtransplantation gesorgt und die Prognose zweifellos verbessert. Dennoch stellen sie ein erhöhtes Infektionsund Krebsrisiko dar, das aber in den vergangenen Jahren deutlich gesunken ist. Wir können feststellen, dass die neuen Immunsuppressiva spezifischer und genauer auf den immunologischen Mechanismus abzielen und weniger Nebenwirkungen im Hinblick auf Infektionen und Krebs aufweisen.“ Doktor Alexandre KARRAS Das Immunsystem übernimmt wichtige Funktionen, die den Körper vor Infektionen schützen und die Entstehung von Krebs hemmen. Dies erklärt, warum Patienten mit einer therapieinduzierten Immunsuppression besonders anfällig für Infektionen sind und ein erhöhtes Risiko für Krebserkrankungen aufweisen. Das Risiko einer Infektion sinkt Das Risiko einer Infektion steigt durch die gleichzeitige oder konsekutive Einnahme verschiedener Immunsuppressiva. Auch die verordnete Dosis spielt hierbei eine entscheidende Rolle. Bei Patienten mit Steroidtherapie beispielsweise verdoppelt sich das Mortalitätsrisiko aufgrund von Infektionskrankheiten. Dieser Effekt ist hingegen bei alleiniger Therapie mit Azathioprin und Methotrexat nicht zu beobachten. Die TNF-Hemmer (z. B. Infliximab, Etanercept), die heutzutage weitgehend verschrieben werden, scheinen nur mit einem sehr geringen Anstieg bestimmter Infektionen einherzugehen. Das durch die Immunsuppression erhöhte Infektionsrisiko konnte in den letzten Jahren durch umfassende Grundlagenforschung, therapeutische und prophylaktische antiinfektiöse Maßnahmen sowie durch ein strenges klinisches und biologisches Monitoring deutlich gesenkt werden. Erhöhtes multifaktorielles Krebsrisiko Das Immunsystem Es ist allgemein bekannt, dass die älteren Immunsuppressiva (wie z. B. Cyclophosphamid) Krebs auslösen können. Die unspezifische Inaktivierung des Immunsystems beeinflusst die Fähigkeit des Körpers, Krebszellen aufzuspüren und zu vernichten. Die Krebserkrankungen, die am häufigsten bei immunsupprimierten Patienten auftreten, stehen oft in direktem Zusammenhang mit der Aktivierung bestimmter Viren (z. B. Humanes Papilloma-Virus, Epstein-Barr-Virus). Bei Empfängern von Organtransplantaten ist die Inzidenz neuer Krebserkrankungen dreimal so hoch wie in der Normalbevölkerung, aber die Hälfte dieser Krebserkrankungen sind nicht sehr aggressiv und können daher relativ gut behandelt werden, wie z. B. Hautkrebs. Nach Nierentransplantationen besteht bei einigen Krebserkrankungen scheinbar eher ein Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Nierenerkrankung als mit der Immunsuppression. Allerdings kann das erhöhte Krebsrisiko auch mit Alter, Tabakkonsum, genetischer Disposition, Immunsuppression vor der Transplantation sowie Intensität und Dauer der immunsuppressiven Therapie erklärt werden. Bei Autoimmunkrankheiten ist das Krebsrisiko weitaus geringer, möglicherweise mit Ausnahme der Patienten, die mit hohen kumulativen Dosen Cyclophosphamid behandelt werden. Die neue Generation der Immunsuppressiva (z. B. Sirolimus, Everolimus) scheint interessanterweise eigene tumorpräventive Effekte zu besitzen. Dies scheint vielversprechend für die Zukunft zu sein... Allerdings werden diese Patienten engmaschig ärztlich betreut und die Tumore daher meist in einem frühen Stadium diagnostiziert, was eine effektive Therapie mit besseren Überlebenschancen ermöglicht. Das kardiovaskuläre Risiko ist schwierig zu beurteilen Es ist bekannt, dass Steroide im Zusammenhang mit der Entwicklung eines metabolischen Syndroms stehen, Ciclosporin und Sirolimus das Lipidprofil negativ beeinflussen können und Tacrolimus Diabetes auslösen kann. Dennoch ist Auswirkung dieser Stoffwechseleffekte auf die Mortalität und die kardiovaskuläre Morbidität immer noch nachzuweisen. Neben den potenziellen kardiovaskulären Risiken der immunsuppressiven Therapie sind in diesem Zusammenhang auch die konkreten Risiken aufgrund einer chronischen Nierenerkrankung vor und nach Transplantation zu beachten. Unter diesen Bedingungen ist es daher schwierig zu beurteilen, welchen Anteil die Immunsuppressiva am erhöhten kardiovaskulären Risiko haben. Juli 2011 Newsletter Authors Dr. Dominique Lannes, Dr. Gabriela Mendoza-Buffet Ärztliche Berater der SCOR Global Life. Das internationale Team des F&E Zentrums für medizinische Risiko- und Leistungsprüfung der SCOR Global Life verfolgt seit Jahren die Arbeiten und Publikationen bezüglich der Risiken von Immunsuppression. Die enge Zusammenarbeit mit führenden medizinischen Forschungsteams ermöglicht dem Zentrum, schnell auf aktuelle klinische Entwicklungen zu reagieren und ihre Auswirkungen auf die Risikoprüfung zu verstehen und einzuschätzen. Weitere Informationen zu diesem Thema erhalten Sie bei Ihrem Ansprechpartner der SCOR Global Life. © 2011 – ISSN: 1961-7097 - Alle Rechte vorbehalten. Weitergabe und Vervielfältigung dieser Publikation oder von Teilen daraus sind ohne die ausdrückliche Genehmigung des Herausgebers nicht gestattet. SCOR ist nach Kräften bemüht, für die Richtigkeit der zur Verfügung gestellten Informationen zu sorgen. Eine Haftung im Fall von ungenauen, unrichtigen oder unvollständigen Informationen ist jedoch ausgeschlossen. « Die Infektion mit HIV (Humanes Immundefizienz-Virus) ist die Ursache für AIDS (engl.: Acquired Immune Deficiency Syndrome; dt.: erworbenes Immundefizienzsyndrom), zu dessen Krankheitsbild Mehrfachinfektionen und Tumore gehören. Durch die seit 1996 verstärkt eingesetzte, wirkungsvolle Kombinationstherapie mit 3 verschiedenen Wirkstoffen („Triple-Therapie“), konnte die Ausbreitung von AIDS und Heutige Immunsuppressiva In den letzten Jahrzehnten wurden immunsuppressive Therapien für viele Krankheiten entwickelt. Die ersten wirksamen, aber nicht-spezifischen Wirkstoffe (Kortikosteroide, Azathioprin, etc.) hatten viele Nebenwirkungen, insbesondere ein vermehrtes Auftreten von Infektionen und bestimmten Krebsarten. Moderne Immunsuppressiva, wie zum Beispiel Sirolimus, zielen viel spezifischer auf den Signalweg der Immunantwort oder Entzündungsreaktion ab. Sie haben zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse beigetragen und führen zu weniger Nebenwirkungen, insbesondere im Hinblick auf Infektionen und Krebs. Darüber hinaus steigt die klinische Erfahrung mit immunsuppressiven Therapien mit der Zeit. So sind wir heute besser in der Lage, die häufigsten Nebenwirkungen dieser Art der Therapie zu verhindern, zu entdecken und zu behandeln. Immunschwäche bei HIV-Infektionen und die Behandlung mit Immunsuppressiva die Sterblichkeitsrate der HIV-Infizierten in Ländern mit uneingeschränktem Zugang zur Gesundheitsversorgung erheblich verringert werden. Immunsuppressive Therapien werden häufig zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen oder zur Vermeidung von Abstoßungsreaktionen nach einer Organtransplantation angewendet. Unsere 23. medizinische Tagung behandelte das Thema: „Versicherungsmedizinische Bewertung von Immundefekten bei HIV-Infektion oder bei Behandlung mit Herausgeber Bérangère Mainguy Tél. : +33 (0)1 46 98 70 00 [email protected] SCOR Global Life SE Europäische Aktiengesellschaft mit einem Kapital von 274 540 000 € 1, avenue du Général de Gaulle 92074 Paris La Défense Cedex France RCS Nanterre 433 935 558 www.scor.com Immunsuppressiva“. Unsere Gäste, Prof. Brigitte Autran (La Pitié-Salpêtrière Hospital, Paris) und Dr. Alexandre Karras (Georges Pompidou Hospital, Paris), stellten ihre neuesten Forschungsergebnisse vor und ermöglichen uns somit, ihr Fachwissen mit der Risikowahrnehmung seitens der Lebens- und Krankenversicherung zu vergleichen. Mit diesem Newsletter möchten wir Ihnen unsere Ergebnisse bezüglich dieses wichtigen Themas vorstellen. Im Anschluss an die Tagung schloss SCOR Global Life ein Partnerschaftsabkommen ab, um die Forschungsarbeiten von Prof. Brigitte Autran im Bereich der HIV-Infektionen zu fördern. » Gilles Meyer CEO der SCOR Global Life Newsletter SCOR Global Life Newsletter SCOR Global Life HIV-Infektion: 1996 – ein neues Kapitel beginnt Neue Ergebnisse, neue Hoffnung Natürlicher und klinischer Krankheitsverlauf Die Revolution der antiretroviralen Therapie Die Infektion mit dem HI-Virus führt zu einer Schädigung des Immunsystems, in deren Folge es zum Auftreten opportunistischer Infektionen und bestimmter bösartiger Neubildungen kommt. Während der akuten Infektion treten vorwiegend „konstitutionelle Symptome” auf, wie Gewichtsverlust, Lymphadenopathie und Fieber. Folge der fortschreitenden Zerstörung des Immunsystems sind vor allem lebensbedrohliche opportunistische Infektionen und Tumoren (AIDS-definierende Erkrankungen), die zum vorzeitigen Tod führen. 1996 wurden die ersten Therapien eingeführt, die auf einer Kombination verschiedener Protease-Hemmer beruhen. Diese Behandlung wird üblicherweise als Triple-Therapie oder HAART (engl.: Highly Active Antiretroviral Therapy; dt.: Hochaktive antiretrovirale Therapie) bezeichnet. Entwicklung der AIDS-bedingten Todesfälle in Frankreich von 1994 bis 2006 140 Inzidenz je 1000 Personenjahre Klinisch betrachtet werden zwei Laborparameter zur Verlaufskontrolle einer HIV-Infektion bestimmt: Anzahl der CD4-Zellen und Viruslast. Ohne Behandlung fällt die Anzahl der CD4-Zellen jährlich um 50 bis 70 Zellen/mm3 auf unter 200 Zellen/mm3. Dies signalisiert eine Schwächung des Immunsystems. Je höher zudem die Viruslast ist, desto mehr Lymphozyten werden zerstört und desto eher kommt es zum Ausbruch von AIDS. Liegt die Viruslast unter 20-50 HIV-RNA-Kopien/ml, gilt sie derzeit als nicht nachweisbar. Todesfälle 100 80 60 1100 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 s1 s2 s1 s2 s1 s2* s1* s2* s1* * Daten korrigiert für die Wartezeit. Diese Therapie führt zu einem raschen Anstieg der CD4-Zellzahl und einem erheblichen Rückgang der Viruslast, selbst bei Patienten, die sich bereits im AIDS-Stadium befinden. Langfristig gesehen führt die lebenslange tägliche Einnahme dieser Medikamente zu einer Erholung des Immunsystems. Dies erklärt auch den bemerkenswerten Rückgang der AIDS-bedingten Morbidität und Mortalität seit dem Jahr 2000. Die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapien ist seitdem konstant geblieben. 10 ? Viruslast 1000 800 10 5 700 600 opportunistische Infektionen Tod 500 400 300 10 3 200 konstitutionelle Symptome AIDS 100 0 10 4 HIV/RNA (Kopien pro ml) CD4-Zahl (Zellen / mm3) 10 6 klinische Latenzzeit 900 10 0 3 6 Wochen 9 12 1 2 3 4 5 6 Jahre 7 8 Die Hauptkomplikationen einer unbehandelten HIV-Infektion sind nach wie vor der Ausbruch von AIDS sowie die aufgrund der Immunschwäche auftretenden Krebserkrankungen. Diese sind in 99,9% der Fälle tödlich. Durch die Wirksamkeit der antiretroviralen Therapien konnte zwar das Problem der Immunschwäche unter Kontrolle gebracht werden, aber es kam auch zu einer Reihe klinischer Probleme, die man unter dem Begriff „Komorbidität“ zusammenfasst. Heute weiß man, dass die Aktivierung des Immunsystems und die Entzündung, die durch die Virus-Replikation verursacht wird, langfristig die Komorbidität fördern; dies gilt insbesondere für Erkrankungen des Herz-Kreislauf-Systems und der Knochen sowie für zerebrale und maligne Erkrankungen. Daher ist es notwendig, die Immunreaktion dieser Patienten zu beobachten. HIV-bedingte Komorbiditäten 20 Primärinfektion Ausbreitung des Virus Infektion Therapeutische Strategien zur Immunreaktion des Körpers 40 0 Viruslast und CD4-Zellzahl (Zellen / mm3) im Krankheitsverlauf eines mit dem HI-Virus infizierten, unbehandelten Patienten 1200 AIDS 120 Die HIV-Infektion hat zu einem beispiellosen Forschungsaufwand in der Geschichte der Medizin geführt und gibt Anlass zu einem beträchtlichen Maß an Optimismus. 9 10 11 Quelle: Bartett et Gaillant, 2003 2 CD4 Zellen Seit dem Jahr 2000 haben sich unsere Kenntnisse über HIVbedingte Komorbiditäten verbessert, z. B. ist das erhöhte kardiovaskuläre Risiko nicht den antiretroviralen Medikamenten, sondern der Virusinfektion selbst zuzuschreiben. Auch das erhöhte Krebsrisiko bei HIV-positiven Patienten ist nicht auf die AIDS Erkrankung an sich zurückzuführen, sondern auf andere, zusätzlich zur HIV-Infektion vorhandene Risikofaktoren, wie z. B. Rauchen (Lungenkrebs) oder eine Begleitinfektion mit Hepatitis B oder C (Leberkrebs). Sind diese Behandlungsmethoden langfristig wirksam? Eine im Jahre 2009 durchgeführte französische Studie (1) untersuchte die Auswirkung kontinuierlicher antiretroviraler Therapie über einen Zeitraum von 10 Jahren. Bei Patienten, die erst in einem sehr späten Stadium der HIV-Infektion behandelt wurden, war ein Anstieg der CD4-Zellzahl auf etwa 200 zu verzeichnen, und auch nach zehn Jahren setzte sich dieser Trend fort. Dennoch hängt die dauerhafte Gesundung des Immunsystems entscheidend von der Compliance des Patienten (Einhaltung der Therapie und der konsequenten täglichen Einnahme der antiretroviralen Medikamente) ab. HIV-Schutzimpfung und Ausrottung des Virus – vom Traum zur Realität Die erste erfolgreiche klinische Studie zur HIV-Schutzimpfung wurde in Thailand durchgeführt und im Jahr 2009 veröffentlicht (2), mit dem Ergebnis, dass in der Gruppe der mit dem Wirkstoff Geimpften die Infektionsrate mit HIV um 31,2% geringer war als in der Kontrollgruppe. Auch wenn die Wirksamkeit dieser Schutzimpfung nach wie vor zu schwach ist, sind die Ergebnisse doch sehr vielversprechend und es wird weiterhin diesbezüglich geforscht. In Deutschland wurde, ebenfalls im Jahr 2009 (3), der erste Fall von (dauerhafter?) Heilung bekannt. Nach Knochenmarktransplantation ist bei einem an Leukämie erkrankten HIVPatienten zur Zeit keine Viruslast mehr nachweisbar. Bei dem Knochenmarkspender wurde ein Gendefekt hinsichtlich des CCR5-Virus-Rezeptor-Moleküls nachgewiesen. Diese Entwicklung gibt Anlass zur Hoffnung, dass dieser einzigartige Fall reproduzierbar ist. Die Triple-Therapie verbessert die Lebenserwartung von HIV-infizierten Patienten am deutlichsten, wenn die CD4Lymphozytenzahl über 500/mm3 liegt und die Viruslast unterhalb der Nachweisgrenze bleibt. Literaturhinweise (1) AIDS. 2010. Immune and virological benefits of 10 years of permanent viral control with antiretroviral therapy. Guihot et al, DECAMUNE study group. (2) N Engl J Med. 2009 Phase III trial of recombinant canary pox HIV vaccine plus gp120 in Thailand. Rerks-Ngarm S, et al. (3) N Engl J Med. 2009 Long term control of HIV by CCR5 delta 32/delta 32 stem cell transplantation. G Hutter et al. Immunsuppressive Therapie: Infektionsrisiko und onkologische Komplikationen • Autoimmunerkrankungen werden durch eine überschießende Reaktion des Immunsystems hervorgerufen. Dabei erkennt das Immunsystem körpereigenes Gewebe irrtümlicherweise als zu bekämpfenden Fremdkörper, was zu Schäden an den betroffenen Organen führt. • Nach Organtransplantationen kann das Immunsystem ebenfalls Komplikationen hervorrufen, wenn es das Transplantat abstößt und zerstört. In beiden Fällen besteht die Therapie der Wahl in der Gabe von Immunsuppressiva, welche die Reaktion des Immunsystems unterdrücken. …/… Liegen wir richtig in der Annahme, dass die aktuelle Lebenserwartung eines HIV-positiven Patienten, der behandelt wird und dessen Immunsystem wieder gestärkt ist, 20 bis 30 Jahre beträgt? ”In einer früheren Studie wurde die Lebenserwartung auf 39 Jahre festgelegt. Aufgrund der therapeutischen Fortschritte in Ländern, in denen eine Behandlung weitgehend verfügbar ist, wird die Lebenserwartung ständig neu berechnet. Dennoch ist ein längerer Beobachtungszeitraum nötig, um diese Entwicklung zu bewerten, auch wenn man mit Hilfe von Algorithmen in der Lage ist, die Lebenserwartung zu berechnen. Wir sind der Ansicht, dass die Komorbiditäten wie Atherosklerose und Krebs hauptsächlich durch die HIV-Infektion selbst und nicht durch die Therapie verursacht werden. Dies ist der aktuelle Konsens. Daher setzen wir auf einen sehr frühzeitigen Therapiebeginn, um hierdurch die Entstehung von Atherosklerose und Krebs zu verhindern. Wenn uns dies gelingt, haben wir allen Grund zur Annahme, dass diese Patienten mit einer normalen Lebenserwartung rechnen können, selbst wenn wir die Quelle des Virus nicht vollends beseitigen können.” Professorin BRIGITTE AUTRAN Neue pathophysiologische Konzepte HIV Aktivierung des Immunsystems Entzündung Kv Risiko/ Knochen* Immunsuppression Krebs Immundefizit Alterung Krebs * Kardiovaskuläres Risiko / Knochen. AIDS Krebs
