Synthese von Salizylsäureestern

Synthese von Salizylsäureestern
Studienwoche „Forschen in der Chemie und Materialwissenschaft” vom 05.02. – 14.02.2014
Projekt von Pamela Reissenberger (Gymnasium Liestal, Baselland), betreut von Guillaume Décoret
und Dr. Katrin Groebke Zbinden
bei Hoffmann-La Roche
1.Vorstellen des Projektes
In meinem Forschungsprojekt bei der Roche durfte ich mich mit der Synthese von Salizylsäureestern
befassen. Durch die Reaktion von Salizylsäure mit diversen Alkoholen beziehungsweise
Alkylbromiden sollten fünf verschiedene Ester hergestellt werden, die sich im Geruch unterscheiden.
Dazu sollten zwei verschiedene Synthesemethoden eingesetzt werden. Da dieses Projekt in
ähnlicher Form früher bereits durchgeführt worden war, hatten wir Vergleichsergebnisse. Ein
weiteres Ziel war es also die Ausbeute sowie die Reinheit der Reaktionsprodukte hinsichtlich
bekannter Ergebnisse zu optimieren. Dementsprechend versuchten wir zu
erfahren, welche Methode mit welchen Reagenzien am effektivsten ist. Gegen
Ende der Studienwoche blieb uns noch etwas Zeit um eine dritte Methode
auszuprobieren, bei der wir eines unserer Produkte zu einem anderen Ester
transformierten. Zudem konnten wir die zweite Methode mit einem weiteren Schema 1:
Salicylsäure
Edukt auf die Effizienz testen.
Schema 2: Reaktionsgleichung von der Synthese mit Salicylsäure
2. Verwendete Materialien und Methoden
Es wurden sieben Ansätze durchgeführt, in welchen verschiedene Salizylsäureester hergestellt
wurden. Dabei wurden drei bekannte Synthesemethoden verwendet: Zum ersten die Veresterung
der Salizylsäure mit Alkoholen unter der Verwendung einer Säure als Katalysator, zum zweiten eine
Veresterung mit Alkylbromiden mit einer Base als Katalysator und als letztes eine Umesterung
unseres Zwischenproduktes, dem Methylsalizylat mithilfe einer Base und eines Alkohols. Während
oder nach der angenommenen Reaktionszeit führten wir mit der Dünnschichtchromatographie (DC)
eine Reaktionskontrolle aus. Dazu wird eine kleine Probe des zu untersuchenden Reaktionsgemisches
auf eine Glasplatte, welche mit Kieselgel (SiO₂)beschichtet ist, aufgebracht. Dieses
Dünnschichtchromatogramm wird in eine Glaswanne, welche ein Zentimeter hoch mit einem
geeigneten Lösungsmittel gefüllt ist, gestellt. Das Lösungsmittel läuft langsam auf dem Kieselgel
empor und nimmt dabei die unpolarere Substanz mit. Das Produkt wird auf diese Weise vom Edukt
getrennt, da diese unterschiedliche Polarität haben und daher unterschiedlich weit vom
Lösungsmittel mittransportiert werden. Unter dem UV-Licht kann man die Spuren, die Produkt und
Edukt hinterlassen haben, genau betrachten (das DC ist mit einer fluoreszierenden Schicht bedeckt,
Verbindungen bewirken Fluoreszenzlöschung). Nach der Aufarbeitung durch Extraktion, Trocknen
1
(d.h. Entfernen des Wassers) und Eindampfen wurden die Rohprodukte durch Chromatographie an
Kieselgel gereinigt. Eine Reinheitskontrolle durch DC und (die Charakterisierung durch)
Massenspektroskopie (MS), sowie magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) folgte.
2.1. Methode 1 ( Herstellung von Methyl- und Ethylsalizylat)
Bei der ersten Methode liessen wir die Alkohole Methanol und Ethanol mit Salizylsäure reagieren.
Dabei verwendeten wir Schwefelsäure (H2SO4), welche die Salizylsäure am Sauerstoffatom der
Carbonylgruppe ( C=O) protoniert (d.h.ein H+-Atom zufügt. Dadurch wird die Carbonylgruppe
aktiviert und kann nun mit dem Alkohol R-OH reagieren (Schema 3).
Schema 3: Reaktionsgleichung der Methode 1
Im Weiteren wird die genaue Vorgehensweise beschrieben. Schwefelsäure (1.7 mL, 31.9 mmol / 1.6
mL, 30.0 mmol) wurde zu einer Lösung aus 2-Hydroxybenzoesäure (2.057 g, 14.9 mmol / 2 g, 14.5
mmol) in Methanol (26 mL, 642 mmol), respektive in Ethanol (60 mL, 1.03 mmol) (exotherm – die
Reaktion gibt Wärme ab) zugegeben. Das Reaktionsgemisch (farblos) wurde für 21 Stundenunter
Rückfluss gekocht(Methanol: 65° C, Ethanol: 78° C) und gerührt, nach drei Stunden wurde ein DC
gemacht (CH₂Cl₂/MeOH 9:1), das jedoch zeigte, dass die Reaktion noch nicht fertig war. Nach 17
Stunden zeigt das DC, dass die Reaktion fast vollständig abgelaufen ist. Das Reaktionsgemisch wurde
auf Zimmertemperatur abgekühlt und dann in Wasser gegeben (40 mL / 80 mL). Dann wurde das
Produkt mit CH₂Cl₂ (50 mL + 25 mL / 100 mL + 50 mL) extrahiert. Die vereinten organischen Phasen
wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (50 mL / 100 mL) gewaschen, mit Magnesiumsulfat
getrocknet und filtriert. Das Rohprodukt wurde mit SiO₂ absorbiert und dann chromatographiert. Für
die SiO₂ Chromatographie (50 g, 20 mL/min) brauchte man zur Elution des Produkts: n-Heptan (5
min), dann n-Heptan zu n-Heptan/EtOAc 7:3 (35 min) und zum Schluss n-Heptan/EtOAc 7:3 (20 min).
Anschliessend wurden die produktenthaltenden Abschnitte zusammen eingedampft, um das reine
Produkt zu erhalten.Beide Produkte waren ein farbloses Öl. Vom Methylsalizylat erhielt man 1.83 g
(81 % Ausbeute und somit etwas schlechter hinsichtlich des Vergleichsergebnisses von 85%) und vom
Ethylsalizylat 1.86 g (75 % Ausbeute und somit etwas besser mit vergleichsweise 68 %).
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2.2. Methode 2 ( Herstellung von Benzyl-,Hexyl-,Isoamyl- und Cyclohexylmethylsalizilat)
Bei der zweiten Methode reagierten die Alkylbromide (Brommethyl)benzol, 1-Bromhexan,1-Brom-3methylbutan und Cyclohexylmethylbromid mit der Salizylsäure. Hierzu wurde die Base
Kaliumhydrogenkarbonat (KHCO3) verwendet um die Salizylsäure zu deprotonieren. Eines der
Sauerstoffatome des Carboxylates ist nun aktiviert, da es negativ geladen ist und kann nun mit dem
Alkylbromid
R-Br
reagieren.
(Schema
4).
Schema 4: Reaktionsgleichung der Methode 2
Ein Beispiel des Laborprotokolls wird im Folgenden aufgezeigt. Zu einer gerührten Lösung von 2Hydroxybenzoesäure (2 g, 14.5 mmol) in DMF (20 mL) bei Raumtemperatur unter einer
Argonatmosphäre wurde Kaliumhydrogencarbonat (1.74 g, 17.4 mmol) hinzugegeben. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur für 10 Minuten gerührt. Dann wurde (Brommethyl)benzol (2.6 mL, 21.7
mmol), dazugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf 40°C aufgeheizt und für 17 Stunden gerührt.
Die DC zeigt, dass die Reaktion beendet ist, und darum wird alles auf Raumtemperatur abgekühlt.
Das Gemisch wurde dann in Wasser (70 mL) gegeben und mit EtOAc (100 mL + 50 mL) extrahiert. Die
vereinten organischen Phasen wurde mit 5 % NaHCO₃ (100 mL) und gesättigter Kochsalzlösung (100
mL) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mit
SiO₂ absorbiert und chromatographiert. Für die SiO₂ Chromatographie (50 g, 20 mL/min) brauchte
man zur Elution des Produkts: n-Heptan (5 min), dann n-Heptan zu n-Heptan/EtOAc 9:1 (45 min) und
zum Schluss n-Heptan/EtOAc 9:1 (15 min). Anschliessend wurden die produktenthaltenden
Abschnitte zusammen eingedampft, um das reine Produkt zu erhalten. Beide Produkte waren ein
farbloses Öl. (Protokoll c+p). Vom Benzylsalizilat erhielt man 1.94 g (58 % Ausbeute was im Vergleich
zu 93.8% ein schlechtes Ergebnis war, sich aber unter Anderem auf unser Bestreben von 100%
Reinheit anstatt 97% zurückführen lässt ). Vom Hexylsailizylat erhielt man 1.74 g (54% Ausbeute eine
leichte Verbesserung zu 45%),vom Isoamylsalizilat 1.36 g (45 % Ausbeute, eine deutliche
Effizienzsteigerung zu 22 % , was mit der Verwendung von Methode 2 anstatt der ersten Methode
und einer längeren Reaktionszeit zu erklären ist), vom Cyclohexylmethylsalizylat 0.53 g ( 15 %
Ausbeute, dazu hatten wir kein Vergleichsergebnis).
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2.3. Methode 3 ( Herstellung von Cyclohex-3enylmethylsalizilat)
Bei der dritten Methode verwendeten wir nicht mehr Salizylsäure als Edukt sondern unser erstes
Produkt, das Methylsalizylat. Diese Methode wird auch Umesterung genannt, da ein Ester in einen
anderen transformiert wird. Dazu wird eine Base (K2CO3) und Methylsalizylat mit Cyclohex-3enylmethanol, einem Alkohol, vermischt. Dabei deprotoniert die Base den Alkohol und aktiviert ihn
gleichzeitig. Dieser aktivierte Alkohol greift am Ester an, verbindet sich mit ihm und löst eine
Abspaltung von Methanol aus. Unser Produkt ist entstanden (Schema 5).
Schema 5: Reaktionsgleichung der Methode 3
Im Detail sind wir folgendermassen vorgegangen. Methylsalizilat (1.6547 g, 10.9 mmol, Eq: 1.00),
Cyclohex-3-enylmethanol (1.04 g, 1.08 ml, 9.24 mmol, Eq: 0.85) und Kaliumcarbonat (30.1 mg, 218
µmol, Eq: 0.02) wurden in Toluen (ein Lösungsmittel, 50 ml) vermischt. Das Gemisch wurde auf 120°
C erhitzt und für 17 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Anschliessend wurde es auf
Raumtemperatur herabgekühlt und EtOAc (ebenfalls Lösungsmittel, 50 ml) wurde zugegeben.
Danach wurde das Gemisch mit Wasser (50 ml) gewaschen. Nach einer weiteren Zugabe von EtOAc
(50 ml)in die wässrige Phase zur Extraktion, gab es Probleme mit der Trennung der verschiedenen
Phasen. Es wurde gesättigte Kochsalzlösung (50 ml) hinzu gegeben. Danach wurden die vereinten
organischen Phasen mit ges. Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und filtriert.
Das Rohprodukt wurde aus Kieselgel (SiO2) absorbiert und chromatographiert. Für die SiO2
Chromatographie (50 g, 20 ml/min.) brauchte man zur Elution des Produkts: n-Heptan (10 min.),
dann n-Heptan zu n-Heptan/EtOAc 9:1 (40 min.) und zum Schluss n-Heptan/EtOAc 9:1 (10 min.).
Nach der ersten Chromatographie zeigte das DC ein neben dem erwarteten Produkt auch noch sehr
viel Eddukt, weshalb wir zwei weitere Male chromatographierten. Doch die Verunreinigung konnte
nicht vollkommen abgelöst werden vom Produkt und die Endreinheit betrug lediglich 88%. Das
Produkt war ein leicht gelbliches Öl. Vom Cyclohex-3enylmethylsalizilat erhielt man 277 mg. (10%
Ausbeute, dieses schlechtes Ergebnis kann erklärt werden durch die mehrfache Chromatographie, bei
der Material verloren geht und durch eine unpassende Methode).
3. Ergebnisse
In der untenstehenden Tabelle sind die verschiedenen Edukte und die zugehörigen Produkte
sowie die jeweils verwendete Methode dargestellt. Zudem sind charakteristische Eigenschaften
und die Vergleichsergebnisse aufgelistet.
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4. Diskussion
Die Resultate zeigen, dass je nach Methode die Ausbeute und Reinheit variieren kann. Die Methoden
1 und 2 sind am effektivsten. Beim Beispiel des Isoamylsalizylates, erwies sich sogar die Methode 2
als wirksamer. Denn im Vergleich zur Verwendung der Methode 1 konnte die Ausbeute mit Methode
2 gesteigert werden. Die verlängerte Reaktionszeit muss jedoch auch eine Rolle gespielt haben.
Andererseits musste beim vierten und fünften Produkt (ebenfalls Methode 2) zweimal
chromatographiert werden, da sich bei der Reaktion ein Nebenprodukt gebildet hatte. Dieses liess
sich nur bedingt von unserem Produkt trennen, weshalb wir Fraktionen absondern mussten und
somit die Ausbeute verschlechtert wurde. Gegenüber gestellt mit unseren Vergleichsresultaten
konnten wir allerdings eine leichte Effizienzsteigerung verzeichnen. Der Grund für die
Verschlechterung der Ausbeute beim dritten Produkt war, dass wir uns nicht mit einer Reinheit von
97% zufrieden gaben sondern Fraktionen abtrennten um eine 100% Reinheit zu erlangen.
Im Allgemeinen erhielten wir bessere Ausbeuten bei der Methode 1, diese erwies sich also als
wirksamer. Die Methode 3 erwies sich leider als ungeeignet. Sowohl die Ausbeute als auch die
Reinheit wiesen schlechte Ergebnisse auf. Dies hängt mit zwei wesentlichen Faktoren zusammen.
Erstens war die von uns verwendete Base (K2CO3) zu schwach um wirklich das Edukt vollständig zu
protonieren. Es müsste eine stärkere Base herbeigenommen werden, wie beispielsweise ein
Alkoholat. Zudem war bei unserer Reaktion der Alkohol Cyclohex-3-enylmethanol nicht im
Überschuss eingesetzt, (wäre auch bezüglich der Materialien gar nicht möglich gewesen), was zu
unvollständigem Umsatz führte. Diese beschriebene Methode wurde aus einem Patent entnommen
in der sie für diue Herstellung grösserer Mengen angewendet wurde. Offensichtlich lässt sich die
Methode nicht auf den kleinen Masstab übertragen, ohne die oben genannten Änderungen
auszuführen.
Doch die andern Produkte waren vollkommen rein. Die Reinheit eines solchen Endprodukts lässt sich
leicht durch eine magnetische Kernresonanzspektroskopie (¹H-NMR) feststellen, wie am Beispiel des
Hexylsalizylat aufgezeichnet.
Um zu verstehen, was ein ¹H-NMR Spektrum überhaupt ist, wird es hier kurz beschrieben:
Da für jedes Proton in einem ¹H-NMR Spektrum ein Signal abgegeben wird, kann man genau
bestimmen, welches Signal zu welchem Proton im Molekül gehört. An der Signalintensität kann auch
noch abgelesen werden, wie viele gleichartige Protonen sich im Molekül befinden. Für die Position
des Signals ist die chemische Umgebung des Protons wichtig. Auf dem Spektrum sind verschiedene
Bereiche vorhanden, in denen z.B. Protonen angezeigt werden, die sich neben einem
Kohlenstoffatom oder einem Heteroatom (O, N, S) befinden. Auch für aromatische Protonen, also
Protonen, die an einen Ring gehängt sind, gibt es einen bestimmten Bereich. Dass sich die Protonen
auch gegenseitig beeinflussen und dabei, wenn sie sich in der Nähe weiterer Protonen befinden, Duund Triplette ( doppelte oder dreifache Piks) bilden, sollte auch beachtet werden. Ein letztes ist noch,
dass ausser den Protonen auch noch Signale von Wasser, dem Standartsignal Tetramethylsilan (TMS)
und Dimethylsulfoxid (DMSO) aufgezeichnet werden. Diese können jedoch ausser Acht gelassen
werden,
wenn
es
um
die
Reinheit
eines
Produktes
geht.
Im Falle des untenstehenden Beispiels kann auf dem ¹H-NMR abgelesen werden, dass das Produkt,
das Hexylsalizylat rein ist. Alle im Molekül vorhandenen Protonen werden vom ¹H-NMR
wiedergegeben und sonst gibt es keine weiteren Ausschläge. Dies deutet eindeutig auf ein reines
Produkt hin.
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5. Dank
In erster Linie möchte ich mich bei meinen Betreuern Guillaume Décoret und Dr. Katrin Groebke
Zbinden herzlich bedanken. Ich durfte in meinen acht Tagen viel Neues von ihnen erfahren, bekam
komplizierte Vorgänge von ihnen geduldig erklärt und durfte einen Einblick in ihren Laboralltag
erhaschen. Es hat mir grossen Spass gemacht die Arbeiten im Labor durchzuführen und ich kann mir
nun sehr gut vorstellen diese Fachrichtung später im Studium einzuschlagen.
Ein weiterer Dank geht an Iwan Rohner für die Organisation meines Projektplatzes und natürlich an
Hoffmann- La Roche, die ich so gründlich kennenlernen durfte und an dessen Firmenalltag ich
teilhaben konnte. Nicht zuletzt möchte ich mich auch bei Schweizer Jugend forscht für die
Durchführung der Studienwoche und die grosszügige Unterstützung bedanken.
6. Quellen
1: US patent US2012/149769 A1
2 : US patent US2012/15908 A1
3: Synthetic Communications, 35: 145-152, 2005
4: European Patent 1505 055 A1
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