Pharmakoth. entzündlich-rheumatischen Erkrankungen
Werbung
Rheuma-Gicht-Osteoporose PD M. Hippius 24.10.2016 Pharmakotherapie Symptoma„Basis“tisch behandlung Psychotherapie Gesprächstherapie medikamentös Operative Therapie Physikalische Therapie aktiv und passiv Prävention und Wiederherstellung 2 http://www.rheumanet.org 3 4 Unterscheidungsmerkmale degenerativer und entzündlicher Gelenkerkrankungen 5 Rheumatoide Arthritis (RA) 6 Pathogenese der RA 7 Feldmann M et al. Annu Rev Immunol. 1996;14:397–440. 8 Rolle der B-Zellen in der Pathophysiologie der Rheumatoiden Arthritis (Shaw et al. Ann Rheum Dis 2003) H. Burkhardt, U. Müller-Ladner Thieme Drug Report 20111; 5(7): 1-12 9 Martin Wehling Klinische Pharmakologie, Georg Thieme Verlag 2005, S. 174 ff Wehling, M. Klinische Pharmakologie 10 Thieme Verlag 11 Cyclooxygenase-Stoffwechsel 12 Pharmakon 5/2016 Nebenwirkungen von NSAR Gastrointestinaltrakt Erosionen, Ulcera ventriculi et duodeni mit Komplikationen, Transaminaseerhöhungen (Diclofenac) Haut allergische Reaktionen, Urticaria, Arzneimittelexanthem, medikamentöses Lyell-Syndrom Hämatopoetisches System Leukopenien (bis hin zur Agranulozytose), Thrombopenie Niere Ödeme, Einschränkung der Nierenfunktion (reversibler Kreatininanstieg bei Perfusionsminderung, aber auch intestitielle Nephritis), arterielle Hypertonie ZNS Kopfschmerzen, Schwindelgefühl, Konzentrationsschwäche Lunge „Aspirin-Asthma“ 13 Auswahl von NSAR zur symptomatischen Therapie 14 Pharmakon 5/2016 Prostacyclin-ThromboxanGleichgewicht (A) Stimulie für Thrombozytenaggregation (Thromboxan A2) und - disaggregation (Prostacyclin) stehen im Gleichgewicht (B) Bei Gabe eines COX-1-Hemmers verschiebt sich das Gleichgewicht in Richtung Thrombozytendisaggregation (C) Bei Gabe eines COX-2-Hemmers verschiebt sich das Gleichgewicht in Richtung Thrombozytenaggregation 15 PZ 2004; 45: 80-82 Coxibe „Historische“ Übersicht • • • • • • Pharmakon 5/2016 Celecoxib Rofecoxib Valdecoxib Parecoxib Etoricoxib Lumiracoxib Celebrex® Dynastat® Arcoxia® 16 Durch Hemmung der Cyclooxygenasen bewirkte funktionelle Änderungen im Herz-Kreislauf-System, die Ursachen unerwünschter Wirkungen sind, COX Cyclooxygenase, PGE Prostaglandin E, PGI Prostaglandin I, TxA Thromboxan A. Wehling, M. Klinische Pharmakologie 17 Thieme Verlag Nichtsteroidale Antirheumatika / Antiphlogistika Medikament Dosierung Halbwertszeit Diclofenac 50 – 150 mg 12, 5 mg OTC 2h Ibuprofen 800 – 1.200 mg /d 2h 15 mg / kg/ KG Acetylsalicylsäure Flurbiprofen Mefenaminsäure/ Flufenaminsäure 50 – 150 mg 100 – 200 mg / d 750 – 1500 mg / d Muttermilch Besonderheiten unter 2 % Bedeutung der Metabolite ungeklärt kein Übergang keine NW bei gestillten Kindern ASS Salicylsäure: Übergang Möglichst nicht in geringer Mengen antiphlogistischer Dosierung nach 0,5 g ASS 2 h Bis 150 mg / d und nicht nach der 32. SSW nach 1,0 g ASS 4 h unbedenklich nach 5,0 g ASS 20 h BRD: nur Augentropfen und Lutschtabletten im Handel 6h 2h Minimaler Übergang keine Hinweise auf NW 18 Nichtsteroidale Antirheumatika / Antiphlogistika Medikament Indometacin Dosierung 50 – 150 mg / d Halbwertszeit Muttermilch Besonderheiten Verminderte Organdurchblutung möglich; Intrakranielle Blutungen beim Frühgeborenen 2h terminal 4 – 11 h ab 28. SSW rel. kontraindiziert Naproxen bis zu 750 mg / d 10 – 18 h Phenylbutazon 400 – 600 mg / d 30 – 170 h Piroxicam 10 – 20 mg / d 30 – 60 h COX-2 Hemmer Celecoxib Parecoxib 200 – 400 mg 11 h 22 min Etoricoxib 40 mg Parecoxib i.v. oder i.m. 120 mg Übergang ist beschrieben; Keine NW bekannt Kontraindikation keine Übergang Mangelnde Erfahrungen in Schwangerschaft und Stillzeit bis 22 h Marktrücknahmen und Neuzulassungen berücksichtigen 19 Therapie mit Glucocorticoiden Grafik: PTA-Forum 2, 2014, PZ 5 Antirheumatische Wirksamkeit von Cortison wurde ab 1949 publik gemacht 1951 Nobelpreis für Medizin und Physiologie 20 Wehling, M. Klinische Pharmakologie 21 Thieme Verlag Glucocorticoide sind die stärksten bekannten antiinflammatorisch wirksamen Substanzen. Sie sind unentbehrlich in der Therapie lokaler und systemisch entzündlicher Erkrankungen. Kenntnisse der Corticosteroid-Kinetik und -dynamik sind die Grundlage für das Verständnis ihrer erwünschten und unerwünschten Effekte. Lüllmann, Mohr, Hein: Taschenatlas Pharmakologie Thieme Verlag 22 Physiologische Cortisolwirkungen • Rückkopplung auf CRH und ACTH (Feed-backMechanismus) • Erhalt von Blutzucker und Leberglykogen • Sicherung der kardialen Funktionen • Ausscheidung einer Wasserüberladung • Permission (Förderung) der Pressor-, lipolytischen und glukoneogenetischen Hormonfunktion • Schutz vor mäßigem Stress Nebenwirkungen einer hochdosierten Glucocorticoidtherapie (in der Reihenfolge der Häufigkeiten bei Cushing-Syndrom) •Vollmondgesicht • Fettsucht • Hypertonie • Amennorrhö • Hirsutismus • Striae rubrae distensae • brüchige Kapillaren • Osteoporose • Stiernacken • Akne • psychische Veränderungen • Kopfschmerzen • schlechte Wundheilung 23 Grafik: PTA-Forum 2, 2014, PZ 5 Vergleich der Wirkung verschiedener Glucocorticoide Wehling, 24M. Klinische Pharmakologie Thieme Verlag Glucocorticoidtherapie: Dosisbereiche und deren Indikation in der Rheumatologie (Angaben in mg Prednisolon-Äquivalent) Dosierung Ultrahohe Dosen Hohe Dosen Megadosen („Pulstherapie“)* 7 – 15 mg / kg / KG oder 0,5 – 1 g / d über 100 mg 1 – 2 mg / kg KG Mittlere Dosen 40 – 80 mg 0,5 mg / kg KG absteigend; wenige bis mehrere Monate Niedrige Dosen 15 – 30 mg < 0,1 mg / kg KG bis 5 mg / d Sehr niedrige Dosen („low dose glucocorticoid Therapy“) 2,5 – 10 mg In der Regel ohne Schaden für die Patienten Indikation Lebensbedrohliche Schübe sogenannter Kollagenosen Riesenzellarteriitis; cP-Vaskulitis Akute Schübe (z. B. Polyserositis) bei sogenannten Kollagenosen Akuter Schub einer rheumatoiden Arthritis; Polymyalgia rheumatica ohne Riesenzellarteriitis Langzeiterhaltungstherapie Fehler: Langzeittherapie ohne Basistherapie *)“Pulstherapie“: z.B. 250-1000 mg Methylprednisolon an drei aufeinander folgenden Tagen intravenös: auch Megadosen genannt 25 Klassen Wirkstoff gebräuchliche Konzentration I (schwach wirksam) Hydrocortison 0,25–1,0 % Prednisolon 0,1–0,5 % Dexamethason 0,05 % Fluprednidenacetat 0,05–0,1 % Hydrocortisonbutyrat 0,1 % Methylprednisolonaceponat 0,1 % Prednicarbat 0,25 % Triamcinolonacetonid 0,025–0,1 % Amcinonid 0,1 % Betamethasondipropionat 0,5 % Betamethasonvalerat 0,1 % Desoximetason 0,25 % Diflucortolon 0,1 % Fluocinolonacetonid 0,025 % Fluocinonid 0,05 % Fluocortolon 0,25 % Fluticasonpropionat 0,05 % Mometasonfuroat 0,1 % Clobetasolpropionat 0,05 % II (mittelstark wirksam) III (stark wirksam) IV (sehr stark wirksam) Glucocortikoide nach Wirkstärken in der Dermatologie PTA-Forum 2, 2014, PZ 5 26 Grundsätze Die zusätzliche Gabe einer niedrig dosierten CortisonTherapie ist geeignet, die Krankheitsaktivität bis zum Erreichen der Wirkung der Basistherapie zu unterdrücken. Die zusätzliche Gabe einer niedrig dosierten oralen Cortison-Therapie verzögert die radiologisch nachweisbare Gelenkzerstörung. Die medikamentöse Therapie der RA sollte von Beginn an mit einem DMARD durchgeführt werden. Ein möglichst früher Beginn der Therapie ist entscheidend zum Erhalt der Funktion und zur Verminderung späterer 27 Funktionseinschränkungen. Tipps für das Beratungsgespräch • Patienten sollten unbedingt ihr Glucocorticoid-Präparat sowie die Dosierung benennen können. • Sie sollen einen Notfallausweis haben. • Nach jeder Glucocorticoid-Inhalation (Asthma) sollten die Patienten etwas essen, den Mund spülen oder die Zähne putzen, um Mundsoor vorzubeugen. • Auch bei Durchfall und Erbrechen ist eine Dosissteigerung unbedingt erforderlich. Je nach Schwere der Erkrankung muss der Arzt eventuell kurzfristig das Glucocorticoid intravenös geben. • Patienten müssen darüber aufgeklärt werden, dass die Einhaltung der Dosiervorschriften für Wirksamkeit und Verträglichkeit der Glucocorticoid-Therapie unerlässlich ist. PTA-Forum 2, 2014, PZ 5 28 Tipps für das Beratungsgespräch • Therapietreue sowohl bei lokaler Anwendungen als auch bei oraler Therapie. • Applikationstechnik einüben bei inhalativer Therapie • Regelmäßige Kontrolle der Technikbeherrschung • In Stressituationen – dazu zählen fiebrige Infekte, Operationen, starke körperliche Aktivität – muss die Glucocorticoiddosis auf das Doppelte bis Dreifache erhöht werden. • Kein eigenmächtiges Absetzen des Glucocorticoid-Präparat. Durch die Therapie wird die körpereigene Cortisolproduktion eventuell unterdrückt, sodass abruptes Absetzen zu einem gefährlichen Hormonmangel führen kann. • Die Kombination aus Glucocorticoiden und NSAR erhöht das Risiko gastrointestinaler Ulzera und Blutungen. Besonders bei Risikopersonen ist die Gabe eines Magenprotektivums angezeigt. PTA-Forum 2, 2014, PZ 5 29 Wehling, M. Klinische Pharmakologie 30 Thieme Verlag „Basistherapie“ Therapie mit langsamwirkenden Antirheumatika 1. Symptom-modifizierende antirheumatische Substanzen 2. Die Krankheit kontrollierende antirheumatische Therapie lindern Symptome und Zeichen der Synovialitis Ziel: I. NSAR I. Funktion verbessern bzw. erhalten und die Synovialitits unterdrücken II. Glucocorticoide III. langsamwirkende Antirheumatika wie Chloroquin / Hydroxychloroquin, D-Penicillamin, parenterales Gold, Immunsuppressiva, Zytostatika Biologika II. Gelenkschäden verhindern oder in ihrer Entstehung signifikannt hemmen 31 Frühzeitige Diagnose durch frühe Vorstellung beim Rheumatologen Um eine rheumatoide Arthritis möglichst frühzeitig zu diagnostizieren, sollten Patienten mit folgenden klinischen Zeichen und Symptomen frühzeitig einem Rheumatologen vorgestellt werden – ≥ 3 geschwollene Gelenke – Beteiligung der MTP/MCP Gelenke deutliche Druckschmerzempfindlichkeit – Morgensteifigkeit ≥ 30 Minuten Emery P. et al. Ann Rheum Dis 2002;61:290-297 32 Langzeittherapie bei chronischer Polyarthritis Wehling, M. Klinische Pharmakologie 33 Thieme Verlag Einteilung langsamwirkender Antirheumatika nach Wirkungseintritt Goldstandard Wehling, M. Klinische Pharmakologie 34 Thieme Verlag Therapeutisches Vorgehen bei der RA Z Rheumatol 2012, 71:592-603 S1-Leitlinien der DGRh 35 Hinweise der Gesellschaft f. Rheumatologie beachten http://dgrh.de/tetnfblocker.html Nach Feuchtenberger36 Nov. 2010 Was sind Biologics ? • Mit Hilfe von gentechnischen Methoden hergestellte Medikamente • Herstellung unter extrem hohem technischen Aufwand mit Hilfe von biotechnologischen Verfahren • komplexe Biomoleküle (Eiweiße/Proteine) • werden subkutan oder intravenös verabreicht • teurer als konventionelle synthetisch hergestellte Medikamente 37 Biologics: Einsatz bei der Behandlung der RA • greifen in das Immunsystem ein und hemmen den Entzündungsprozess • blockieren spezifisch zentrale entzündungsauslösende Botenstoffe, die sogenannte proinflammatorischen Zytokine Zeichen und Symptome der rheumatoiden Arthritis werden wirksam und nachhaltig verringert Fortschreiten der Erkrankung und irreversible Gelenkschädigung wird verhindert 38 Disease Modifying Antirheumatic Drugs (neuere Präparate) Methotrexat Lantarel Leflunomid Arava Anakinra Kiniret IL-1 Rezeptorantagonist Infliximab Remicade TNFα-Blocker Etanercept Enbrel TNFα-Blocker Adalimumab Humira TNFα-Blocker Rituximab monoklonaler Antikörper gegen CD 20 Mabthera Tocilizumab RoACTERMA IL-6-Rezeptorblocker Abatacept Costimulations-Blocker Orencia Immunsuppressivum 39 Die Rolle von TNF-α und IL-1 bei der rheumatoiden Arthritis Abbau von Knochen und Knorpel Entzündung und Zellvermehrung der Synovialmembran TNF-α IL-1 Neubildung von Blutgefäßen Aktivierung von Zellen des Immunsystems 40 Wie wirken Zytokine Normale Interaktion Neutralisation des Zytokins Zytokin monoklonaler Antikörper Zytokin Löslicher Rezeptor Rezeptor Signal kein Signal Adapted with permission from Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344:907–916. Copyright © 2001 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 41 Zytokine • Lösliche Proteine • Botenstoffe (Kommunikation zwischen Zellen) • Beteiligung an der Koordination des Immunsystems (Abwehr von Krankheitserregern) • Proinflammatorische Zytokine – fördern die Entzündung – Tumornekrosefaktor-alpha (TNF-α) – Interleukin-1 (IL-1) TNF-α IL-1 • Inhibitoren dieser Zytokine – hemmen die Entzündung – löslicher TNF-α-Rezeptor – löslicher IL-1-Rezeptor und IL-1Rezeptorantagonisten 42 Tumornekrosefaktor α ist ein zentraler Regulator des Immunsystems 43 PZ 2013; 27. Ausgabe S. 30-36 Antikörpertherapeutika Namensbildung PTA-Forum 15/PZ 31/2016 Entwicklungsstufen der Antikörpertherapeutika: Murine Antikörper sind immer noch wichtige Wirkstoffe für einige Indikationen, oft sind sie jedoch »nur« die Modellmoleküle, um gentechnisch daraus »vermenschlichte« Antikörper zu generieren. Chimäre Antikörper enthalten noch die kompletten, variablen Bereiche der murinen Vorgängermoleküle, humanisierte Antikörper nur noch die complementarity determining regions (CDR) aus der Maus. Mittlerweile 44 lassen sich auch komplett humane Antikörper ohne murine Sequenzen generieren. In Europa zugelassene TNF-α-Antagonisten (PZ 2013 Nr. 27) INN_Name Fertigarzneimittel Infliximab (Remicade®) Adalimumab (Humira®) Certolizumab Pegol(Cimizia®) Golimumab (Simponi®) Etanercept (Enbrel®) Molekülstruktur chimärer, humanmuriner monoklonaler Antikörper (MAB) humaner MAB recombinantes humanisiertes Antikörper-FabFragment, konjugiert mit Polyethylenglykol humaner MAB humanes TNFRezeptor-p75-FcFusionsprotein Zugelassene Indikationen für Erwachsene RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa RA RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis-Arthritis, RA, ankylosierende Spondylitis, Psoriasis, Psoriasis-Arthritis Zugelassene Indikationen bei Kindern und Jugendlichen Morbus Crohn, Colitis ulcerosa ( ab 6 Jahre) Morbus Crohn, ( ab 6 Jahre), polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (ab 4 Jahre) Art der Verabreichung intravenöse Infusion subkutane Injektion subkutane Injektion subkutane Injektion subkutane Injektion Frequenz initial: Infusionen in Woche 0, 2, 6 danach alle 8 Wochen alle 2 Wochen initial: Infusionen in Woche 0, 2, 6 danach alle 2 Wochen monatlich wöchentlich 1 oder 2 Injektionen Halbwertszeit (in Tagen) 8 bis 9,5 14 14 9 bis 15 3 juvenile idiopathische Arthritis + Polyarthritis (ab 2 Jahre) PsoriasisArthritis, Enthesitisassoziierte Arthritis(ab 12 J.) Psoriasis (ab 6 J.) 45 Verschieden Anti-Interleukin-Therapeutika (D) Molekülstruktur Canakinumab (Ilaris®) Ustekinumab (Stelara®) Anakinra (Kineret®) Tocilizumab (RoActemra®) Basiliximab (Simulect®) humaner anti-IL-1β MAK humaner anti-IL12/23 MAK humaner IL-1RezeptorAntagonist humanisierter anti- murin-/humanchimärer anti-IL-2IL-6-Rezeptor Rezeptor-αMAK RA, in Kombination mit Methotrexat RA, in Kombination mit Methotrexat Prophylaxe der akuten Transplantatabstoßung nach Nierentransplantation sJIA und pJIA, ab zwei Jahren wie bei Erwachsenen, ab einem Jahr Untereinheit MAK Zugelassene Indikationen Erwachsene CAPS, Gichtarthritis Zugelassene Indikationen Kinder und Jugendliche CAPS, ab zwei Jahren mit einem KG ≥ 7,5 kg; sJIA, ab zwei Jahren Art der Gabe subkutane Injektion subkutane Injektion subkutane Injektion Infusion intravenöse Bolusinjektion oder Infusion Frequenz CAPS: alle acht Wochen; sJIA: alle vier Wochen; Gichtarthritis: während Gichtanfall, mindestens zwölf Wochen Abstand zur nächsten Injektion initiale Dosis, nächste Dosis nach vier Wochen, danach alle zwölf Wochen einmal täglich RA: alle vier Wochen; sJIA: alle zwei Wochen; pJIA: alle vier Wochen 1. Dosis: zwei Stunden vor Transplantation, 2. Dosis: vier Tage danach Halbwertszeit (Tage) 26 15 bis 32 4 bis 6 Stunden RA: dosisabhängig 4 bis 10 8 bis 14 sJIA: bis zu 23 pJIA: bis zu 16 PZ 159[11] 2014 Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis CAPS: Cryopyrin-assoziiertes periodisches Syndrom; MAK: monoklonaler Antikörper; sJIA/pJIA: systemische/polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis; RA: rheumatoide Arthr. Abatacept Orencia® (Bristol Myers Squibb) T-Zell-Costimulationsmodulator • Für Patienten mit mäßiger bis schwerer rheumatoider Arthritis (RA), die auf die bisher verfügbaren Medikamente nicht ausreichend ansprechen oder diese nicht vertragen • Das Protein Abatacept wird immer mit Methotrexat kombiniert. • Abatacept ist ein rekombinant hergestelltes, lösliches Fusionsprotein, das aus einer extrazellulären Domäne des humanen zytotoxischen T-LymphozytenAntigens 4 (CTLA-4) und einem Fragment des Fc-Anteils vom humanem Immunglobulin IgG1 besteht. • Das Protein wird intravenös als 30-minütige Infusion appliziert, hat eine lineare Pharmakokinetik und eine mittlere Halbwertszeit von rund 13 Tagen. Die wirksame Dosis von etwa 10 mg/kg Körpergewicht wird an den Tagen 1, 15 und 30 sowie anschließend alle vier Wochen infundiert. • Neue S1-Leitlinie der DGRh empfehlen Abatacept als First-line-Biologicum. 47 Charakteristika der TNF-α Antagonisten Etanercept Infliximab Adalimumab Substanz TNF RII p75-Fc Fusionsprotein chimärer (Maus/ Mensch) IgG1 mAk rein humaner IgG1 mAk Zielmolekül TNF-α + TNF-β TNF-α TNF-α Halbwertszeit 4,8 Tage (median) 8 - 9,5 Tage 14 Tage Applikation sc iv sc Dosis 3 mg/kg in den Wochen 0, 2 und 6, dann alle 8 Wochen bei ungenügender Wirkung, ≤ 10mg/kg alle 4 Wochen In Kombination mit MTX 40 mg/ alle zwei Wochen als Monotherapie oder in Kombination mit MTX oder in Kombination mit Standard 48 Antirheumatika 25 mg/ zweimal wöchentlich Therapiealgorithmus bei Polyarthritis Hinweise der Gesellschaft f. Rheumatologie beachten http://dgrh.de/tetnfblocker.html 49 Therapeutisches Vorgehen bei der RA Z Rheumatol 2012, 71:592-603 S1-Leitlinien der DGRh 50 Tipps für das Beratungsgespräch • Während einer Therapie mit IL-Antagonisten sollte der Patient keine Lebendimpfstoffe erhalten. Daten, ob das Ansprechen darauf vermindert oder das Risiko einer Sekundärübertragung von Infektionen erhöht ist, liegen aber nicht vor. • In der Regel beeinflussen IL-Antagonisten die Reaktionsfähigkeit nicht. Jedoch können unter Canakinumab- oder Tocilizumab-Therapie Schwindel oder Schwächegefühl auftreten. Der Apotheker sollte dem Patienten dringend empfehlen, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome abgeklungen sind. • Zum Einsatz in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen vor. Ein Einsatz wird daher nicht empfohlen. Die Anwendung von Basiliximab ist kontraindiziert. PTA-Forum 2, 2014, PZ 5 PZ 159[11] 2014 Einfluss auf den CYP450Metabolismus Studien haben gezeigt, dass IL-6 und IL-1 die Bildung der hepatischen Cytochrom-P450-Enzyme (CYP450) unterdrücken. Die Gabe von antagonisierenden Antikörpern wie Tocilizumab oder Canakinumab normalisierte die Enzymexpression in vitro und in vivo. Wenn Patienten Arzneimittel mit einer geringen therapeutischen Breite einnehmen, die durch CYP 3A4, 1A2 oder 2C9 metabolisiert werden, zum Beispiel Atorvastatin, Calciumkanal-Blocker, Theophyllin, Warfarin, Phenytoin, Ciclosporin oder Benzodiazepine, sollten die Blutspiegel überwacht werden. Eventuell muss die Dosis erhöht werden, um die therapeutische Wirkung zu erhalten. Aufgrund der langen Eliminationshalbwertszeit kann die Wirkung auf die Enzymaktivität nach Therapieende noch mehrere Wochen anhalten (8–16, 22–25). 52 PZ 159[11] 2014 Pharmakotherapie der Gicht Oft ist das Großzehengrundgelenk betroffen, man nennt das Podagra (wörtlich: „Steigbügel“, da ein Podagra-Betroffener nicht ohne Schmerzen in einen Steigbügel hineinkommt). Wallenstein als Herzog von Friedland, Obrist von Prag und kaiserlicher Feldherr, 1625. 53 Ursachen / Klassifikation • kristallinduzierte Gelenkentzündung auf der Grundlage einer Störung des Harnsäurestoffwechsels (sog. metabolische Arthropathie) • trotz vieler Gemeinsamkeiten mit rheumatischen Erkrankungen (Gelenkschmerz, -entzündung, -zerstörung, Befall von Knochen, Knorpel, Sehnen und Schleimbeuteln) zählt die Gicht eigentlich zu den Stoffwechselerkrankungen Häufigkeit: Vorkommen in der Erwachsenenbevölkerung ca. 0,4 bis 0,6%, Verhältnis von Frauen zu Männern ca. 1:10, Manifestationsalter zwischen (18.) - 30. - 55. Lebensjahr, 54 Frauen fast nie vor den Wechseljahren Da die Gicht sehr vielen äußeren Einflüssen unterliegt (falsche Ernährung, Alkoholmissbrauch) kann man sie auch zu den sogenannten Wohlstandserkrankungen zählen. In Kriegszeiten mit Hungersnöten zeigen die Krankheitsstatistiken der Industrieländer einen deutlichen Rückgang der Erkrankungszahlen bei der Durchschnittsbevölkerung (während des 1. Weltkrieges und der folgenden Weltwirtschaftskrise) 55 Karl V. Ludwig XIV Luther Ursachen und Entstehung der Gicht: Gicht beruht auf einer erblich Störung des Purinstoffwechsels Purin(e) ist eine Sammelbezeichnung für Guanin, Adenin, Hypoxanthin u.a. Die Harnsäure besitzt ebenfalls diese Grundstruktur. Sie ist das Abbauprodukt von Guanosin über Guanin und Xanthin. Purine bilden wasserlösliche Kristalle, die mit Laugen oder Säuren salzbildend sind. PZ 45/2006, 151, 4170-4176 56 Schema des Purinstoffwechsels: Im menschlichen Körper ist Harnsäure/Urat das Endprodukt des Purinstoffwechsels. Andere Säugetiere (außer Primaten) können dieses weiter zu Allantoin abbauen PZ 45/2006, 151, 4170-4176 57 Fällt im Stoffwechsel vermehrt Harnsäure an, so kann diese bei einer Übersättigung der Körperflüssigkeiten in Form von Mononatriumuratkristallen ausfallen und in die inneren (Knochen und vor allem Knorpel) bzw. in die äußeren (Schleimbeutel, Sehnen) Gelenkstrukturen eingelagert werden. Ursachen der Übersättigung mit Harnsäure? Zwei Theorien werden diskutiert: 1. Verminderte Ausscheidung über die Nieren (ca. 99% der Fälle) 2. Verstärkte Harnsäure Bildung im Stoffwechsel (1%) Die Gichtattacke (akute, sehr schmerzhafte Entzündung eines Gelenkes) wird durch Auslösung von Uratkristallen aus den verschiedenen Gelenkstrukturen bewirkt und hängt von einer allgemeinen 58 Entzündungsbereitschaft des Körpers ab. • Mithilfe von Granulozyten versucht der Körper, die kristallinen Fremdkörper abzubauen. • Dazu werden die Uratkristalle von den Leukozyten aufgenommen. • Die Kristalle verursachen aber im Inneren der Zellen Schäden, die zur Zerstörung der Phagozyten führen. • Dadurch werden außer den Kristallen Verdauungsenzyme freigesetzt und die Entzündungsreaktion wird verstärkt. • Der Körper schickt weitere Leukozyten, um das Problem zu bekämpfen, und so läuft der oben beschriebene Prozess immer wieder von Neuem ab. Der Teufelskreis Grafik: Mathias Wosczyna PTA-Forum 01,2014 59 Ätiopathogenese der Hyperurikämie Primäre Hyperurikämie (keine auslösende Grunderkrankung erkennbar) • genetisch bedingte Stoffwechselstörung der tubulären Harnsäuresekretion (familiäre Hyperurikämie, ca. 99 % aller Patienten) • vermehrte endogene Harnsäuresynthese infolge von Enzymdefekten des Purinstoffwechsels (ca. 1 % aller Patienten) • familiäre juvenile Nephropathie 60 Ätiopathogenese der Hyperurikämie Sekundäre Hyperurikämie • erhöhter Zellverfall bei chronisch myeloischer Leukämie, Polycythaemie vera, Osteomyelofibrose, hämolytische Anämie, Zytostatika-/Strahlenetherapie, aber auch bei sekundärer Polyglobulie infolge einer Herz- oder Lungenerkrankung • Nierenerkrankungen • Ketazidose (Fasten, entgleister Diabetes mellitus) • Hyperlactazidämie (bei hohem Alkoholspiegel, Glucose-6-Phosphatase-Mangel) • Arzneimittel (z. B. Saluretika, Ciclosporin, Pyrazinamid, Ethambutol, Vergiftungen, Blei) 61 Therapie: Die Therapie der Gicht sollten wir aus rein praktischen Gesichtspunkten in zwei Kategorien einteilen Die Therapie des akuten Gichtanfalles: Lebensführung und Diät Medikamentöse Therapie Behandlung von assoziierten Erkrankungen Physikalische Anwendungen und Bewegungstherapie 63 Der akute Anfall ist besonders durch die hohe Schmerzintensität gekennzeichnet. Die Basistherapie muss sich an den Ursachen und dem Verlauf der Erkrankung orientieren und zielt mehr auf Erhaltung der Gelenkfunktion, Verhinderung der Gelenkzerstörung und Linderung der chronischen Schmerzen sowie Verhinderung von Komplikationen ab. In Bezug auf die Stadien der Gicht gibt es Überschneidungen. 64 Therapie des Gichtanfalles 1. nichtsteroidale Antiphlogistika Diclofenac Piroxicam Naproxen Ibuprofen Indometacin Acemetacin 50 mg 3 x / d (bis max. 200 mg / d kurzzeitig) 20 – 40 mg /d 200 – 400 (bis max. 600 mg/d) 800 mg 3 x / d 25 – 50 mg 3 x / d (bis max. 200 mg / d kurzzeitig) bis 180 mg / d (Phenylbutazon) 400 – 600 mg / d Etoricoxib (Arcoxia) hat Zulassung bei akutem Gichtanfall 120 mg / d; für maximal 8 d 2. Glucocorticoide 30 – 50 mg / mit anschließender Reduzierung nach 5 d 65 Colchizin In seiner Wirkung unbestritten, aber Dosierungsangaben weichen stark voneinander ab A) 3 x 0,6 mg in drei aufeinander folgenden Stunden rasch nach Beginn der arthritischen Symptome B) 12 mg pro Anfall C) 0,5 mg alle 90 min bis zur Tageshöchstmenge von 8 mg oder bis zum Eintreten von Durchfall D) Prophylaxe:0,5 -1,5 mg/d für 6 Wochen 66 Therapie der Gicht Therapiehinweise • Colchizin geringe therapeutische Breite; einige Patienten, reagieren bei normaler Dosierung bereits mit Vergiftungserscheinungen (Durchfall und/oder Erbrechen). Dosisanpassung durch verlängertes Dosierungsintervall u./o. verminderter Dosis, sonst Therapieabbruch •Acetylsalicylsäure ist kontraindiziert, weil sie in höheren Dosen die Harnsäureausscheidung noch verlangsamt, die Wirksamkeit von Probenecid wird abgeschwächt Wirkungsabschwächung bei Kombination mit Diuretika •Zitronensäure-Zitrat-Gemische Zitronensäure-Zitrat-Gemische (z.B. Urolyt®, Blemaren®) alkalisieren den Harn und halten die Harnsäure damit in Lösung,67 was eine bessere Ausscheidung über die Nieren bedingt. PZ 42/2010 Purinstoffwechsel und Ansatz für die Wirkung: Xanthinoxidasehemmer: Allopurinol und Febuxostat (bessere Wirksamkeit) Uratoxidase: Rasburicase (Tumorlyse-Syndrom ) Zukunft: Pegloticase, Anakinra, Rilonacept 68 Pharmaka zur Senkung des Harnsäurespiegels AMGruppe Medikament Urikostatikum Allopurinol Urikosurika Benzbromaron Wirkmechanismus Hemmung der Rückresorbtion der Harnsäure in der Niere, dadurch vermehrte Ausscheidung Wichtig: Flüssigkeitszufuhr und eine Alkalisierung des Urins (alkalische Mineralwässer o. Zitronensäure-Zitrat-Gemische) Probenecid Lesinurad Organischer Ionentransporter URAT1-Transporter im proximalen Tubulus Dosis Neben-wirkungen 1 x /d 200 – 300 mg, Reduktion der Dosis bei eingeschränkter Nierenfunktion Allerg. Reaktionen, sehr selten Vaskulitis, Einzelfälle von granulomatöser Hepatitis 1 x /d 25 – 100 mg, einschleichende Dosierung, anfangs Diurese und evtl. Alkaligaben, um den Harn auf einen pH-Wert von 6,5 – 7,0 zu neutralisieren. Durchfälle, Hepatitis in den ersten 6 Monaten, In USA vom Markt 500 – 1000 mg tgl. auf 3 Einzeldosen verteilt, einschleich. Dosierung, anfangs Diurese u. evtl. Alkaligaben Gastrointestinale Störungen, allergische Reaktionen, sehr selten nephrotisches Syndrom Kombination mit XanthinoxidaseHemmern 200 mg morgens Kontraindiziert bei schwerer Niereninsuffizienz cave: Interaktion mit 69 CYP2C9-Inhibitoren S1-Handlungsanleitung der DEGAM zum akuten Gichtanfall Pharmakon 4.Jg 5/2016 70 S1-Handlungsanleitung der DEGAM zum chronischen Gichtanfall Pharmakon 4.Jg 5/2016 71 Osteoporose skeletos: ausgedörrt Knochen ist aber kein totes Gewebe! 72 Literatur: PZ 148 (2003) 30, 2760 - 2769 Entwicklung der Knochenmasse im Laufe des Lebens 73 Chemische Zusammensetzung des Knochens: Calcium und Phosphat (Hydroxylapatit: Ca 10(PO4)6(OH)2 ) 74 75 Literatur: PZ 148 (2003) 30, 2760 - 2769 76 77 Rolle von Vitamin D und seine Wirkung auf den Calcium-Haushalt Martin Wehling Klinische Pharmakologie, Georg Thieme Verlag 2005 78 Vergleich der Wirksamkeit von Vitamin D und seinen Metaboliten Vitamin D3 (1 mg = 40.000 IE) Erhaltungs- 500 – 25000 dosis Dihydro- 25-OH-D3 1,25tachysterol (Calcidiol) (OH)2-D3 (AT 10) (Calcitriol) 250 – 1500 50 -200 0,5 – 1,5 2-3 1000 15000 (µg / Tag) Potenz (bezogen auf Vitamin D) 1 10 – 15 79 80 Knochenmetabolismus 2 Zytokine sind essenziell: • Wachstumsfaktor M-CSF (macrophage colony stimulation factor • RANKL, receptor antagonist of NF-ĸB ligand Weiterführende Informationen: K.W. Frommer et al.: Zeitschrift f. Rheumatologie 5, 2016 S. 444- 81 82 Calcium 83 (historisch) 84 (historisch) 85 (historisch) aktuell: Tibolon Hormonersatztherapie bei postmenopausalen Frauen 86 87 Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs) Selektive Estrogen-Rezeptor-Modulatoren (SERMs) Raloxifen (Evista®, Optruma®) Raloxifen schützt nicht nur vor Frakturen, sondern möglicherweise auch vor Brustkrebs. Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat in den USA für Raloxifen/EVISTA® die Brustkrebs Prophylaxe (Vorbeugung) als weitere Indikation zugelassen. 88 89 1 x jährlich 5 mg ZolindronsäureInfusion über 15 min Achtung: • Dosierung und Darreichungsformen sehr unterschiedlich: • einige Substanzen oral, einige i.v. verfügbar. 90 91 Bisphosphonate Anwendungsmodalitäten 92 Denosumab erstes Biologikum Denosumab (Prolia): monoklonaler Antikörper Wirkung • über eine Hemmung des am Knochenauf- und abbau beteiligten Receptor Activator of NF-κB (RANK)-Ligande • wirkt antiresorptiv Anwendung: 2 x jährlich subkutan Arzneimitteltherapie 2011; 29:142-148 PZ 157, Nr.30 (2012) S. 20- 25 PZ 158. Nr. 43 (2013) S.29 93 Strontium (Protelos® D,A, nicht Ch) • Strontium ist chemisch eng verwandt mit Ca • wird in den Knochen eingebaut; steigert den Knochenaufbau hemmt den Knochenabbau • Strontiumranelat steigt die Knochenmasse, der neu aufgebaute Knochen ist widerstandsfähig und gleichzeitig elastisch, Einnahme: Strontium wird einmal täglich eingenommen Nebenwirkungen: - besonders zu Beginn der Behandlung Übelkeit, Durchfall und Kopfschmerzen auf. Interaktion mit Calcium beachten: sowohl aus der Nahrung als auch in medikamentöser Form, kann die Aufnahme von Strontium verringern. Einnahme von Strontium: 2 h nach dem Abendessen 94 Protelos® (Strontium, vom Pharmaunternehmen Servier) gegen Osteoporose wurde in Deutschland Oktober 2004 zugelassen. Indikation: Behandlung der postmenopausalen Osteoporose zur Reduktion des Risikos von Wirbelsäulen- und Hüftfrakturen (Fachinformation). Die genaue Wirkweise ist noch unbekannt. Dosis: Einmal täglich einem Beutel Protelos® 2 g als Pulver zur Langzeittherapie. Einnahme vor dem Zubettgehen, vorzugsweise mindestens zwei Stunden nach dem Essen, wird empfohlen. Nebenwirkungen: Die häufigsten Nebenwirkungen waren Übelkeit (6,6%), Durchfall (6,5%), Kopfschmerzen (3,0%) sowie Dermatitis (2,1%). Empfehlung der EMA: Ruhen der Zulassung (Infarkte, Thromboembolien, Hautreaktionen, Bewusstseinsstörungen, Krampfanfälle) Indikationseinschränkung seit März 2014 auf schwere Fälle Literatur: Arzneimittel-, Therapie-Kritik, 2007/Folge 2 S. 137 - 141 95 Die wichtigsten Osteoporosetherapien • Calcium und Vitamin D3 • Basistherapie bei Osteoporose auch bei anderen medikamentösen Osteoporosetherapien unverzichtbar • Bisphosphonate (z. B. Alendronat, Risedronat) hemmen Funktion der Osteoklasten (verantwortlich für den Knochenabbau) senken Frakturrisiko um ca. 50 % Nebenwirkungen z.B. Völlegefühl, Refluxsymptome, Dyspepsie • Strontiumranelat vermindert Osteoklastendifferenzierung und Osteoklastenaktivität fördert Knochenaufbau durch Osteoblastenbildung und Kollagensynthese Nebenwirkungen: Übelkeit, Diarrhö Calcitonin hemmt Osteoklastenaktivität und somit Knochenabbau geringere Wirkung als Bisphosphonate wirkt auch analgetisch • Selektive Östrogenrezeptormodulatoren (Raloxifen) wirkt als Östrogenagonist bewirkt Zunahme der Knochendichte bei gleichzeitiger Senkung des Brustkrebsrisikos nachteilig:ungünstige Wirkung auf klimakterische/urogenitale Symptome; Erhöhung des Thromboserisikos 96 Beratungstipps in der Apotheke Risikofaktoren für eine Osteoporose Bei erhöhtem Risiko oder ersten Anzeichen einer Osteoporose ist es wichtig, rechtzeitig geeignete Präventionsmaßnahmen einzuleiten 97 Beratungstipps in der Apotheke Kriterien für die Auswahl des Calcium und Vitamin-D-Präparats Der Beratung in der Apotheke kommt eine besondere Bedeutung zu. 98 Verhinderung von Osteoporose bedingten Brüchen (postmenopausal) • Generelle Empfehlungen zur Reduktion von Knochenbrüchen • Stärkung und Erhaltung der Muskelkraft durch Training mit Hanteln, Terabändern, Geräten, Gehen oder Treppensteigen Steigerung der Koordination zum Beispiel durch Tai Chi, Einbeinstand und Tandemgang • Vermeidung von Stürzen durch Prüfung des Visus, gutes Schuhwerk • Kritischen Einsatz sturzfördernder Medikamente Gegebenenfalls Einsatz von Hilfsmitteln wie Gehhilfen und Rollatoren • Optimierung der Vitamin D-Einnahme; tägl. Aufenthalt im Freien > 30 min • Meidung von Untergewicht (BMI > 20 kg/m2) • Zufuhr von Calcium durch Milch(-produkte) und Mineralwässer (etwa 1000 mg täglich) Einstellung des Nicotinkonsums 99 Verhinderung von Osteoporose bedingten Brüchen (postmenopausal) Wirkstoff Dosierung Alendronat 10 mg täglich beziehungsweise 70 mg wöchentlich per os Ibandronat 150 mg monatlich per os beziehungsweise 3 mg alle 3 Monate intravenös Risedronat 5 mg täglich beziehungsweise 35 mg wöchentlich per os Zoledronat 5 mg alle 12 Monate intravenös Denosumab 60 mg alle 6 Monate subkutan Strontiumranelat* 2 g täglich per os Raloxifen 60 mg täglich per os Teriparatid * 20 µg täglich subkutan Parathormon 1-84* 100 µg täglich subkutan PZ 157, Nr.30 (2012) S. 20- 25 100 *begrenzte Verordnungsfähigkeit nach Bundesausschussbeschluss Therapieeffizienz der Antiosteoporotika Arzneistoff Postmenopau-sale Frauen Männer weniger Wirbelkörper- weniger periphere Frakturen Frakturen weniger proximale Femurfrakturen Alendronat A A A Bazedoxifen * A B - Denosumab A A A Ibandronat A B - Raloxifen A - - Risedronat A A A B Zoledronat A A A A Teriparatid** A B - C Estrogene** A A A Strontiumranelat** A A B PZ 160, Nr.10 (2015) S. 38 B B C 101 *in D nicht im Handel **Zulassungsbechränkung Patient Optimale Therapie Aber Abgrenzung von Rachitis und Osteomalazie 102 Grundsätze • Rheumatische Erkrankungen sind • keine Frage des Alters, aber wegen möglicher Polymedikation stellt die Therapie im Alter besondere Herausforderungen. • Biologica sind keine • „Wundermittel“, sie müssen sinnvoll eingesetzt werden. Gichterkrankungen sind selten angeboren, meist hat der Patient es selbst in der Hand, mit welchen Schmerzen er leben muss. Osteoporose beginnt oft schon frühzeitig und ist nicht nur bei Frauen zu finden. 103
