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Fort− und Weiterbildung Praxisorientiertes Lernen für Neurologie und Psychiatrie Fort− und Weiterbildung Rubrikherausgeber: M. Schmauß, Augsburg ´ P. Berlit, Essen Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ± Gemeinsamkeiten und Unterschiede R. Kaiser Neurologische Klinik, Klinikum Pforzheim GmbH 750 Weiterbildungsziele In diesem Beitrag sollen folgende Weiterbildungsziele vermittelt werden: n 1. Epidemiologie n 6. Labordiagnostik n 2. Ätiologie n 7. Therapie n 3. Pathogenese n 8. Prognose n 4. Inkubationszeit n 9. Prophylaxe n 5. Klinischer Verlauf n 10. Zusammenfassung Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750±764 ´ Georg Thieme Verlag KG Stuttgart ´ New York ´ ISSN 0720−4299 ´ DOI 10.1055/s−2005−870911 Lernziele Die beiden häufigsten durch Zecken übertragenen Erkrankungen des Nervensystems in Europa sind die Neuroborreliose (neurologische Manifestation der Lyme−Borreliose) und die Frühsommer−Meningoenzephalitis (FSME). Abgesehen vom Übertragungsmo− dus und der Verursachung neurologischer Symptome weisen beide Erkrankungen mehr Unterschiede als Gemeinsamkeiten auf. So hat beispielsweise die Neuroborrelio− se bei rechtzeitiger Behandlung eine wesentlich bessere Prognose als die FSME. Die fol− gende Gegenüberstellung soll helfen, die beiden Erkrankungen nicht nur klinisch zu differenzieren, sondern auch die Gründe für deren unterschiedliche Prognose zu ver− stehen n Die Übertragung der FSME erfolgt re− Beide Erreger, Borrelia burgdorferi sensu lato und das FSME−Virus, werden in Mittel− gional begrenzt in entsprechenden Europa überwiegend durch die Schildzecke Ixodes ricinus (¹Holzbock“) und in Osteuro− Risikogebieten, eine Infektion mit pa durch I. persulcatus übertragen. Die Durchseuchungsrate der Zecken in Risikogebie− B. burgdorferi s. l. kann jedoch in ten variiert für B. burgdorferi s. l. zwischen 5 ± 35 %, für das FSME Virus dagegen nur ganz Europa erworben werden. zwischen 0,1 ± 5 %. Die Infektionsrate für beide Erreger ist in Larven deutlich geringer n Ein Zeckenstich ist sowohl bei der als in Nymphen und adulten Zecken. Im Gegensatz zu Borrelien, die erst nach mehreren FSME als auch bei der Neuro− 2 borreliose nur bei ca. /3 der Patienten Fort− und Weiterbildung 1. Epidemiologie Stunden aus dem Darm der Zecke in den Wirt gelangen, werden die FSME−Viren bereits kurz nach dem Stich mit den Speichel der Zecke in den Wirt injiziert. eruierbar. Die Seroprävalenz von Borrelien−Antikörpern variiert in Deutschland je nach Region zwischen 5 ± 50 %, die von FSME−Antikörpern in entsprechenden Risikogebieten dage− gen nur zwischen 1 ± 10 %. Gleichzeitig ist auch die Zahl der inapparenten wie auch ma− nifesten Infektionen bei der Borreliose signifikant höher als bei der FSME. Während die Lyme−Borreliose wahrscheinlich in Gesamt Europa vorkommt, tritt die FSME regional begrenzt auf (Abb. 1). Risikogebiete für eine FSME wurden für Deutsch− land als Landkreise definiert, in denen in einer 5−Jahresperiode (seit 1981) mindestens fünf autochthon entstandene FSME−Erkrankungen oder mindestens 2 autochthon ent− standene FSME−Erkrankungen innerhalb eines Jahres registriert wurden [1]. Aktuali− sierte Karten der Risikogebiete finden sich auch auf der Homepage des Robert Koch−In− stituts (www.rki.de). Entsprechende Risikogebiete für die Borreliose lassen sich bereits von der Methodik her nicht definieren, da die sehr variable Inkubationszeit eine Bestim− mung des geographischen Ortes des Zeckenstichs kaum ermöglicht. Untersuchungen der Zecken weisen dagegen auf ein ubiquitäres Vorkommen von B. burgdorferi s. l. hin. 2. Ätiologie Die Gattung Borrelia gliedert sich in die Erreger des Rückfallfiebers B. recurrentis, B. duttonie, B. hermsii, u. a. und in die Erreger der Lyme−Borreliose, B. burgdorferi s. l. Die Erreger der Lyme−Borreliose lassen sich mittels molekularbiologischer Methoden derzeit in mindestens 11 Genospezies weiterdifferenzieren [2]. Allerdings sind nur vier Genospezies von Borrelia burgdorferi s. l. für den Menschen pathogen: B. burgdor− feri sensu stricto, B. garinii, B. afzelii und B. bissetti (Einzelfall). Die humanpathogenen Spezies lassen sich außerdem mit dem OspA/OspC−Serotypisierungssystem in mindes− tens 7 OspA− und 70 OspC−Serotypen (davon wahrscheinlich nur 10 ¹invasive“) unter− teilen. Da sich die Subspezies in ihrer Antigenität z. T. erheblich unterscheiden, besteht nach einer Infektion mit einer Subspezies vermutlich keine ausreichende Immunität gegenüber den anderen Subspezies, was auch derzeit noch erhebliche Probleme bei der Impfstoffherstellung bereitet. Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 751 Abb. 1 Risikogebiete für eine FSME in Europa. Fort− und Weiterbildung 752 n Während sich die zahlreichen Sub− Der Erreger der FSME ist ein gleichnamiges, neurotropes RNA−Virus aus der Familie der spezies des Bakteriums B. burgdorferi Flaviviridae. Die FSME wird in Mitteleuropa durch die westliche Variante, in Osteuropa s. l. in ihren antigenen Strukturen z. T. und Asien durch zwei östliche Varianten des FSME−Virus verursacht. Alle drei Subtypen erheblich unterscheiden, weisen die weisen eine hohe Kreuzantigenität auf (Aminosäuresequenzhomologie des Glykopro− drei Subtypen des FSME−Virus eine teins E > 95 %), so dass die Impfung gegen die FSME gegen alle Varianten schützt. sehr hohe Kreuzantigenität auf, so dass der hier erhältliche Impfstoff vor Erkrankungen durch alle Subtypen 3. Pathogenese schützt. Die Borrelieninfektion des Nervensystems kann als akute, vorübergehende Erkrankung mit der Möglichkeit einer spontanen Ausheilung auftreten (z. B. Bannwarth Syndrom) [3, 4], aber auch als chronische Enzephalomyelitis, die ohne entsprechende Antibiotika− therapie über Jahre hinweg progredient verläuft. Welche Mechanismen für die Erreger− persistenz primär verantwortlich sind (Defekte in der Immunabwehr des Wirtes oder Plasmid kodierte Eigenschaften von B. burgdorferi s. l.), ist bislang ungeklärt. Untersu− chungen an Labortieren zeigen eine Affinität von B. burgdorferi s. l. für Zellen des Ner− vensystems (vor allem die Meningen und die Radices, jedoch weniger für das Rücken− mark und das Hirnparenchym) sowie für das Bindegewebe. Für die Pathogenese der Neuroborreliose werden verschiedene Immunmechanismen diskutiert: ± Induktion von Auto−Antikörpern gegen neuronale und gliale Proteine ± Kreuzreaktivität von Borrelien−Antikörpern mit neuronalen Antigenen ± T−Zell−vermittelte Autoimmunreaktionen Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Die FSME−Virusinfektion verläuft immer akut. Zielzellen für die FSME−Virusreplikation n Die Pathogenese der Neuroborreliose sind die Epithelzellen der Hirnhäute, die Purkinje−Zellen im Kleinhirn, die motorischen unterscheidet sich von derjenigen der Kerne in Hirnstamm und Rückenmark sowie die Neuronenverbände im Thalamus. Die FSME im Wesentlichen dadurch, dass Infektion führt zu einer lytischen Zerstörung der Zellen, wobei nur die Epithelien der bei Letzterer die Symptome durch die Hirnhäute regeneriert werden können. Dies erklärt die relativ hohe Rate von Defekthei− lytische Infektion neuronaler und lungen. Die Gründe für die unterschiedlich schweren Verläufe einer FSME sind bislang meningealer Zellen entstehen, bei nicht bekannt: Diskutiert werden eine unterschiedlich hohe Zahl von übertragenen Vi− der Neuroborreliose hingegen eher ren beim Zeckenstich und die individuelle Geschwindigkeit des Aufbaus einer spezifi− durch die überschießenden Immun− schen Immunabwehr. reaktionen. 4. Inkubationszeit chen), bei der Neuroborreliose dagegen einige Wochen (Spannbreite: ca. 3 ± 16 Wo− chen) [5, 6]. 5. Klinischer Verlauf Ein Prodromalstadium mit Fieber, Kopf−, Hals− und Bauchschmerzen ist bei der Neuro− Fort− und Weiterbildung Die mittlere Inkubationszeit beträgt bei der FSME ca. 10 Tage (Spannbreite: 1 ± 4 Wo− borreliose sehr selten, lässt sich bei der FSME aber in ca. 70 % der Patienten eruieren. Eine Meningitis ist bei der Neuroborreliose eher selten: Im Vordergrund stehen hier lang anhaltende und in ihrer Intensität wechselnde Kopfschmerzen, Begleitsymptome wie Fieber, Übelkeit und Meningismus sind jedoch die Ausnahme [7]. Die FSME mani− festiert sich dagegen fast immer mit einer deutlichen Beeinträchtigung des Allgemein− befindens und hohem Fieber. Die sehr häufigen Kopfschmerzen und die Pleozytose im Liquor weisen auf die meningeale Beteiligung hin, eine Nackensteifigkeit ist auch hier nicht regelmäßig festzustellen. Die Meningitis ist die häufigste Manifestationsform der FSME (Meningitis 47 %, Enzephalitis 43 %, Myelitis 10 %). Die Neuroborreliose manifestiert sich nur selten als akute Enzephalitis, wobei sich die Symptome jedoch nicht wesentlich von der FSME unterscheiden. Die chronische Ver− laufsform, meist in Assoziation mit einer Myelitis, ist inzwischen selten, im Vorder− grund steht meist eine sich langsam entwickelnde spastisch−ataktische Gangstörung in Assoziation mit einer Blasenstörung. Signalveränderungen im MRT sind seltener als bei der FSME und zeigen auch hier keine Korrelation mit dem Verlauf oder der Progno− se [8, 9]. Bei der seltenen Borrelien−induzierten zerebralen Vaskulitis finden sich die Signalveränderungen vornehmlich im Bereich von Hirnstamm (Medulla oblongata, Pons) und Thalamus (Abb. 2). Aufgrund der Seltenheit der Borrelien−induzierten zereb− ralen Vaskulitis ist eine regelmäßige Antikörpertestung bei Insulten jedoch nicht erfor− derlich [10]. Zeichen einer Enzephalitis finden sich bei der FSME wesentlich häufiger als bei der Neuroborreliose: Typisch für die FSME sind neben quantitativen und qualitativen Be− wusstseinsstörungen eine Stand− und Gangataxie, fokale und generalisierte Anfälle, ein Intentionstremor sowie selten auch extrapyramidale Symptome wie Rigor, Hypoki− nese und Bradydiadochokinese [6,11]. Kernspintomographische Veränderungen finden sich nur bei ca. 14 % der Patienten, typischerweise im Bereich der Basalganglien und des Thalamus, gelegentlich aber auch im Bereich von Kleinhirn, Hirnstamm und Zerebrum [6,12 ± 14]. Die Rückenmarksbeteiligung bei der Borrelieninfektion manifestiert sich als Quer− schnittsmyelitis, wobei sowohl akute, meist fieberhafte, als auch chronische Verläufe Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 753 Abb. 2 Hirnstammenzephalitis bei Neuro− borreliose DD Hirnstammischämie bei Borrelien−induzierter zerebraler Vaskulitis. ohne wesentliche Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens beschrieben wurden. Bei Fort− und Weiterbildung der akuten Verlaufsform (oft in Form einer Radikulomyelitis) dominieren die Schmer− zen und zentrale sowie periphere Paresen, gelegentlich bestehen auch Sensibilitäts− und Blasenstörungen. Die chronische Verlaufsform ist in der Regel schmerzlos, die Ata− xie, die zentralen Paresen und die Blasenstörung entwickeln sich hier schleichend über viele Monate [15]. Signalveränderungen im MRT finden sich nur selten [16]. Bei der FSME entwickelt sich die Myelitis meist foudroyant, d. h. innerhalb weniger Stunden bis Tage und geht immer mit hohem Fieber und isolierten motorischen Ausfäl− len (Vorderhornerkrankung) einher. Fast immer besteht gleichzeitig eine Hirnstamm− enzephalitis mit motorischen Hirnnervenparesen, Atem− und Kreislaufregulationsstö− rungen und quantitativen Bewusstseinsstörungen [6]. Auch hier sind MRT−Verände− rungen sehr selten. Die Radikulitis (der Spinalnerven wie auch der Hirnnerven) ist die häufigste Manifesta− tionsform der Neuroborreliose. Zu Beginn können die Schmerzen fehlinterpretiert wer− den, da die neurologischen Ausfälle (Paresen, Sensibilitätsausfälle) oft erst einige Tage bis wenige Wochen später auftreten. Einzelne Patienten wurden wegen heftigster 754 Bauchschmerzen zunächst unter dem Verdacht einer Pankreatitis oder eines akuten Abdomens laparotomiert, bevor eine Lumbalpunktion und später der Befund von Bauchwandparesen als Erklärung eine Entzündung der Spinalnerven ergab. Die Fazialis− parese ist bei der Neuroborreliose sehr häufig, bei der FSME dagegen sehr selten. Von den Hirnnerven können bei der Neuroborreliose bis auf den N. olfactorius alle mit beteiligt sein, bei der FSME erkranken nur die motorischen Hirnnerven (als Folge einer Infektion der motorischen Kerngebiete). Eine Radikulitis der motorischen Nerven ist bei der FSME weder klinisch noch elektro− physiologisch eindeutig von einer Vorderhornerkrankung zu differenzieren. Frühere Obduktionsstudien ergaben jedoch meist eine Myelitis als primären Fokus der Entzün− dung, so dass eine Radikulitis bei der FSME kaum zu diagnostizieren ist. In sehr seltenen Fällen kann sich eine Borrelieninfektion auch in Form einer Myositis, eines Hydrozephalus, eines Pseudotumor cerebri oder als Augenerkrankung äußern, bei der FSME sind solcherlei Organmanifestationen nicht bekannt. Die Auswertung der Krankengeschichte von 1008 Patienten mit einer FSME zeigt eine deutliche Korrelation der schweren Erkrankungsverläufe (Enzephalitis/Myelitis) mit steigendem Alter (Abb. 3). Kinder und Jugendliche bis zum Alter von 15 Jahren haben einen wesentlich günstigeren Erkrankungsverlauf und auch eine bessere Prognose. Über 50−Jährige erkrankten signifikant häufiger (65 vs. 43 %, p < 0,0001) an einer Enze− phalitis und/oder Enzephalomyelitis als unter 50−Jährige. Folgende klinische Befunde wurden bei den über 50−Jährigen signifikant häufiger (p < 0,0001) beobachtet als bei den jüngeren Patienten: Quantitative (44 vs. 21 %) und qualitative Bewusstseinsstörun− gen (25 vs. 10 %), Gleichgewichtsstörungen (30 vs. 16 %), Paresen der Extremitäten (20 Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Abb. 3 Klinische Manifestationsformen der FSME in Relation zum Alter. vs. 8 %), und Hirnnerven (13 vs. 8 %), Atemregulationsstörungen mit der Notwendigkeit praktisch immer, bei der Neuroborre− einer assistierten Beatmung (7 vs. 3 %). Außerdem wurden über 50−Jährige signifikant liose jedoch sehr selten mit hohem häufiger auf einer Intensivstation behandelt (10 vs. 3 %), der Krankenhausaufenthalt Fieber einher. war länger, Rehabilitationsmaßnahmen waren häufiger erforderlich (27 vs. 12 %), per− n Der Verlauf der FSME ist typischer− weise biphasisch. n Die enzephalitischen Verlaufsformen sistierende neurologische Funktionsstörungen und Beschwerden bestanden bei über 50−Jährigen signifikant häufiger (30 vs. 12 %). Die Letalität war bei den über 50−Jährigen 15−mal höher als bei den jüngeren Patienten (3 vs. 0,2 %). sind bei der FSME und der Neurobor− Fort− und Weiterbildung n Die Meningitis geht bei der FSME reliose klinisch nur schwer zu unter− scheiden. Bei der FSME steht die Ata− 6. Labordiagnostik xie jedoch häufig im Vordergrund. Doppelinfektionen mit beiden Erre− Der Verdacht auf eine Neuroborreliose ergibt sich aufgrund typischer klinischer Symp− gern sind wegen der unterschiedli− tome und sollte anschließend durch Laboruntersuchungen (Liquoruntersuchung) ge− chen Inkubationszeit eine extreme stützt werden. Seltenheit. n Die Fazialisparese ist typisch für die Die Serodiagnostik der systemischen Borrelieninfektion beinhaltet ein 2−Stufensche− akute Neuroborreliose und hier oft ma: Zunächst ein Suchtest (Enzym Immuno Assay), gefolgt von einem Bestätigungstest beidseitig, bei der FSME jedoch sehr (Westernblot) [17,18]. Die Sensitivität und Spezifität des Antikörpernachweises wurde selten und immer mit Fieber assozi− durch die Entwicklung von immundominanten, rekombinanten Antigenen deutlich iert. verbessert, wobei dem vor kurzem entdeckten VlsE Antigen sowie DbpA eine besonde− n Das Fehlen sensibler Störungen, eine re Bedeutung zukommt. starke Beeinträchtigung des Allge− meinbefindens und die Präsenz von Entzündliche Liquorveränderungen sind bei jeder Neuroborreliose zu erwarten (mögli− hohem Fieber weisen bei einer Myeli− che Ausnahme: ganz frühes Krankheitsstadium). In 80 ± 90 % der Patienten mit Neuro− tis nach Zeckenstich auf das FSME−Vi− borreliose kann die klinische Verdachtsdiagnose durch den Nachweis einer borrelien− rus als wahrscheinlichen Erreger hin. spezifischen intrathekalen Antikörpersynthese bestätigt werden. In Ausnahmefällen n Veränderungen in der Kernspintomo− (z. B. immunsupprimierte Patienten) kann eine Borrelieninfektion durch den Erreger− graphie sind bei beiden Erregern sel− nachweis aus dem Liquor gestützt werden [19]. Allerdings beträgt die Sensitivität des ten und korrelieren nicht mit der Erregernachweises mittels Kultur oder PCR bei der akuten Neuroborreliose im Liquor Prognose. Am häufigsten finden sich nur 10 ± 30 %, so dass diese Methode nicht routinemäßig zum Einsatz kommen sollte. MRT−Veränderungen bei der FSME im Bereich der Basalganglien und des Die intrathekale spezifische Antikörper−Produktion wird durch die Bestimmung des Thalamus (zur Differenzierung ge− Antikörper = Liquor−/Serum−Indexes (AI) nachgewiesen. Die Konstellation einer intra− genüber der Herpes simplex Virus thekalen Synthese von Borrelia burgdorferi spezifischen Antikörpern ohne Liquorpleo− Enzephalitis). n Die FSME verläuft mit zunehmendem zytose oder Blut−/Liquorschrankenstörung spricht für eine früher durchgemachte Neu− roborreliose ohne aktuelle Krankheitsaktivität. Die B. burgdorferi−spezifische intrathe− Alter schwerwiegender und hat eine kale Antikörperproduktion entwickelt sich bei unbehandelten Patienten ab der 2. ungünstigere Prognose. Krankheitswoche. Sehr selten können in der Frühphase der Erkrankung bei noch feh− lenden Borrelien−Antikörpern im Serum dennoch im Liquor schon Borrelien−Antikör− per nachweisbar sein. Deshalb sollte bei entsprechendem klinischen Verdacht im Zweifelsfalle bei negativer Serologie ein entsprechender Test im Liquor veranlasst wer− den. Bei immunkompetenten Patienten mit Symptomen über einen Zeitraum von mehr Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 755 als 2 ± 3 Monaten schließt der fehlende Nachweis von Borrelien−Antikörpern im Serum eine Neuroborreliose jedoch aus [7]. Der positive Nachweis borrelienspezifischer Antikörper allein beweist keine aktive In− fektion mit Borrelia burgdorferi, da Borrelieninfektionen mit asymptomatischer Sero− konversion vorkommen und über Jahre anhaltende erhöhte IgG− und IgM−Antikörper− titer (im Serum oder Liquor) nach ausreichend behandelter Borreliose bei gesunden Personen eine anamnestische Reaktion darstellen. Ebenso können oligoklonale IgG− Banden und eine intrathekale B. burgdorferi−spezifische Antikörper−Produktion viele Jahre oder Jahrzehnte persistieren und gelten nicht als Parameter für eine aktive, be− handlungsbedürftige Erkrankung. Fort− und Weiterbildung 756 Folgende Labormethoden eignen sich dagegen nicht für die Diagnostik einer Borrelio− se: Antigennachweis aus Körperflüssigkeiten, PCR aus Serum und Urin, Lymphozyten− transformationstests (LTT) und der so genannte ¹Visual Contrast Sensitivity Test“ (VCS− Test = ¹Graustufentest“) [18]. n Bei der Neuroborreliose hat der Die Diagnose der FSME basiert in der Regel auf der Exposition in einem bekannten Ri− Nachweis von erregerspezifischen sikogebiet, einem beobachteten Zeckenstich innerhalb der letzten 1 ± 4 Wochen (fakul− IgM− und IgG−Antikörpern wegen der tativ), der klinischen Symptomatik, einem entzündlichen Liquorbefund (anfänglich hohen Durchseuchung in der Bevöl− überwiegend granulozytäre, später lymphozytäre Pleozytose, leichte Blut−Liquor− kerung und der langen Persistenz von Schrankenstörung, fakultativ intrathekale IgM− und geringer auch IgG− und IgA−Syn− IgM−Antikörpern keine Beweiskraft these) sowie dem positiven Nachweis von FSME−spezifischen IgM− und IgG−Antikör− für die Kausalität der Beschwerden pern im Serum. Ein isolierter Nachweis von niedrigen IgM oder IgG−Antikörperkonzen− mit der Borrelieninfektion. Die Be− trationen im ELISA ist nicht beweisend für die akute Infektion. In diesen Fällen sollte stimmung des B. burgdorferi−spezifi− das Serum 7 ± 14 Tage nach der Erstuntersuchung erneut getestet werden. Alternativ schen Antikörper−Indexes ist daher kann auch 10 ± 14 Tage nach Erkrankungsbeginn nach einer intrathekalen Synthese zwingend erforderlich. FSME−spezifischer Antikörper im Liquor gesucht werden, die bei mehr als 90 % der Er− n Bei der FSME hingegen genügt die krankten positiv ist. Falsch positive Befunde in der FSME−Serologie sind lediglich bei Präsenz von Virusspezifischen IgM− vorausgegangenen Impfungen gegen Gelbfieber oder bei Infektionen mit anderen Fla− und IgG−Antikörpern im Serum für viviren (Denguefieber, Japanische Enzephalitis) zu erwarten. den Nachweis einer akuten Infektion. 7. Therapie Penicillin G i. v., Ceftriaxon und Cefotaxim sind in gleicher Weise wirksam. Angesichts der guten Liquor− und Gewebegängigkeit des Ceftriaxons und der langen Serum−Halb− wertszeit, die nur eine intravenöse Verabreichung pro Tag erfordert, wird diese Sub− stanz bevorzugt zur Behandlung der Neuroborreliose eingesetzt [20]. Cefotaxim ist als gleichwertige Alternative zu sehen, muss aber wegen der kurzen Halbwertzeit dreimal täglich i. v. verabreicht werden. Ceftriaxon sollte zu 2 g täglich langsam über 30 Minu− ten infundiert werden. Bei zu schneller Infusion und/oder höheren Dosen besteht die Möglichkeit der Präzipitation eines Calciumsalzes von Ceftriaxon in der Gallenblase (Sludgebildung). Diese Präzipitationen verlaufen in der Regel symptomlos und ver− schwinden nach Beendigung der Therapie wieder. Bei der akuten Neuroborreliose wird meist eine Therapiedauer von 2 Wochen, bei der chronischen Neuroborreliose von 3 Wochen empfohlen [21]. Allerdings gibt es keine Studie, die zeigt, dass bei der Neuroborreliose eine Therapiedauer von mehr als 2 Wochen bessere Ergebnisse bringt als eine 14−tägige Therapie. Bei der Neuroborreliose gibt es für eine Therapiedauer von mehr als drei Wochen keine wissenschaftlich fundierten Daten. Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Doxycyclin in der Behandlung der akuten Neuroborreliose belegt [22, 23]. Kontrollierte Untersuchungen zur optimalen Dosie− rung liegen nicht vor. Die Standarddosis von Doxycyclin ist 200 mg/die; möglicherwei− se sind aber 300 mg Tagesdosis erforderlich, um adäquate Liquorspiegel zu erreichen. Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Vor dem Hintergrund der Studienlage [24] könnte die Gabe von 300 mg Doxycyclin/die n Aufgrund der guten Liquorgängigkeit über 14 ± 21 Tage eine sinnvolle Dosierung darstellen. Der Therapieerfolg wird nach der und Gewebepenetranz sowie der nur Besserung der neurologischen Symptomatik und der Normalisierung der Liquorpleozy− einmal täglich notwendigen Verab− tose beurteilt. Sollte der Patient 6 Monate nach der antibiotischen Behandlung nicht reichung wird Ceftriaxon am häufigs− beschwerdefrei sein, ist eine Kontrolle des Liquors zu empfehlen. Findet sich noch ten zur Behandlung der Neuroborre− eine erhöhte Liquorzellzahl, empfiehlt sich ein erneuter Antibiotikazyklus. liose eingesetzt. Bei der akuten Ver− laufsform beträgt die Behandlungs− Für eine Behandlung der Lyme−Borreliose mit Cholestyramin gibt es weder eine wis− dauer 14 Tage. senschaftliche Rationale noch Argumente aus kontrollierten Studien. Die Behandlung der FSME ist rein symptomatisch, da keine Virustatika zur Verfügung stehen. Patienten mit einer akuten Neuroborreliose, die mindestens 14 Tage antibiotisch be− handelt wurden, haben eine günstige Prognose [21, 25]. Die Fazialisparese im Rahmen des Bannwarth−Syndroms hinterlässt jedoch ± ähnlich wie bei anderen ätiologischen Ursachen ± bei 2 ± 5 % der Patienten Residuen (kosmetisch beeinträchtigende Paresen, Synkinesien). Die Symptome der chronischen Neuroborreliose bilden sich häufig nur Fort− und Weiterbildung 8. Prognose langsam (innerhalb von Monaten) und unvollständig zurück. Bei einer Symptomdauer von mehr als einem Jahr ist eher eine ungünstige Prognose zu erwarten. Einzelne Patienten entwickeln trotz Antibiotikatherapie mit Beseitigung der ursprüng− lichen Symptome ein depressives Syndrom oder Beschwerden im Sinne einer Fibromy− algie, welche nicht auf eine erneute Antibiotikatherapie ansprechen (¹Post−Lyme−Syn− drom“). Hierbei handelt es sich in der Regel um keine typische Folgeerkrankung nach Borreliose, sondern um Reaktionen, die bei entsprechender Disposition auch nach an− deren schwereren Erkrankungen beobachtet werden [26]. Eine entsprechende diffe− renzialdiagnostische Abklärung ist zu empfehlen. n Die rechtzeitig behandelte Borrelien− Nach eigenen Untersuchungen werden 35 % der Patienten mit FSME beschwerdefrei infektion hat im Vergleich zur FSME aus der Akutbehandlung entlassen, bei 38 % bestehen passagere Beeinträchtigungen eine deutlich bessere Langzeitprog− (neurasthenisches Syndrom, Ataxie, Hörminderung, Paresen) und bei 27 % persistieren− nose, was bei letzterer durch die de Defizite (Paresen vor allem nach einer Myelitis) [6]. In zwei schwedischen Studien lytische Zerstörung nicht regenerier− wiesen etwa 40 % der FSME−Patienten anhaltende neurologische oder neuropsycholo− barer Neuronenverbände zu erklären gische Defizite auf [27, 28]. Dies entspricht der Häufigkeit von erheblichen Folgeschä− ist. den bei der Herpes simplex Virus (HSV) Enzephalitis (30 ± 40 % der Patienten). Während bei der HSV−Enzephalitis die kognitiven Defizite im Vordergrund stehen (Läsion des Temporallappens), beziehen sich die Langzeitschäden bei der FSME vornehmlich auf die Motorik (Infektion der motorischen Hirnnervenkerne und Vorderhörner des Mye− lons) und die Koordination (Infektion der Purkinje−Zellen). Die Letalität der FSME liegt bei etwa 1 %. 9. Prophylaxe Das frühzeitige Absuchen des Körpers und der Kleidung nach Zecken ± noch während der Exposition ± und ihre frühzeitige Entfernung schützt wahrscheinlich eher vor der Borreliose als vor der FSME. Derzeit gibt es keine aktive Schutzimpfung gegen Borrelio− se, früher erprobte Impfstoffe wurden wegen Nebenwirkungen wieder vom Markt ge− nommen. Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 757 Eine FSME−Schutzimpfung wird allen Personen empfohlen, die sich wiederholt in ei− n Die FSME lässt sich durch eine aktive nem Risikogebiet aufhalten und für die ein Expositionsrisiko besteht. Die Mobilität Schutzimpfung vermeiden, eine sol− der zu beratenden Personen sollte bei der Impfindikation berücksichtigt werden. Das che Maßnahme steht für die Borre− primäre Ziel der Impfung ist die individuelle Vermeidung einer FSME. liose noch nicht zur Verfügung. Die passive Immunisierung als post hoc Maßnahme nach einem Zeckenstich wird nicht mehr angeboten. 10. Zusammenfassung Von den beiden wichtigsten Zecken−übertragenen Erkrankungen des Nervensystems Fort− und Weiterbildung ist die Neuroborreliose wesentlich häufiger als die FSME, was u. a. auch durch die höhe− re Durchseuchungsrate der Zecken mit dem Erreger und dem weitläufigerem regiona− len Vorkommen von Borrelia burgdorferi s. l. zu erklären ist. Die FSME weist mit durch− schnittlich 10 Tagen eine wesentlich kürzere Inkubationszeit als die Neuroborreliose (3 ± 16 Wochen) auf und geht praktisch immer mit einer starken Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens und hohem Fieber einher. Die meningeale Beteiligung und die da− mit verbundenen Kopfschmerzen sind bei der FSME häufig, bei der Neuroborreliose eher selten. Die Fazialisparese (häufig beidseitig) und die Radikulitis mit heftigen Schmerzen sind typisch für die Neuroborreliose, dagegen untypisch für die FSME. Die Myelitis manifestiert sich bei der FSME als Vorderhornerkrankung mit schlaffen Pare− sen, bei der Neuroborreliose dagegen als Querschnittsmyelitis mit motorischen und sensiblen Ausfällen. Für die Diagnose der Neuroborreliose ist die Lumbalpunktion mit Bestimmung des erregerspezifischen Antikörper−Indexes unabdingbar, für die Diagno− se der FSME genügt die Bestimmung der spezifischen IgM− und IgG−Antikörper im Se− rum. Die Neuroborreliose lässt sich gut antibiotisch behandeln, vor der FSME kann man sich nur durch eine aktive Impfung schützen. 758 Literatur 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Kaiser R. Frühsommermeningoenzephalitis und Lyme−Borreliose−Prävention vor und nach Ze− ckenstich. Dtsch Med Wochenschr 1998; 123: 847 ± 853 Stanek G, Strle F. Lyme borreliosis. Lancet 2003; 362: 1639 ± 1647 Kristoferitsch W, Baumhackl U, Sluga E, Stanek G, Zeiler K. High−dose penicillin therapy in me− ningopolyneuritis Garin−Bujadoux−Bannwarth. Clinical and cerebrospinal fluid data. 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Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 14 Fort− und Weiterbildung Waldvogel K, Bossart W, Huisman T, Boltshauser E, Nadal D. Severe tick−borne encephalitis fol− lowing passive immunization. Eur J Pediatr 1996; 155: 775 ± 779 15 Ackermann R, Gollmer E, Rehse−Küpper B. Progressive Borrelien−Enzephalomyelitis. Chroni− sche Manifestation der Erythema−chronicum−migrans−Krankheit am Nervensystem. Dtsch Med Wochenschr 1985; 110: 1039 ± 1042 16 Hattingen E, Weidauer S, Kieslich M, Boda V, Zanella FE. MR imaging in neuroborreliosis of the cervical spinal cord. Eur Radiol 2004; 14: 2072 ± 2075 17 Wilske B, Fingerle V. Diagnostik der Lyme−Borreliose. Wie Sie den Verdacht auf Borreliose er− härten. MMW Fortschr Med 2000 Apr 13; 142 (15): 28 ± 31 18 Wilske B. Diagnosis of lyme borreliosis in Europe. Vector Borne Zoonotic Dis 2003; 3: 215 ± 227 19 Keller TL, Halperin JJ, Whitman M. PCR detection of Borrelia burgdorferi DNA in cerebrospinal fluid of Lyme neuroborreliosis patients. Neurology 1992; 42: 32 ± 42 20 Wormser GP, Nadelman RB, Dattwyler RJ, Dennis DT, Shapiro ED, Steere AC, Rush TJ, Rahn DW, Coyle PK, Persing DH, Fish D, Luft BJ. Practice guidelines for the treatment of Lyme disease. The Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2000; 31 Suppl 1: 1 ± 14 21 Kaiser R. [Clinical courses of acute and chronic neuroborreliosis following treatment with cef− triaxone]. Nervenarzt 2004; 75: 553 ± 557 22 Dotevall L, Hagberg L. Successful oral doxycycline treatment of Lyme disease−associated facial palsy and meningitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 569 ± 574 23 Karkkonen K, Stiernstedt SH, Karlsson M. Follow−up of patients treated with oral doxycycline for Lyme neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2001; 33: 259 ± 262 24 Dotevall L, Hagberg L. Penetration of doxycycline into cerebrospinal fluid in patients treated for suspected Lyme neuroborreliosis. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 1078 ± 1080 25 Berglund J, Stjernber L, Ornstein K, Tykesson−Joelsson K, Walter H. 5−y Follow−up study of pa− tients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis 2002; 34: 421 ± 425 26 Klempner MS. Controlled trials of antibiotic treatment in patients with post−treatment chro− nic Lyme disease. Vector Borne Zoonotic Dis 2002; 2: 255 ± 263 27 Gunther G, Haglund M, Lindquist L, Forsgren M, Skoldenberg B. Tick−bone encephalitis in Swe− den in relation to aseptic meningo−encephalitis of other etiology: a prospective study of clini− cal course and outcome. J Neurol 1997; 244: 230 ± 238 28 Haglund M, Forsgren M, Lindh G, Lindquist L. A 10−year follow−up study of tick−borne ence− phalitis in the Stockholm area and a review of the literature: need for a vaccination strategy. Scand J Infect Dis 1996; 28: 217 ± 224 Prof. Dr. R. Kaiser Chefarzt der Neurologischen Klinik, Klinikum Pforzheim GmbH Kanzlerstraße 2 ± 6 75175 Pforzheim E−mail: rkaiser@klinikum−pforzheim.de Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 759 Fragen CME−Fragebogen Fort− und Weiterbildung 1 Folgende Aussage ist richtig: Die Sicherung der Verdachtsdiagnose einer Neuroborreliose erfolgt durch A den Nachweis spezifischer IgM− und IgG−Antikörper im Serum B den Nachweis einer erregerspezifischen intrathekalen Antikörpersynthese im Liquor = erhöhter Antikörper−Index C die Pleozytose im Liquor D den Nachweis lokal gebildeter Immunglobuline der Klassen G und A E den Nachweis von Interleukin 6 im Liquor 2 Folgende Aussage ist A Die FSME verläuft immer monophasisch richtig: B Die myelitische Verlaufsform geht typischerweise mit querschnittsförmig verteilten Sensi− bilitätsausfällen einher C Kopfschmerzen, hohes Fieber und ein stark reduziertes Allgemeinbefinden gehören zu den typischen Merkmalen einer FSME D Patienten mit einer FSME weisen wegen der meningealen Beteiligung immer einen ausge− prägten Meningismus auf 760 E Ein Zeckenstich ist nur bei ca. 30% der Betroffenen eruierbar 3 Folgende Aussage ist richtig: A Die Erreger der FSME und der Borreliose können auch durch Mückenstiche übertragen wer− den B Das Erythema migrans kann auch als Folge einer FSME−Virusinfektion auftreten C Die Fazialisparese ist bei der FSME häufiger als bei der Neuroborreliose D Die beidseitige Fazialisparese ist ein typisches Merkmal der Neuroborreliose E Die chronische Enzephalomyelitis mit schleichendem Verlauf ist eine häufige Manifestation der FSME im Kindesalter 4 Folgende Aussage ist richtig: Risikogebiete für eine FSME finden sich in A Frankreich, Spanien und Portugal B England und Irland C den USA D Süddeutschland, Österreich, der Schweiz sowie in Osteuropa E Nordafrika 5 Folgende Aussage ist A Die Behandlung der Neuroborreliose erfolgt u.a. mit Ceftriaxon, Cefotaxim oder Doxycyclin falsch: B Die Behandlung der FSME ist symptomatisch C Die Aktivimpfung gegen FSME schützt nach vollständiger Grundimmunisierung für 3 Jahre vor einer Erkrankung D Die Impfung gegen Borreliose hält ein Leben lang E Bei der Diagnostik der FSME können kreuzreaktive Antikörper gegen andere Flaviviren (Denguefieber, Japanische Enzephalitis) zu falsch positiven Reaktionen führen Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Fragen CME−Fragebogen Folgende Aussage ist richtig: Für die Diagnostik der FSME gilt: A Bei klinisch manifesten Verlaufsformen findet sich praktisch immer eine Pleozytose im Liquor B Eine allgemeine intrathekale IgM−Synthese kommt sowohl bei der Neuroborreliose als auch bei der FSME vor C Ein erhöhter FSME−spezifischer IgM und/oder IgG−Antikörper Index beweist die Verdachts− diagnose Fort− und Weiterbildung 6 D Der Nachweis von FSME−spezifischen IgM− und IgG−Antikörpern im Serum reicht zur Sicherung der Verdachtsdiagnose FSME in aller Regel aus E Alle Aussagen sind richtig 7 Folgende Aussage ist A Die Risikogebiete der FSME und Borreliose stimmen weitgehend überein richtig: B Die Impfung gegen FSME schützt vor einer Erkrankung durch alle drei Subtypen C Der Krankheitsverlauf der FSME ist bei Kindern schwerwiegender als bei Erwachsenen D Die Prognose der FSME ist bei Erwachsenen günstiger als bei Kindern E Die Letalität der FSME liegt bei 10 % 761 8 Folgende Aussage ist A. Die meisten Infektionen mit Borrelia burgdorferi s.l. verlaufen inapparent falsch: B Die klinisch manifeste Borrelieninfektion kann gelegentlich auch spontan, d.h. ohne spezifische Therapie ausheilen C Jede unbehandelte Borrelieninfektion führt zwangsläufig zu einer chronischen Erkrankung D Die Dauer für eine antibiotische Behandlung der akuten Neuroborreliose beträgt 2 Wochen E Eine chronische Neuroborreliose muss nicht länger als 3 Wochen antibiotisch behandelt werden 9 Folgende Aussage ist falsch: A Für die Pathogenese der FSME ist die lytische Infektion neuronaler Zellen von wesentlicher Bedeutung B Für die Pathogenese der Neuroborreliose spielen überschießende Immunreaktionen vermutlich eine wesentliche Rolle C Die Induktion von autoreaktiven T− und B−Lymphozyten ist eine häufige Beobachtung bei der Neuroborreliose, deren pathogenetische Bedeutung noch nicht hinreichend geklärt ist D Die Immunsuppression ist ein wesentlicher Teil in der Behandlung der Neuroborreliose E Für die Pathogenese der FSME ist der ¹Wettlauf“ zwischen Virusvermehrung und Produktion neutralisierender Antikörper von wesentlicher Bedeutung 10 Folgende Aussage ist A Die meningitische Verlaufsform ist bei der Neuroborreliose häufiger als bei der FSME richtig: B Die Meningitis verläuft bei der Neuroborreliose und bei der FSME immer mit Fieber C Die zerebrale Vaskulitis ist eine typische Komplikation bei der FSME D Die schmerzhafte Radikulitis ist die häufigste Verlaufsform einer akuten Neuroborreliose E Der Behandlungserfolg bei der Neuroborreliose korreliert immer mit einem Rückgang der spezifischen Antikörperkonzentrationen im Serum Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Antworten CME−Antwortbogen Bitte kopieren, ausfüllen und an die unten angegebene Adresse senden. Fort− und Weiterbildung A. Angaben zur Person Name, Vorname, akad. Titel: Straße, Hausnr.: PLZ/Ort: Ich bin Mitglied der Ärztekammer: Jahr meiner Approbation: Ich befinde mich in der Weiterbildung zum: Ich habe eine abgeschlossene Weiterbildung in/für: Online−Teilnahme unter http://cme.thieme.de seit/Jahr der Facharztanerkennung: Spezialisierung innerhalb des Fachgebiets: q nein q ja, welche? Ich möchte folgende Zusatzbezeichnungen erwerben: Ich habe folgende Zusatzbezeichnungen: Ich bin tätig als: q Assistenzarzt q Oberarzt q Niedergelassener Arzt, seit 762 seit: q Chefarzt in folgender Klinik: q im Ballungsraum q im ländlichen Raum q Sonstiges (bitte eintragen): Führen Sie in Ihrer Praxis diagnostische und therapeutische Auftragsleistungen im Be− reich des Fortbildungsthemas durch? q nein q ja, welche? Bieten Sie in der Diagnostik und Therapie im Bereich des Fortbildungsthemas Beson− derheiten in Ihrer Praxis/Klinik an? q nein q ja, welche? Machen Sie diese ggf. als Praxisbesonderheiten geltend? q nein q ja, welche? Ich bin Abonnent: q ja q nein, der Fragebogen ist aus/von: q Zeitschrift q thieme−connect q Kollegen q der Klinik q der Bibliothek q Sonstiges B. Didaktisch−methodische Evaluation 1. Wie viele Patienten diagnostizieren/behandeln Sie im Zusammenhang mit dem Fortbildungsthema pro Jahr? 2. Bitte benennen Sie die 3 wichtigsten für Sie noch offenen Probleme in der Diagnos− tik des Fortbildungsthemas: 3. Bitte benennen Sie die 3 wichtigsten für Sie noch offenen Probleme in der Therapie des Fortbildungsthemas: 4. Bezüglich der Diagnostik/Behandlung im Rahmen des Fortbildungsthemas q fühle ich mich nach Studium des Beitrages in meiner Strategie bestätigt. q hat sich meine Strategie folgendermaßen verändert ± bitte benennen: Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Ihr Ergebnis (wird vom Verlag ausgefüllt) Sie haben von Fragen richtig beantwortet und somit bestanden und 3 CME−Punkte erworben nicht bestanden. Stuttgart, (Stempel/Unterschrift) zertifiziert durch die Ärztekammer Nordrhein 5. Wurden aus der Sicht Ihrer täglichen Praxis wichtige Aspekte des Themas a) außer Acht gelassen? q nein q ja, welche? b) zu knapp abgehandelt? q nein q ja, welche? c) überbewertet? q nein q ja, welche? 6. Etwa wieviel Prozent des Beitrages haben Ihnen a) zur Auffrischung bereits bekannten Wissens gedient: q < 10 % q < 25 % q < 50 % q ³ 50 % b) zur Erweiterung Ihres Spezialwissens gedient: q < 10 % q < 25 % q < 50 % q ³ 50 % 8. Für die Diagnostik/Therapie zum Fortbildungsthema ziehe ich regelmäßig andere Fachgruppen hinzu. q nein q ja, welche? 9. Ergeben sich für Sie aus wirtschaftlichen Gründen Limitierungen im Einsatz von im Beitrag genannten Diagnose−/Therapieverfahren? q nein q ja, welche? Fort− und Weiterbildung 7. Die Diagnostik/Therapie im Zusammenhang mit dem Fortbildungsthema wird q von mir begonnen und vom Hausarzt weitergeführt. q von mir begonnen und bis zur endgültigen Diagnosestellung bzw. Therapie− einstellung durchgeführt. q Diagnostik, Therapie und Langzeitkontrolle erfolgen durch mich (in Abstimmung mit dem Hausarzt). q von mir überwiegend als Auftrags−/Konsiliarleistung erbracht. 10. Stehen Ihnen aus logistischen Gründen im Beitrag genannte Diagnose−/Therapie− verfahren nicht/nur eingeschränkt zur Verfügung? q nein q ja, welche? 11. Die Fragen lassen sich q aus dem Studium des Beitrages allein beantworten. q nur unter Zuhilfenahme zusätzlicher Literatur beantworten. 12. Ich habe für die Bearbeitung des Refreshers (inkl. Antwortbogen) benötigt. C. Lernerfolgskontrolle ± (nur eine Antwort pro Frage ankreuzen) 1& 2& 3& 4& 5& & B & C & & E A & B & C &D & E A & B & C &D & E A & B & C &D & E A & B & C &D & E A D 6& 7& 8& 9& 10& & B A & A Minuten 763 & C & & E B & C &D & E & B & C &D & E A & B & C &D & E A & B & C &D & E A D Erklärung Ich versichere, dass ich die Beantwortung der Fragen selbst und ohne fremde Hilfe durchgeführt habe. Ort/Datum Unterschrift Bitte senden Sie den vollständig ausgefüllten Antwortbogen und einen an Nichtabonnenten bitte hier CME−Wertmarke aufkleben bzw. Abonnentennummer eintragen Sie selbst adressierten und ausreichend frankierten Rückumschlag an den Georg Thieme Verlag KG, CME, Joachim Ortleb, Postfach 30 11 20, 70451 Stuttgart. Einsendeschluss ist der 31. 12. 2006 (Datum des Poststem− pels). Die Zertifikate werden spätestens 14 Tage nach Erhalt des Antwort− bogens versandt. Von telefonischen Anfragen bitten wir abzusehen. Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764 Teilnahmebedingungen der zertifizierten Fortbildung Für diese Fortbildungseinheit erhalten Sie 3 Fortbildungspunkte im Rahmen des Fort− bildungszertifikates der Ärztekammern. Hierfür ± müssen 80 % Fragen richtig beantwortet sein. ± müssen die Fragen der Einheiten A bis D des Evaluationsbogens vollständig ausge− füllt sein. Unvollständig ausgefüllte Bogen können nicht berücksichtigt werden! ± muss Ihre Abonnentennummer im entsprechenden Feld des Antwortbogens ange− geben oder eine CME−Wertmarke im dafür vorgesehenen Feld aufgeklebt sein. CME−Wertmarken CME−Wertmarken (für Teilnehmer, die die Zeitschrift Fortschritte der Neurologie, Psy− Fort− und Weiterbildung chiatrie nicht abonniert haben) können beim Verlag zu folgenden Bedingungen erwor− ben werden: 6er−Pack Thieme−CME−Wertmarken, Preis 63,± Euro inkl. MwSt., Artikel− Nr. 901916; 12er−Pack Thieme−CME−Wertmarken, Preis 99,± Euro inkl. MwSt., Artikel− Nr. 901917. Bitte richten Sie Bestellungen an: Georg Thieme Verlag, Kundenservice, Postfach 301120, 70451 Stuttgart. Datenschutz Ihre Daten werden ausschließlich für die Bearbeitung dieser Fortbildungseinheit ver− wendet. Es erfolgt keine Speicherung der Ergebnisse über die für die Bearbeitung der Fortbildungseinheit notwendige Zeit hinaus. Die Daten werden nach Versand der Tes− tate anonymisiert. Namens− und Adressangaben dienen nur dem Versand der Testate. Die Angaben zur Person dienen nur statistischen Zwecken und werden von den Adress− angaben anonymisiert verarbeitet. Wichtige Hinweise Die CME−Beiträge der Fortschritte der Neurologie, Psychiatrie wurden durch die Lan− desärztekammer Nordrhein anerkannt. Die Zeitschrift Fortschritte der Neurologie, Psy− chiatrie ist zur Vergabe der Fortbildungspunkte für diese Fortbildungseinheit berech− 764 tigt. Diese Fortbildungspunkte der Landesärztekammer Nordrhein werden von ande− ren zertifizierenden Ärztekammern anerkannt. Die Vergabe der Fortbildungspunkte ist nicht an ein Abonnement gekoppelt! Ausschneiden und schicken an: Georg Thieme Verlag, Kundenservice, Postfach 301120, 70451 Stuttgart Tel.: 0711/8931−333, Fax: 0711/8931−133, E−mail: [email protected] Anschrift q privat q dienstlich Titel, Name, Vorname: Straße, Hausnr.: PLZ/Ort: ja, ich bestelle: q Thieme−CME−Wertmarken 6er−Pack, Preis 63,± Euro inkl. MwSt. und Versand, Artikel−Nr. 901916 q Thieme−CME−Wertmarken 12er−Pack, Preis 99,± Euro inkl. MwSt. und Versand, Artikel−Nr. 901917 Ort/Datum: Unterschrift/Stempel: Preisänderungen und Irrtümer vorbehalten! Kaiser R. Neuroborreliose und Frühsommer−Meningoenzephalitis ¼ Fortschr Neurol Psychiat 2005; 73: 750 ± 764
