Qualitätsbewertung „Ginkgo zur Demenzprävention“
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Qualitätsbewertung „Ginkgo zur Demenzprävention“ Studie DeKosky 2008 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19017911 Qualitätsfragen Bewertung Begründung/Zitat Hat die Studie eine klare Fragestellung? Ja Reduziert die Behandlung mit GinkgoExtrakt (2x 120mg pro Tag, EGb 761) im Vergleich zu Placebo Demenzerkrankungen bei älteren Patienten mit normaler kognitiver Funktion bzw. leichten kognitiven Einschränkungen (MCI)? (S. 2255) Werden patientenrelevante Endpunkte untersucht? Ja Diagnose Demenz (S. 2255) nach anerkannten Kriterien (DSM-IV) durch ein Expertengremium in einem validierten Prozess Gibt es detaillierte Angaben zu Ja Einschluss- und Ausschlusskriterien? Einschlusskriterien: Patienten ab 75 Jahre ohne Demenzdiagnose nach DSM-IV bzw. unter 0,5 Punkte auf der Clinical Dementia Rating Scale. Ausschlusskriterien: u.a. aktuelle Einnahme von Warfarin, Cholinesterasehemmern, psychotropen oder anticholinergen Medikamente (außer SSRI), Vitamin E über 400 IE/d; Blutungsstörungen in der Vorgeschichte; stationäre Depressionsbehandlung im vergangenen Jahr oder Elektrokonvulsionstherapie in den vergangenen 10 Jahren; ParkinsonErkrankung und/oder Einnahme entsprechender Medikamente, Lebenserwartung unter 5 Jahre, bestimmte Blutbildveränderungen (S. 2254) Wurden die Patienten zufällig den Gruppen zugeteilt (Randomisierungsmethode, concealment of allocation gewährleistet)? Ja permutiertes Blockdesign* pro Zentrum mit computergenerierten Listen durch externe Stelle (S. 2255) Waren alle Beteiligten verblindet und die Messungen objektiv? Ja Verblindung angegeben für alle Mitarbeiter in Kliniken und Studienkoordinierung sowie Patienten; Endpunkterhebung durch verblindete Experten (S. 2255) Waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar? Ja siehe Tabelle 1, alle wesentlichen Parameter für Demenzrisiko erhoben und vergleichbar (S. 2257) Wurden die Gruppen bis auf die jeweilige Ja Beschreibung der Intervention (S. 2254/2255); Placebo gerechtfertigt, da es Intervention/Kontrolle gleich behandelt? Entspricht die Vergleichstherapie dem Stand der Wissenschaft? bisher keine nachgewiesen wirksame Therapie zur Demenzprävention gibt Kann man alle Patienten, die die Studie begonnen haben, nachverfolgen? Ja Fließschema (S. 2256): Gescreent 7709, 3072 randomisiert (1545 Ginkgo, 1527 Placebo). Lost to follow-up 97 bei Ginkgo, 98 bei Placebo. Wurden sie in den durch die Randomisierung zugeordneten Gruppen analysiert (für Überlegenheitsstudien)? Ja Fließschema (S. 2256) und Abschnitt Statistical Analyses (S. 2257): intention-totreat-Analyse mit 1545 Patienten für Ginkgo und 1524 für Placebo (3 Patienten ausgeschlossen, weil sich nachträglich herausgestellt hat, dass Einschlusskriterien nicht erfüllt waren). Zensierung für Lost to follow-up. Wurde die Studie vorzeitig abgebrochen – wenn ja, gab es klare Kriterien dafür (statistische Stopp-Regeln, unabhängiges Komitee)? Kein vorzeitiger Abbruch Abschnitt Safety Monitoring and Stopping Guidelines (S. 2258) Gibt es Angaben zur Fallzahlplanung? Ja Abschnitt Sample Size (S. 2256/2257); geplante Fallzahl aufgrund von Vorannahmen zur Demenzinzidenz (4% pro Jahr) und vorzeitigen Studienabbrüchen (6% pro Jahr) von 3000; gezeigt werden sollten eine Verminderung der Demenzinzidenz um 30%. Möglichkeit zur Studienverlängerung, falls die für eine ausreichende Power benötigte Anzahl von 439 Demenzfällen nach fünf Jahren noch nicht erreicht sind Zusammenfassung: Studiendesign birgt kein wesentliches Potential für systematische Verzerrungen; die Studie weist also eine ausreichende methodische Qualität auf. Studie Vellas 2012 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22959217 Qualitätsfragen Bewertung Begründung/Zitat Hat die Studie eine klare Fragestellung? Ja Reduziert die Behandlung mit Ginkgo-Extrakt 2x 120mg pro Tag, EGb 761) über 5 Jahre das Risiko für eine Alzheimererkrankung bei Patienten mit subjektiven Gedächtnisproblemen? (S. 852) Werden patientenrelevante Endpunkte untersucht? Ja Diagnose wahrscheinliche AlzheimerErkrankung (S. 853) nach (anerkannten Kriterien (DSM-IV und NINCDS-ADRDA) durch Expertengremium Gibt es detaillierte Angaben zu Ja Einschluss- und Ausschlusskriterien? Einschlusskriterien: Selbständig lebende Patienten über 70 Jahre, die beim Hausarzt spontan über subjektive Gedächtnisprobleme geklagt haben (schließt auch Patienten mit leichter kognitiver Störung ein). Ausschlusskriterien: objektive wesentliche Gedächtnisprobleme, bestehende Demenz nach DSM-IV und NINCDS-ADRDA, schwere Depression, generalisierte Angststörung, Einnahme von Cholinesterasehemmern (S. 852) Wurden die Patienten zufällig den Gruppen zugeteilt (Randomisierungsmethode, concealment of allocation gewährleistet)? Ja Computer-generierte Block-Randomisierung* pro Zentrum, Zuteilung über sichere Webseite (S. 852) Waren alle Beteiligten verblindet und die Messungen objektiv? Ja Teilnehmer und Studienpersonal verblindet, Placebo im Aussehen und Geschmack an Verum angepasst. Primärer Endpunkt: Wahrscheinliche Alzheimer-Erkrankung nach DSM-IV und NINCDS-ADRDA, verifiziert durch unabhängiges verblindetes Expertengremium (S. 852/853) Waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar? Ja siehe Tabelle 1, alle wesentlichen Parameter für Demenzrisiko erhoben und vergleichbar (S. 854) Wurden die Gruppen bis auf die jeweilige Intervention/Kontrolle gleich behandelt? Entspricht die Vergleichstherapie dem Stand der Wissenschaft? Ja Abschnitt Procedures (S. 852/853); Placebo gerechtfertigt, da es bisher keine nachgewiesen wirksame Therapie zur Demenzprävention gibt Kann man alle Patienten, die die Studie begonnen haben, nachverfolgen? Ja Fließschema (S. 853): Gescreent 4072 Personen, 2854 randomisiert: 1419 Ginkgo, 1435 Placebo. Lost to follow-up 438 bei Ginkgo, 447 bei Placebo. Wurden sie in den durch die Randomisierung zugeordneten Gruppen analysiert (für Überlegenheitsstudien)? Größtenteils Ja Alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhielten (S. 853), also 1406 bei Ginkgo, 1414 bei Placebo. Patienten, die die Studie vorzeitig abbrachen, wurden zu einer zusätzlichen Untersuchung nach 5 Jahren eingeladen; bei Patienten, die daran nicht teilnahmen, wurde zusätzlich der Hausarzt nach dem Vorliegen einer Demenz befragt. Wurde die Studie vorzeitig Kein Geplante Studienlaufzeit erreicht (Abbildung 2 abgebrochen – wenn ja, gab es klare Kriterien dafür (statistische Stopp-Regeln, unabhängiges Komitee)? vorzeitiger Abbruch S. 855) Gibt es Angaben zur Fallzahlplanung? Ja Abschnitt Statistical analysis (S. 853), Geplante Fallzahl aufgrund von Vorannahmen zur Demenzinzidenz (13,8% kumulativ über die geplante Studienlaufzeit von 5 Jahren) und vorzeitigen Studienabbrüchen (5% pro Jahr) von 2800; Gezeigt werden sollte eine Verminderung der Demenzinzidenz um 25%. 2800 Teilnehmer Zusammenfassung: Studiendesign birgt kein wesentliches Potential für systematische Verzerrungen; die Studie weist also eine ausreichende methodische Qualität auf. Studie Dodge 2008 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18305231 Qualitätsfragen Bewertung Begründung/Zitat (Seitenzahlen im PMCFormat) Hat die Studie eine klare Fragestellung? Ja Verhindert die längere Einnahme eines Ginkgo-Extrakts (3x 80 mg/Tag über im Mittel 3 Jahre) bei kognitiv gesunden Patienten ab 85 Jahren die Progression zu leichten kognitiven Einschränkungen? (S. 2) Ginkgo-Extrakt charakterisiert: 6% Terpenlactone, 24% Flavonglykoside, keine weiteren Angaben. Unklar, ob Präparat in Deutschland erhältlich bzw. vergleichbar mit deutschen Präparaten Werden patientenrelevante Endpunkte untersucht? Unklar Endpunkt: Progression auf der Clinical dementia rating scale von 0 zu 0,5; entspricht leichten kognitiven Einschränkungen (mild cognitive impairment, MCI). Symptome können den Patienten u.U. beeinträchtigen. Allerdings ist die Definition/Klassifizierung von MCI international nicht einheitlich bzw. standardisiert und nur bei einem kleinen Teil der Patienten schreitet MCI tatsächlich zu einer manifesten Demenz voran. Gibt es detaillierte Angaben zu Einschluss- und Ausschlusskriterien? Ja Tab. 1 Einschluss: älter als 84 Jahre, keine subjektiven oder objektiven Gedächtnisprobleme, keine manifeste Demenz (Clinical Dementia Rating = 0), keine Depression, ausreichende Sinnesfunktion und Kommunikationsfähigkeit. Ausschluss: Demenz- oder ZNS-Erkrankung, aktuelle Suchterkrankung, psychiatrische Erkrankungen, Laborwerte mit Hinweis auf sekundäre Demenz, instabile Herz-KreislaufErkrankung, insulinbehandelter Diabetes mellitus, aktive systemische Krebserkrankung, progressiver Sehverlust, Sauerstoffbedarf, Medikamente: hohe Dosen Analgetika, sedierende/ZNS-aktive Arzneistoffe, Neuroleptika, Parkinson-Mittel, systemische Glucocorticoide, Opioide, CholinesteraseHemmer, andere Studienmedikation Wurden die Patienten zufällig den Gruppen zugeteilt (Randomisierungsmethode, concealment of allocation gewährleistet)? Ja randomisierter Minimierungsalgorithmus* mit Stratifizierung nach Alter, Geschlecht, Bildung und MMSE-Score; Zuweisung durch nichtbeteiligten Statistiker (S. 3) Waren alle Beteiligten verblindet und die Messungen objektiv? Ja Angabe „double-blind“ (Methods S. 2); Studienpersonal verblindet (Timeline of assessments, S. 3) Waren die Gruppen zu Beginn vergleichbar? Ja Tab. 2; alle wesentlichen Parameter für Demenzrisiko erhoben und statistisch getestet; in keinem Parameter statistisch signifikante Unterschiede Wurden die Gruppen bis auf die jeweilige Intervention/Kontrolle gleich behandelt? Entspricht die Vergleichstherapie dem Stand der Wissenschaft? Ja Begleitmedikation Multivitaminpräparat mit 40 IU Vitamin E/Tag (Methods S. 2), gleicher Untersuchungsrhythmus alle 6 Monate (Timeline of assessments S. 3) Kann man alle Patienten, die die Studie begonnen haben, nachverfolgen? Ja Fig 1. Gescreent 636 Personen, randomisiert 134, Ausschluss nach Randomisierung 12; 122 Teilnehmer auf Gruppen aufgeteilt: 62 Ginkgo, 60 Placebo. Daten verfügbar für 60 Ginkgo, 58 Placebo Wurden sie in den durch die Randomisierung zugeordneten Gruppen analysiert (für Überlegenheitsstudien)? Größtenteils Ja Daten für 2 Personen bei Ginkgo und 2 bei Placebo nicht berücksichtigt Wurde die Studie vorzeitig abgebrochen – wenn ja, gab es klare Kriterien dafür (statistische Stopp-Regeln, unabhängiges Komitee)? Kein vorzeitiger Abbruch Studienlaufzeit 42 Monate Gibt es Angaben zur Fallzahlplanung? Nur teilweise Darauf angelegt, 135 Teilnehmer einzuschließen (S. 2), keine Angaben, wie diese Zahl zustande kommt; klassifiziert als Pilot-/Machbarkeitsstudie. Allerdings nehmen tatsächlich aber nur 122 Teilnehmer die Studienmedikation ein. Zusammenfassung: Studie wird nicht eingeschlossen, da Patientenrelevanz des Endpunkts unklar ist * Zur Erläuterung der Begriffe und Begründung der Beurteilung siehe Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions, Teil 2, Kapitel 8: Assessing risk of bias in included studies unter http://handbook.cochrane.org/ Verwendete Abkürzungen MCI: mild cognitive impairment, leichte kognitive Beeinträchtigung DSM IV: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, US-amerikanisches Klassifikationssystem für psychiatrische Erkrankungen NINCDS-ADRDA: Diagnosekriterien für eine Alzheimer-Demenz nach dem US-amerikanischen National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke und der Alzheimer's Disease and Related Disorders Association
