Gastroenterologie Chr onis Dar ch e mer ntzü n d Urs kra l ach i n c enh k Dia e u n gno gen stik Patientenvortrag Tillman Deist Facharzt für Innere Medizin Gastroenterologie, Proktologie, Onkologie und Nephrologie, internist. Röntgendiagnostik MVZ Ebern - Gastroenterologie Coburger Str. 17 Epidemiologie • ca 300.000 Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa in Deutschland – Eher zunehmende Zahlen – Morbus Crohn ♀, 25 % < 25 Jahre – Colitis ulcerosa ♂ 20 – 40 Jahre – Nord- Süd Gefälle innerhalb Europas Morbus Crohn Colitis ulcerosa Japan Deutschland Europa 0,8 5 4-7 150.009 Inzidenz / 100.000 E Prävalenz Europa Deutschland Japan 9-12 5 (nur schwere Fälle) 2 90.000 (150.000) Probleme Gastroenterologie • Medizinische Behandlungsqualität – Steroidtherapie zu häufig zu lange • Insbesondere bei Fisteln – Colektomierate (in Skandinavien bei Colitis ulcerosa höher – Immunsuppressiva / Biologicals • Wahrnehmung des nicht offensichtlich Erkrankten in der Öffentlichkeit • Kooperation: Patienten, Selbsthilfegruppen, niedergelassene Gastroenterologen, Kliniken (Gastroenterologie und Viszeralchirurgie), spezielle CED Ambulanzen, Forschung Behandlungshäufigkeit mit „Biologicals“ z.B. Anti TNF Alpha Antikörper 70000 Tumortherapie Rheuma Spondylarthrop CED 60000 50000 40000 30000 20000 10000 0 CED: 2004 2005 2006 2007 2008 900 950 1000 1400 3000 3000 = 1% aller CED Erkrankten 2009 4500 Was ist eine Entzündung ?? • Getreidearten • Blumen, Blüten Gräser, Bäume • Medikamente • Nahrungsmittel • Obst - Teil einer Microbe Zellwand etc. - Virus - Körperfremde Zellstrukturen Einwanderung von weißen Blutkörperchen Fresszellen (Makropahen) Immunregulatorische Zellen ca 30 Interleukine viele Interferon (heizen die Entündungskaskade an) Viele Adhäsionsfaktoren (induzieren Zellhaftung) TGF Beta und TNF Alpha Produktion Produktion von Sauerstoffradikalen Produktion von Wachstumsfaktoren Zellen ändern ihre Oberflächenmarker Schmeißen neue genetisch festgelegte „Produktionslinien“ an Programmierter Zelltod aktiviert Einwanderung von Blutplättchen Einwanderung von Bindegwebszellen ….......und vieles anderes mehr anderer Spezies anderer Individuen Entzündung ist eine komplizierte, umfassende Reaktion an der Tausende von Botenstoffe etc. beteiligt sind. Abwehrlinien der Immunabwehr Rheuma !! CED ??? Antigen- Antikörperreaktion Typ I Typische Allergie Nahruungsmittelallergien CED?? Antigen- Antikörperreaktion Typ II Antibakterielle Abwehr Bei CED beteiligt (aber nicht ausschließlich) Antigen- Antikörperreaktion Typ III z.B. Nierenschäden CED Antigen- Antikörperreaktion Typ IV „Autoimmunität“ z.B. Rheuma CED ?? Transplantatabstoßung Antigen- Antikörperreaktion Typ IV Lymphokinine Interferone α, β, γ Interleukine 1-27 Tumor Nekrosefaktor α (TNF α) Wachstumsfaktoren (TGF β) Chemotaktische Faktoren - B- Lymphozyten - T- Lymphozyten - Makrophagen - Blutplättchen Inhibitoren Aktivatoren Zell-auflösende Enzyme (Lysozym) Bei CED massiv verändert Die Entündungsreaktion bei CED Patienten ist massiv Veränderung, meist überschießend. Sie chronifiziert sich selbstständig. Eine Unterdrückung der Entzündungsreaktion hilft zunächst. Wir kennen aber nicht den Auslöser dieser Entzündungsreaktion, Bakterien und Antigene aus der Umwelt sind beteiligt. Wir wissen aber nicht warum diese bei CED Patienten eine solche Entzündungsreaktion auslösen und bei anderen nicht. Antigene im Darminhalt 12 10 Zellen im Körper 14 10 Bakterien im Darm - Adhaerente E. coli Bakterien (verändert) bei 1/3 der CED Patienten - mehr Bacteroides, Enterobacter fäcalis vs weniger Lactobazillen Bifidobakterien, E coli -Überschießende Variabilität der Bakterien im Darm bei CED Patienten (< 1000 Bacs) Gastroenterology 2004,127:412 Infect Immun 1999;67:2969 Keimfreier Darm – kein Erfolgskonzept • Eine Therapie mit Antibiotika erzielt einen gewissen Erfolg, kann aber Schübe nicht abfangen oder die Erkrankung heilen. • Ein steriler Darm kann sich trotzdem entzünden • Strenge Nulldiät bessert die Entzündung, kann aber ebenso keinen Schub abfangen oder die Erkrankung heilen - Bowel rest in the treatment of ulcerative colitis, McIntyre P.B, et al Gut 1986;27:481 - Greensberg G.R., Bowel rest in the management of Crohn´s disease Gut 1988, 29:1309 Auslösende/ Ursächliche Faktoren ?? • • • • Rauchen Kontrazeptiva Stadtbewohner (MC) Badezimmer/ fließend Warmwasser = gute hygienische Zustände zu Hause • Keine Haustiere im Haushalt • Nanopartikel • Mycob paratuberculosis • Masern Virus/ Impfstoff • Wenig Vitamine und Mineralien in Embryonalzeit • Nicht- Gestillte Kinder • Zucker • Wenig Obst und Gemüse • Magerine • Zahnpasta (Granulome) • Milchproteine (UC) • Bäckerhefe (Sacharom. cervis.) • Titan Keine chronisch entzündlichen Darmerkrankungen in Entwicklungsländern !!! Ursache??? • Korrelation zum Befall mit Schweinebandwurm?? • Kürzeres Überleben von CED Patienten in schlechten hygienischen Verhältnissen ?? - Summers et al., Trichuris suis seems to be safe and possibly effective in the treatment of inflammatory bowel disease Am J Gastroenterol 2003 98:2034-41 - Worms, germs and IBD, is it your mother´s fault?? Gastroenterology 2005,129:1128-29 Antigen- Antikörperreaktion Typ IV Durch genetische Mutation bei CED Patienten „Verselbständigt“ ?? Lymphokinine Interferone α, β, γ Interleukine 1-27 „Plus“ oder „Minus“ -Mutationen Tumor Nekrosefaktor α (TNF α) Wachstumsfaktoren (TGF β) Chemotaktische Faktoren Inhibitoren Aktivatoren M Crohn: Th17 (IL17A, 17F, 22, 26), INFγ, TNFα, IL1β Colitis ulcerosa: Th2 (IL 4, 13,5), TNFα Nachgewiesene Mutationen bei CED 50 Gen- Mutationen gesichert Die Wichtigsten: – – – – – – – – NOD2/ Card 15 Toll like rezeptor 2 IL23R ATG16l1 (Autophagie) IGRM SNP WNT Pathway TCF4 Chromosom: 5 + 16 Zusammenfassung Ursachen Morbus Crohn / Colitis ulcerosa • Exogen – Bakteriencocktail – Zu wenig Antigene in der Kindheit – Primäre Fehlbesiedelung / bedingt durch die Entzündung • Defensinverlust – die Darmschleimhaut bildet keine antibakteriellen Substanzen mehr (Morbus Crohn) – Darm bildet zu wenig Mucus wg geringer Becherzellzahl (Colitis ulcerosa) – genetisch bedingt oder bedingt durch die Entzündung ?? • Fehlgesteuerte Immunantwort – Genetisch bedingt Symptomatik • Blutig- schleimige Durchfälle bis 20 Mal • Nur Darm befallen, kontinuierlich, Enddarm zu 80-100 % befallen • Seltenere Extraintestinale Manifestationen • Toxisches Mega- Colon • Fahrradschlauch, Pseudopolypen, Der Darm verliert sein Schnürringe • Durch OP (Colektomie) „heilbar“ Transmurale Entzündung Nicht Transmurale Entzündung „Ausgebrannte“ Colitis ulcerosa Der akute Schub Toxisches Megacolon (bis 10-12 cm Darmweite) (Überblähung des Darmes bis zum Durchbruch) Entzündlich veränderte, verdickte Darmwände Symptomatik • Bauchschmerzen, Resistenz, mäßigerer Durchfall (3-5) • Befällt den gesamten Magen- Darm Trakt, Enddarm nur in 20 %, unterer Dünndarm in 80 % befallen, diskontinuierlich (skip lesions) • Gelenkentzündung, Lederhaut-, Aderhaut- und Bindehautentzündungen, Erythema nodosum, Bauchspeicheldrüsenentzündung Primär biliäre Zirrhose, Primär sklerosierende Cholangitis • Engstellen, Fisteln Pflasterseinrelief • Epitheloidzellgranulome, tiefere Wandschichten betroffen, transmural, Schwellung, Ödem Inselartige Läsionen mit dazwischen normaler Darmschleimhaut Mehrere größere Befallsorte im Darmverlauf, dazwischen normale Darmschleimhaut Pflastersteinrelief der Darmschleimhaut hervorgerufen durch die Entzündung Darm-Haut- Fisteln Darm- Blasen- Fistel Darm- Scheiden- Fistel Darm- Darm- Fisteln Fistelgang im Röntgen mit Kontrastfüllung In der rektalen Endosono Ausgang einer Fistel auf der Analschleimhaut) Schleimhautgeschwüre im Mund/Rachen) Bindehautentzuündung (Konjunctivitis) Aderhautentzündung (Iridozyklitis) Klassifikation des Morbus Crohn Diagnosestellung • (Familien) Krankengeschichte • Klinische Symptome • Endoskopie (?) – Darmkrebsvorsorge jährlich nach 8-15 Jahren Erkrankungsdauer • Röntgen – Konventionelle Bilder – Computertomographie, Kernspinntomographie • Labor – – – – Entzündungszeichen Blutbild (Blutarmut) Stuhluntersuchung auf Keime und Calprotectin Antikörper (ASCA, P-ANCA) • Histologie (feingewebliche Untersuchung, besser häufiger als zu selten) Therapie der chronisch entzündlichen Darmerkrankungen • • 0-Diät, Ballaststoffarme Diät, kein Zitrusfrüchte (??) Antibiotika – Cibrobay und Metronidazol • Probiotika – E.coli Nissle- Praeperat (Mutaflor ®) • Antientzündliche Medikamente – Mesalazin (Salofalk ®, Claversal ®, Pentasa ®, etc.) – Sulfasalazin (Azulfidine ® ) • • Cortison Immunsuppressiva – – – – • Azathioprin (Immurek ®, Zytrim ®) Methotrexat Cylosporin (Sandimmun ®) Tacrolimmus Immunmodulatoren – Infiximab (Remicade ®) – Adalinumab (Humira ®) Medikamente mit hohem Nebenwirkungspotential „Mucosal healing“ Längere, häufigere Remission Niedriges Risiko einer Colectomie in der Zukunft Geringeres Darmkrebsrisiko Weniger Inflammation nach 5 Jahren Mucosal Healing Weniger Steroidgebrauch in der Zukunft Weniger chirurgische Eingriffe (M chrohn) Weniger extraintestinale Manifestationen Fieber bei Diagnosestellung Therapeutisches Dilemma Massives Einschlagen auf die Körperabwehr durch die modernen Medikamente Obwohl Wir wissen, dass wir dieser Abwehr eigentlich auf die Beine helfen müßten – Defensin- Schleimbarierre – Über / Unteraktivität einzelner Botenstoffe