Gastrointestinale Stroma Tumore (GIST), familiär

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Gastrointestinale Stroma Tumore (GIST), familiär
(MIM ID 606764)
Allgemeines
Bei den gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) handelt es sich um mesenchymale
Tumoren, die den Magen-Darm-Trakt betreffen und von den interstitiellen Cajal-Zellen
ausgehen. Die Cajal Zellen werden auch als Schrittmacherzellen bezeichnet und regulieren
u.a. die Peristaltik im Verdauungstrakt. Bei ca. 70% der GIST entwickeln sich die Tumoren
im Magen, 20% im Dünndarm sowie weniger als 10% in der Speiseröhre, dem Dickdarm und
dem Enddarm. Patienten zwischen dem 40. bis 70. Lebensjahr zeigen in der Regel ein
sporadisches Auftreten. In seltenen Fällen können auch jüngere Personen betroffen sein. Bei
der sporadischen Form können in ca. 80 % der Fälle somatische Mutationen im KIT-Gen und
in ca. 5-10 % der Fälle im PDGFRA-Gen nachgewiesen werden.
Neben der sporadischen Form kann es bei einem Teil der Patienten zu einer familiären Form
von GIST kommen. Hierbei liegen Keimbahnmutationen in den genannten Genen vor.
Patienten mit familiärem GIST zeigen in der Regel multiple Tumoren, welche im gesamten
Gastrointestinaltrakt auftreten können.
Die Prävalenz in Deutschland wird auf etwa 15 in 1.000.000 geschätzt. Es treten ca. 800 bis
1.200 Neuerkrankungen der GIST pro Jahr auf.
Krankheitsbild/Indikation
Die klinischen Symptome der Erkrankung sind abhängig von der Größe sowie der
Lokalisation des Tumors oder der Tumoren. Betroffene Patienten können folgende
Symptome aufweisen: akute oder chronische Blutungen, Perforation, veränderter Rhythmus
der Darmaktivität, Darmverschluß, abdominelles Unwohlsein, Dysphagie sowie von außen
tastbare Gewebsmasse im Abdomen. Patienten mit einer KIT-Keimbahnmutation zeigen
häufig dermatologische Auffälligkeiten wie einer verstärkten (lokalisierten) Pigmentierung,
Lentigines, Urtikaria pigmentosa und / oder einer Dysphagie.
Genetik
Die Erkrankung folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Sie wird hervorgerufen durch
Mutationen im KIT-Gen (164920), das auf 4q12 lokalisiert ist und für das Protein V-KIT
Hardy-Zuckermann 4 Feline Sarcoma Viral Oncogene Homolog kodiert. Dieses wird auch als cKIT/CD117-Rezeptorprotein bezeichnet. Hierbei handelt es sich um ein Protoonkogen. Die
Rezeptor-Tyrosin Kinase wird durch den Liganden Stammzellfaktor (SCF) aktiviert und hat
eine wichtige Funktion in der Proliferation und Differenzierung von Stammzellen in der
Hämatopoese,
Angiogenese,
Pigmentierung
der
Haut,
Darmfunktion
sowie
Spermatogenese. Das Gen besteht aus 21 Exons. Die Mutationen liegen meist im Exon 11,
seltener in den Exons 9, 13 oder 17 und aktivieren das Gen konstitutiv.
Des Weiteren können Mutationen im PGDFRA-Gen (173490) auftreten, das ebenfalls auf
4q12 lokalisiert ist, und für das Protein Platelet-Derived Growth Factor Receptor, Alpha kodiert.
Hierbei handelt es sich um einen membrangebundenen Tyrosin-Kinase Rezeptor, an den
Wachstumsfaktoren der Mitogene binden. Diese werden von Zellen des Mesenchyms
freigesetzt. Das Gen besteht aus 23 Exons.
Neuesten Studien zu Folge können auch Mutationen im SDHB-Gen (185470) sowie dem
SDHC-Gen (602413) zu einem GIST führen. Das SDHB-Gen ist auf 1p36.13 lokalisiert und
kodiert für das Succinate Dehydrogenase Complex, Subunit B, Iron Sulfur Protein. Das Protein
gehört zu einem Komplex in der inneren Membran von Mitochondrien und ist am CitratSäure-Zyklus und der Atmungskette beteiligt. Es besteht aus 8 Exons.
Das SDHC-Gen ist auf 1q23.3 lokalisiert und kodiert für das Protein Succinate Dehydrogenase
Complex, Subunit C, Integral Membrane Protein, 15-KD. Das Protein gehört zu einem Komplex
in der inneren Membran von Mitochondrien und ist ebenfalls am Citrat-Säure-Zyklus und der
Atmungskette beteiligt. Es besteht aus 6 Exons.
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Diagnostik
Die Analyse wird in zwei Stufen durchgeführt. Aus Lymphozyten das peripheren Blutes wird
zunächst die genomische DNA isoliert. Anschließend wird die DNA mittels PolymeraseKetten-Reaktion (PCR) amplifiziert und es werden alle 21 Exons des KIT-Gens sowie alle 23
Exons des PGDFRA-Gens inklusive der Intron/Exonspleißregionen sequenziert und
hinsichtlich Mutationen analysiert. Werden in beiden Genen keine Mutationen nachgewiesen,
so werden alle 8 Exons des SDHB-Gens sowie alle 6 Exons des SDHC-Gens inklusive der
Intron/Exonspleißregionen sequenziert und hinsichtlich Mutationen analysiert.
Untersuchungsmaterial
2-4 ml EDTA-Blut
Dauer der Untersuchung
ca. 2-4 Wochen
Literatur
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