Morbus Hunter - Denken Sie zweimal nach. Denken Sie an MPS II.
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Morbus Hunter (MPSII) Seltene Krankheit, selten diagnostiziert Der Weg zur Diagnose von Morbus Hunter ist oft nicht direkt. • Morbus Hunter stellt sich bei jedem Patienten anders dar.1 • Frühe Erkennungsmerkmale und Symptome sind oft typische Kindheitsbeschwerden. • Ein klinischer Verdacht wird durch ein gehäuftes Auftreten von Erkennungsmerkmalen und Symptomen ausgelöst, das bei einem nicht betroffenen Kind unwahrscheinlich ist.2 • Ein Zeitraum von mehreren Jahren ab dem Auftreten von Symptomen/ Erkennungsmerkmalen bis zur Diagnose ist üblich.2 1. Martin R, et al. Pediatrics. 2008;121(2):e377-e386. 2. Burton BK, Giugliani R. Eur J Pediatr. 2012;171(4):631-639. Agenda • Einführung zu Morbus Hunter (Mukopolysaccharidose II (MPS II)) • Frühzeitiges Erkennen von Merkmalen und Symptomen • Wesentliche diagnostische Merkmale in der HNO-Medizin • Diagnostizieren von Morbus Hunter • Fallstudien 3 Morbus Hunter Einführung Was sind Mukopolysaccharidosen (MPS)? • MPS steht für eine Familie seltener, erblicher Erkrankungen. Sie werden durch einen Mangel an lysosomalen Enzymen hervorgerufen, die für den Abbau von Glykosaminoglykanen (GAGs) benötigt werden. • Nicht abgebaute GAGs sammeln sich in Lysosomen an und führen zu Zell-, Gewebe- und Organdysfunktion. • Weites Spektrum an klinischen Schweregraden • Chronischer, progressiver Verlauf • Eine ausgeprägte geistige Behinderung ist bei einigen MPS charakteristisch (z. B. MPS IH, schwere Form von MPS II, MPS III); bei anderen MPS ist ein normaler Intellekt möglich. • Zur Diagnose stehen Enzym-Assays zur Verfügung Neufeld EF, Muenzer J. In: Scriver CR, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGrawHill; 2001:3421-3452. 5 MPS-Erkrankungen: Erkennungsmerkmale und Symptome • Bei MPS-Erkrankungen sind viele Organsysteme betroffen. • Erkennungsmerkmale und Symptome weisen Gemeinsamkeiten bei allen MPSErkrankungen auf. • Erkennungsmerkmale und Symptome können von Patient zu Patient innerhalb der MPSErkrankungen erheblich abweichen. • Ungewöhnliche Häufungen typischer Erkennungsmerkmale und Symptome oder vereinzeltes Auftreten ungewöhnlicher Symptome sind für eine Diagnose wesentlich. 6 Was ist Morbus Hunter? • Morbus Hunter (MPS II) ist eine von 7 MPSAusprägungen1 • Gendefekt, der fast ausschließlich Jungen betrifft2 – X-chromosomaler, rezessiver Defekt1 – Heterozygote Trägerinnen von Morbus Hunter sind allgemein asymptomatisch1 – Wenn auch selten, wurde über einige wenige Fälle von Mädchen mit MPS II berichtet3 • Durch Mangel bzw. Fehlen des Enzyms Iduronat-2Sulfatase (I2S) verursacht4 – I2S wird für den Abbau spezieller Glykosaminoglykane (GAGs) benötigt. – Ein I2S-Mangel/-Fehlen führt zu einer gefährlichen Ansammlung von Glykosaminoglykanen (GAGs) in Zellen, im Gewebe und in Organen im gesamten Körper. • Geschätzte Häufigkeit von ~1:162.000 Lebendgeburten5 1. Neufeld EF, Muenzer J. In: Scriver CR, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York, NY: McGraw-Hill; 2001:3421-3452. 2. Muenzer J, et al. Pediatrics. 2009;124(6):1228-1239. 3. Tuschl K, et al. Pediatr Neurol. 2005;32(4):270-272. 4. Wraith JE, et al. Genet Med. 2008;10(7):508-516. 5. Meikle PJ, et al. JAMA. 1999;281(3):249-254. 7 Allgemeine Merkmale von Morbus Hunter • Heterogene Erstpräsentation • Phänotyp bei Geburt normalerweise nicht ersichtlich • Progressive Krankheit mit Manifestationen und Komplikationen, die mit der Zeit sichtbarer werden • Nahezu alle Organsysteme können betroffen sein, insbesondere – Neurologisch (zentrales Nervensystem beim schweren Phänotyp) – Gehör – Herz-Kreislauf-System – Atemwege – Gastrointestinaltrakt – Skelett – Haut Wraith JE, et al. Genet Med. 2008;10(7):508-516. 8 Phänotyp-Spektrum von Morbus Hunter Fortlaufende Manifestationen und Komplikationen bei milder bis schwerer Erkrankung: Mild Schwer • Erhebliche Abweichungen beim klinischen Phänotyp und bei der Progression1 • Diagnose meistens im Alter von 4-8 Jahren1 • Nur somatische Merkmale2 • Keine kognitive Beeinträchtigung2 • Überleben bis ins Erwachsenenalter ist üblich2 • Bei den meisten Patienten: progressiver klinischer Verlauf mit Beteiligung mehrerer Organe und Gewebe1 • Diagnose im Alter von 18-36 Monaten1 • Somatische und kognitive Beeinträchtigung2 – Progression bis zu schwerer geistiger Behinderung • Früher Tod (etwa 15 Jahre)2 9 1. Wraith JE, et al. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267-277. 2. Wraith JE, et al. Genet Med. 2008;10(7):508-516. Manifestationen von Morbus Hunter: Bei jedem Patienten zeigt sich die Krankheit auf unterschiedliche Weise Atemwege1 • Obstruktion der oberen Atemwege • Obstruktive Schlafapnoe (OSA) • Restriktive Lungenerkrankung • Häufige Infektionen • Restriktive Atemwegserkrankung Skelett • Degenerative Hüftdysplasie1 • Kyphose, Kyphoskoliose oder Gibbus2 • Gelenkkontrakturen1 Herz1 • Kardiomyopathie • Dysplastische Klappen • Koronare Herzkrankheit Gastrointestinaltrakt • Hepatosplenomegalie1 • Umbilikal- und Inguinalhernie1 • Schluckprobleme3 • Diarrhoe1 Peripheres Nervensystem • Kompression peripherer Nerven (z. B. Karpaltunnelsyndrom)1 1. Wraith JE, et al. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267-277. 2. Scarpa M, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72-90. 3. Muenzer J, et al. Pediatrics. 2009;124(6):e1228-e1239. 10 Manifestationen von Morbus Hunter: Bei jedem Patienten zeigt sich die Krankheit auf unterschiedliche Weise ZNS • Hydrozephalus1 • Atlantoaxiale Instabilität2 • Kompression des Rückenmarks im Bereich der Halswirbelsäule (zervikale Myelopathie)1 • Anfälle1 • Schlafstörungen1 • Schwere Verhaltensprobleme1 • Geistige Behinderung1 Haut3 • Geschwollene, unelastische Haut • Körnige Hautläsionen Erscheinungsbild3 • Makrozephalie • Grobe Gesichtszüge (breite Nase, ausgestellte Nasenflügel, ausgeprägte Stirn, dicke Lippen) • Makroglossie Augen3 • Glaukom (Grüner Star) • Netzhautdystrophie Ohren • Rezidivierende Mittelohrentzündung1 • Innenohrschwerhörigkeit3 Zähne • Unregelmäßige, kegelförmige Zähne3 1. Wraith JE, et al. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267-277. 2. Martin R, et al. Pediatrics. 2008;121(2):e377-e386. 3. Scarpa M, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72-90. 11 Frühe klinische Erkennungsmerkmale und Symptome von Morbus Hunter • Dysmorphe, vergröberte Gesichtszüge (kann beim abgeschwächten Phänotyp subtil auftreten) • Rezidivierende Atemwegsinfektionen • Chronischer Schnupfen • Restriktion der oberen Atemwege/Atemgeräusche/Schnarchen • Rezidivierende Mittelohrentzündung • Schwerhörigkeit Ungewöhnliche Häufungen typischer • Herzgeräusch Erkennungsmerkmale und Symptome oder • Hepatomegalie vereinzeltes Auftreten ungewöhnlicher Symptome sind für eine Diagnose wesentlich. • Umbilikal- und Inguinalhernie • Rezidivierende wässrige Diarrhoe • Gelenksteife • Entwicklungsverzögerung und/oder Sprachverzögerung (nur beim schweren Phänotyp) • Vorgeschichte häufiger/wiederkehrender Operationen • Wachstum in früher Kindheit schneller als normal 12 Burton BK, Giugliani R. Eur J Pediatr. 2012;171(4):631-639. Erkennungsmerkmale und Symptome in der späteren Kindheit • Minderwuchs; verlangsamtes Wachstum mit ca. 3-4 Jahren1 • Kyphose, Skoliose2 • Kompression des Rückenmarks durch eine Verengung des Spinalkanals und Instabilität des atlantoaxialen Gelenks3 • Gangstörungen2 • Verlust feinmotorischer Fähigkeiten2 • Progression von skelettalen und Gelenkproblemen • Möglicherweise Gang auf Zehenspitzen wegen Gelenksteife, kurze Achillessehnen3 • Karpaltunnelsyndrom3 • Allmählicher Verlust der Funktionsfähigkeit der Hände aufgrund des Karpaltunnelsyndroms und fortschreitender Gelenksteife und Gelenkkontrakturen in den Händen, einschließlich Krümmung der Finger3 • Herz-Kreislauf-Probleme2 • Häufigste Herzerkrankung betrifft die Herzklappen2 1. Burton BK, et al. Eur J Pediatr. 2012;171(4):631-639. 2. Wraith JE, et al. Genet Med. 2008;10(7):508-516. 3. Martin R, et al. Pediatrics. 2008;121(2):e377-e386. 13 Morbus Hunter: Prävalenz und Medianalter bei Beginn der gängigen Erkennungsmerkmale und Symptome Merkmal Herzklappenerkrankung Kyphose/Skoliose Gelenksteife Vergrößerte Zunge Vergrößerte Mandeln/Polypen Vergrößerte Leber/Milz Veränderte Gesichtszüge Nasale Obstruktion Hernie Otitis Prävalenz in % 57 % 39 % 84 % 70 % 68 % 89 % 95 % 34 % 78 % 74 % 0 5 10 15 Medianalter bei Beginn (in Jahren) (10. bis 90. Perzentil) Wraith JE, et al. Genet Med. 2008;10(7):508-516. Nachdruck mit Genehmigung von Macmillan Publishers Ltd: Genetics in Medicine 10(7):508-516, ©2008. 14 Wesentliche Merkmale von Morbus Hunter: Kamil (5 Jahre alt) SKOLIOSE/ KYPHOSE KURZER RUMPF UND HALS GROSSE ABSTÄNDE ZWISCHEN DEN ZÄHNEN KLAUENHÄNDE KARPALTUNNELSYNDROM GELENKSTEIFE 15 Morbus Hunter Wesentliche diagnostische Merkmale in der Hals-Nasen-Ohrenmedizin Die häufigsten HNO-Symptome Ohren • Rezidivierende Mittelohrentzündung1 (Einsatz von Paukenröhrchen) • Schwerhörigkeit (Innenohr- und/oder Schallleitungsschwerhörigkeit)4 Sonstiges • Entwicklungs- und/oder Sprachverzögerung3 • Makrozephalie3 • Vergröberte Gesichtszüge • Dicke, grobe Haare und Augenbrauen Atemwege1 • Rezidivierende Atemwegsinfektionen • Chronischer Schnupfen • Obstruktion der oberen Atemwege • Obstruktive Schlafapnoe • Restriktive Lungenerkrankung • Restriktive Atemwegserkrankung Hals und Mund • Vergrößerte Zunge3 • Vergrößerte Mandeln und Polypen1 • Tracheomalazie3 • Unregelmäßige, kegelförmige Zähne5 1. Wraith JE, et al. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267-277. 2. Martin R, et al. Pediatrics. 2008;121(2):e377-e386. 3. Scarpa M, et al. Orphanet J Rare Dis. 2011;6:72-90. 4. Muenzer J, et al. Pediatrics. 2009;124(6):e1228-e1239. 5. Young ID, Harper PS. Developmental Medicine & Child Neurology 25:481-489 Klinische Merkmale Makroglossie Schwerhörigkeit 18 Manifestationen der oberen Atemwege1,2 • Häufig chronischer, wiederkehrender Schnupfen und dauerhafter, starker Nasenausfluss ohne offensichtliche Infektion • Vergrößerung von Mandeln und Polypen • Tonsillektomie und Adenoidektomie werden häufig durchgeführt • Verengte Luftröhre • Tracheomalazie • Geschwollene Stimmbänder • Redundantes Gewebe in den oberen Atemwegen • Vergrößerte Zunge • Atemgeräusche • obstruktive Schlafapnoe 1. Wraith JE, et al. Eur J Pediatr. 2008;167(3):267-277 2. Burton BK, Giugliani R. Diagnosing Hunter syndrome in pediatric practice: practical considerations and common pitfalls. Eur J Pediatr. 2012;171(4):631-639. Anästhesie und Morbus Hunter Probleme mit den Atemwegen führen zu Schwierigkeiten / erhöhtem Risiko während einer Anästhesie / Intubation1 1. Muenzer J, et al. Pediatrics. 2009;124(6):e1228-e1239. 20 VERDACHT. ERKENNEN. ÜBERWEISEN. Betrachten Sie den Patienten ganzheitlich und ziehen Sie Hinweise von anderen Fachgebieten mit ein Sie können helfen, die Diagnoselücke zu schließen - Sie vermuten möglicherweise Morbus Hunter zuerst: • Frühzeitiges Erkennen von Merkmalen und Symptomen • Ungewöhnliche Häufung gängiger Erkennungsmerkmale und Symptome • Vereinzeltes Auftreten ungewöhnlicher Symptome • Überweisung in eine Spezialklinik (Stoffwechselzentrum) 21 Denken Sie zweimal nach. Denken Sie an MPSII… Geschätzte Häufigkeit von MPS II: ~1:162.000 Lebendgeburten1 1. Meikle PJ, et al. JAMA. 1999;281(3):249-254. Denken Sie zweimal nach. Denken Sie an MPSII… Jedoch bei … HNO-Eingriff 1:55 1 1)Adenotomie 3)siehe 3 / Tonsillotomie / Tonsillektomie / Einsatz von Paukenröhrchen aufgrund einer chronischen Infektion Hernie 2)Nabelhernie 2 und/oder Leistenhernie (operiert/nicht operiert) Backup: Meikle PJ, et al. JAMA. 1999;281(3):249-254 / Mendelsohn NJ, et al. Genet Med. 2010;12(12):816-822 / Population Division. U.S. Census Bureau. Annual Estimates of the Resident Population by Single Year of Age and Sex for the United States: April 1, 2010 to July 1, 2011. May 2012.http://factfinder2.census.gov. Accessed April 26, 2013 / Primatesta P, et al. Int J Epidemiol. 1996;25(4):835-839 / Cullen KA, et al. National Health Statistics Reports. 2009;11:1-28 / Bhattacharyya N, et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;143(5):680-684 Fragen zur Diskussion • Welche Erkrankungen würden Sie bei einem Patienten mit einer ähnlichen Symptomkonstellation wie bei MPS II in die Differenzialdiagnose einbeziehen? • Welche Erkrankungen ziehen Sie bei der Beurteilung eines Patienten in Betracht, bei dem in der frühen Kindheit zahlreiche medizinische/chirurgische Eingriffe durchgeführt wurden? • Wie sicher sind Sie, einen Patienten mit einer MPS-Erkrankung zu erkennen? Morbus Hunter? 24 Morbus Hunter Diagnostizieren von Morbus Hunter VERDACHT. ERKENNEN. ÜBERWEISEN. • Sie vermuten möglicherweise Morbus Hunter zuerst! • Betrachten Sie den Patienten ganzheitlich, und ziehen Sie Hinweise anderer Fachgebiete mit ein • Sie können helfen, die Diagnoselücke zu schließen • Achten Sie bei der Diagnose auf ungewöhnliche Häufungen typischer Erkennungsmerkmale und Symptome1 oder vereinzeltes Auftreten ungewöhnlicher Symptome. • Wenn Sie eine MPS vermuten, überweisen Sie den Patienten für eine endgültige Diagnose an eine Spezialklinik (Stoffwechselzentrum). 26 1. Burton BK, Giugliani R. Eur J Pediatr. 2012;171(4):631-639. VERDACHT. ERKENNEN. BLUT ABNEHMEN. Nutzen Sie unser Ready-to-use Diagnostikkit: • Trockenblutkarte (wenig Blut nötig) • Ergebnis in 3-4 Wochen • Kostenfreie Diagnostik 27 Morbus Hunter Seltene Krankheit, selten diagnostiziert Morbus Hunter Fallstudie Die Geschichte von James James mit 6 Jahren Die Geschichte von James – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Als Baby scheint James ein normales, gesundes Kind zu sein. Er entwickelte schwere Erkältungen und Ohrinfektionen, aber das sind ja übliche Winterleiden von Kindern. Als Säugling: <6 Monate In dieser Zeit entwickelte James zudem einen Leistenbruch. Die Geschichte von James – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Als Baby: <12 Monate Die Infektionen von James wurden häufiger und führten zu vielen Besuchen in der Notaufnahme. Seine äußere Erscheinung veränderte sich ebenfalls. Er war zuvor ein gesundes, pummeliges Baby und hatte jetzt einen aufgeblähten Bauch und zunehmend magere Gliedmaßen. Sein Gesundheitszustand war weiterhin schlecht. Seine Mutter war aufgrund mangelnder konsistenter Versorgung, fehlender Informationen und Diagnose enttäuscht. Schließlich wurde James zu einem HNO-Arzt überwiesen. Die Geschichte von James – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Der HNO-Arzt hat sofort den Einsatz von Paukenröhrchen empfohlen, um den Abfluss im Ohr zu verbessern. Der HNO-Arzt notierte folgendes: - mehrfache Ohrinfektionen - Leistenbruch - wahrscheinlich Adenotomie - vergröberte Gesichtszüge Im Krabbelalter: <18 Monate Er begann ein übergreifendes Problem hinter den Symptomen von James zu vermuten. Die Geschichte von James – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Der HNO-Arzt erkannte, dass James eine genetisch bedingte Speicherkrankheit hat und bat einen Genetiker, beim nächsten Termin von James dabei zu sein. Blutuntersuchungen bestätigten, dass James an Morbus Hunter (MPS II) litt, einer progressiven Erkrankung, die die Fähigkeit des Körpers zum Aufspalten und Zum Zeitpunkt der Diagnose: Verwerten von Mukopolysacchariden beeinträchtigt. Diese können <48 Monate sich ansammeln und Atmungssystem, Zentralnervensystem, Gelenke, Leber und Milz schädigen. James Im Alter von 16 Jahren Morbus Hunter Fallstudie Die Geschichte von Davis Davis im Alter von 10 Jahren Die Geschichte von Davis – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Geburt bis Krabbelalter Davis zeigte bei der Geburt keine Anzeichen oder Symptome. Er entwickelte jedoch ein paar frühe gesundheitliche Probleme: - Doppelter Leistenbruch mit 10 Wochen (keine Vorgeschichte in der Familie) - Ohrinfektionen - Atemprobleme - Darmprobleme Der Kinderarzt sagte den Eltern, sie sollen „sich keine Sorgen machen“. Die Geschichte von Davis – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Mit 5 Jahren Davis kommt in den Kindergarten. Seine Eltern bemerken den Unterschied zu den anderen Kindern: - Ausgeprägte Augenbrauen und Stirn, flache Nase - Großer Kopf - Große Hände - Langsames Wachstum - Mangelnde Flexibilität des Oberkörpers Den Eltern wurde erneut vom Kinderarzt versichert, dass „alles in Ordnung sei“. Die Geschichte von Davis – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Mit 8 Jahren Mittlerweile ist Davis 8 Jahre alt: - Diagnose einer mittelschweren Schwerhörigkeit; er erhält ein Hörgerät - Sein Wachstum ist erheblich verlangsamt. - Die Beweglichkeit ist weiter eingeschränkt. Verschiedene Spezialisten hatten Bedenken, aber es gab keine definitive Diagnose. Nach einer Untersuchung durch einen Physiotherapeuten wurde ein Besuch beim orthopädischen Kinderchirurgen empfohlen. Die Geschichte von Davis – Zu welchem Zeitpunkt hätten Sie MPS II vermutet? Der Chirurg vermutete eine MPS, und Davis wurde an einen Spezialisten überwiesen, der zunächst MPS I vermutete. Tests ergaben die Diagnose von MPS II im Alter von 8 Jahren. Zu diesem Zeitpunkt bekommt Davis zusätzlich Herzprobleme. Mit 8 Jahren Denken Sie zweimal nach. Denken Sie an MPSII… … bei einer seltenen Kombination von Symptomen. HNO-Eingriff 1:55 1 1)Adenotomie 3)siehe 3 / Tonsillotomie / Tonsillektomie / Einsatz von Paukenröhrchen aufgrund einer chronischen Infektion Hernie 2)Nabelhernie 2 und/oder Leistenhernie (operiert/nicht operiert) Backup: Meikle PJ, et al. JAMA. 1999;281(3):249-254 / Mendelsohn NJ, et al. Genet Med. 2010;12(12):816-822 / Population Division. U.S. Census Bureau. Annual Estimates of the Resident Population by Single Year of Age and Sex for the United States: April 1, 2010 to July 1, 2011. May 2012.http://factfinder2.census.gov. Accessed April 26, 2013 / Primatesta P, et al. Int J Epidemiol. 1996;25(4):835-839 / Cullen KA, et al. National Health Statistics Reports. 2009;11:1-28 / Bhattacharyya N, et al. Otolaryngol Head Neck Surg. 2010;143(5):680-684 Morbus Hunter Seltene Krankheit, selten diagnostiziert
