LLeitthema Onkologe 2012 · 18:192–197 DOI 10.1007/s00761-011-2087-8 © Springer-Verlag 2012 C.M. Ulrich1, 2 · K. Steindorf1 1 Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und Abteilung Präventive Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ), Heidelberg 2 Fred Hutchinson Cancer Research Center, Washington, USA Krebsprävention durch Lebensstil – was ist evidenzbasiert? Bevor man sich mit dem Thema der Krebsprävention befasst, ist es wichtig, sich noch einmal die Grundbedeutung des Begriffs „Krebs“ zu vergegenwärtigen. In erster Linie ist ein Tumor ein Gewebe, das unkontrolliert wächst und aus entarteten Zellen besteht. Dazu muss dieses Gewebe zahlreichen Kontrollmechanismen entgehen und seine eigene Blutzufuhr sichern. Durch Invasion dringt ein bösartiger Tumor in umliegende Gewebe ein und kann im fortgeschrittenen Stadium Metastasen bilden. Krebs ist nicht gleich Krebs! Die verschiedenen Arten von Krebs, z. B. ­Darm-, Brust- und Hirntumoren, unterscheiden sich in ihrer Entstehung und somit auch in ihren Risikofaktoren. Zudem können sie mit unterschiedlichen Schweren der Erkrankung und Prognosen verbunden sein. So sind die Überlebenschancen für Pankreas-, Ovarial- und Hirntumoren eher schlecht, wohingegen sie für Tumoren der Brust oder der Prostata wesentlich besser sind. Gleichzeitig gibt es viele verschiedene Arten des Krebses in einem Organ. Wir wissen nun, dass aufgrund von molekularen Charakteristiken Tumoren, die im gleichen Ort entstehen, ganz anders zu behandeln sind und vermutlich auch durch unterschiedliche Risikofaktoren begünstigt werden. ­Beispiele dazu sind die Hormonrezeptoren für Brustkrebs oder der Mikrosatellitenstatus bei Kolonkarzinomen. 192 | Der Onkologe 3 · 2012 Letztlich gibt es allerdings auf der molekularen Ebene auch Gemeinsamkeiten zwischen Tumoren, die in verschiedenen Organen entstanden sind. Beispiele hierfür sind K-RAS- oder EGFR-Mutationen. Hier ist es möglich, dass Medikamente, die diese molekularen Ziele haben, gegen verschiedene Krebsarten eingesetzt werden können. len andere Faktoren mit dem Alter eine Rolle, unter Umständen auch ein Abschwächen der primären Abwehrfunktionen gegen eine Krebsentstehung durch das Immunsystem und die DNA-Reparaturmaschinerie. Im internationalen Vergleich der Krebsraten liegt Deutschland etwa im Mittelfeld der westlichen Indus­ trienationen [1]. Krebs in Deutschland Forschung in der Krebsprävention In Deutschland wird laut Angaben des Robert-Koch-Instituts im Laufe des Lebens jeder 2. Mann und jede 3. Frau an Krebs erkranken [1]. Etwa die Hälfte der Krebserkrankungen gilt nach 5 Jahren als geheilt. » Krebserkrankungen sind in Deutschland die zweithäufigste Todesursache Nichtsdestotrotz stellen Krebserkrankungen insgesamt in Deutschland die zweithäufigste Todesursache dar, hinter Todesfällen, die durch ein Versagen des HerzKreislauf-Systems verursacht werden. Mit wenigen Ausnahmen steigt die Inzidenz für Krebserkrankungen mit dem Alter stark an, und damit ist das Altern der wichtigste (und leider unveränder­ liche) Risikofaktor für Krebs. Dies ist auf die stochastische Wahrscheinlichkeit von Mutationen und epigenetischen Veränderungen zurückzuführen, die über das Leben hinweg zunehmen. Gleichzeitig spie- Die Forschungsdaten zu präventiven Faktoren und zu Risikofaktoren stammen maßgeblich aus der Krebsepidemiologie. Diese Wissenschaft beruht vorwiegend auf Beobachtung und zwar deshalb, weil Experimente im Rahmen von randomisierten klinischen Studien meist ethisch, logistisch oder finanziell in dem Kontext unmöglich durchführbar sind. Im Durchschnitt dauert die Entstehung eines invasiven, bösartigen Tumors Jahrzehnte. Das heißt, dass Risikofaktoren über das gesamte Leben hinweg eine Rolle spielen können, weil sie entweder die Mutationshäufigkeit, das Wachstum, oder andere Mechanismen beeinflussen können. Man kann sich die Schwierigkeit vorstellen, eine wissenschaftliche Studie durchführen zu wollen, bei der eine Gruppe für die nächsten Jahrzehnte zum Schnapskonsum von zwei Gläsern pro Tag eingeteilt wird, während die andere Gruppe (zufallsverteilt) keinerlei Alkohol trinken darf. Leitthema Trotz dieser häufigen Beschränkung auf nichtrandomisierte Studien hat die epidemiologische Wissenschaft schon zahlreiche wichtige Erkenntnisse geliefert. Zum Thema Rauchen und Lungenkrebs gab es noch keine zufallsverteilte Studie beim Menschen, und dennoch ist die Kausalität unbestritten. Die Stärken der Epidemiologie sind, dass der Einfluss von Faktoren (genetisch/Umwelt/Lebensstil, individuell oder in Kombination) auf Erkrankungen direkt im Menschen untersucht wird. Die Studien können sehr wichtig und akkurat sein, wenn die adäquaten Methoden angewendet und v. a. die korrekten Vergleiche gemacht werden. » Die epidemiologische Wissenschaft hat schon viele wichtige Erkenntnisse geliefert Schwächen sind die potenzielle Mitwirkung anderer Faktoren (Confounding). Allerdings kann dies statistisch meist behoben werden. Es ist wichtig zu bedenken, dass in der Epidemiologie allgemein eine Studie alleine nie die Antwort besitzt. Mehrere Studien müssen durchgeführt und diese dann durch Metaanalysen genauer bewertet werden. Wenn die Evidenz stark ist und auch andere Belege für Kausalität (z. B. durch Tiermodelle) bestehen, dann kann die Investition getätigt werden, um eine große randomisierte Studie durchzuführen, eine „Präventionsstudie“. Das herausragendste Beispiel hierfür ist die Women’s Health Initiative, die vom National Institute of Health in den USA finanziert wurde und bei über 160.000 postmenopausalen Frauen den Einfluss von fettarmer Ernährung, Calcium/Vitamin D und Hormontherapie auf die Krebsentstehung untersuchte [2]. Allerdings gilt hier auch, dass damit diese Faktoren nur hinsichtlich ihrer Wirksamkeit recht spät im Leben untersucht wurden. Krebsrisikofaktoren Wie oben bereits angedeutet, können sich die Risikofaktoren für ­verschiedene Tumorentitäten erheblich unterscheiden. Das ist v. a. deswegen ein wichtiges Konzept, weil in den Medien oft der Begriff „Krebs“ über einen Kamm geschoren 194 | Der Onkologe 3 · 2012 wird. Es gibt Krebsarten, die einen engen Bezug zur Ernährung aufweisen, wie z. B. Tumoren des Magen-Darm-Trakts, aber vermutlich auch Lungenkrebs. Andere Tumorarten hingegen sind stark mit Faktoren assoziiert, die den Hormonhaushalt beeinflussen. Hierzu zählen z. B. Endometrialkarzinome, Brustkrebs, und Prostatakrebs. Über andere Tumore (v. a. seltenere) wissen wir heute noch recht wenig hinsichtlich Entstehung und Prävention. Hierzu zählen z. B. die Glioblastome und andere, seltenere Tumorarten. Kann man Krebs verhindern? Die gute Nachricht ist: zu einem großen Anteil ja! Auch wenn sich der wichtigste Risikofaktor – das Altern – nicht beeinflussen lässt, gibt es viele Faktoren, die das Krebsrisiko beeinflussen. Der Harvard Report on Cancer Prevention [3] hat vor etwa 10 Jahren die epidemiologische Forschung in diesem Gebiet eindrücklich zusammengefasst. Dabei wurde das „Population-Attributable Risk“, also der Anteil von Krebsfällen in der Bevölkerung, die durch etablierte Krebsrisikofaktoren verursacht werden, berechnet. Hierzu wird die Prävalenz eines Risikofaktors mit dem relativen Risiko multipliziert und andere, verwandte Risikofaktoren werden mit berücksichtigt. » Tabakkonsum ist ein Riskofaktor für viele verschiedene Krebsarten Der Harvard Report on Cancer Prevention kommt zu der wichtigen Erkenntnis, dass knapp zwei Drittel aller Krebsfälle in den USA verhindert werden könnten. In Deutschland gelten ganz ähnliche Berechnungen – die Proportion der verhinderbaren Krebsfälle könnte sogar noch bedeutender sein, weil in Deutschland häufiger geraucht wird als in den USA. Dies führt schon zum wichtigsten Krebsrisikofaktor: Durch Tabakkonsum werden etwa 40% aller Krebsfälle in Deutschland verursacht oder mitverursacht [4]! Die molekularen Mechanismen über DNA-Schäden sind klar etabliert. Gleichzeitig wissen viele Menschen nicht, dass sich diese Risikoerhöhung nicht nur auf Lungenkrebs bezieht, sondern dass sich das Risiko sehr vieler Krebsarten mit Tabakkonsum dramatisch erhöht, z. B. für Magen und Rachenraum, Pankreaskarzinome, aber auch für Darmkrebs. Deshalb ist weiterhin die wichtigste Botschaft: Wer sein Krebsrisiko mindern möchte, ­sollte auf Tabakkonsum komplett verzichten und auch das Passivrauchen eindämmen. Heute raucht in Deutschland noch jeder 3. Erwachsene. Jedoch sind die Zahlen bei Jugendlichen Dank der intensiven Interventionen, auch von Seiten der ­Stabsstelle Krebsprävention am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ), auf etwa 15% gesunken. Raucher sterben rund 10 Jahre früher als Nichtraucher – aber wer vor dem Alter von 30 Jahren mit dem Rauchen aufhört, hat ein nur geringfügig höheres Risiko für Lungenkrebs als Nichtraucher [5]. Auch Ernährung und Bewegung sind ein wichtiger Teil der Krebsprävention. Hier hat der World Cancer Research Fund (WCRF) im Jahr 2007 (mit ­Update 2011) einen Report veröffentlicht, der mehr als 7000 wissenschaftliche Studien zum Zusammenhang dieser Faktoren mit den Krebsrisiken erfasst, bewertet und zusammenfasst [6]. Heute wissen wir schon eine Menge. Ganz wichtig ist auch hier, dass sich manche Krebsarten mehr durch eine gesunde Ernährung und ­hinreichende Bewegung beeinflussen lassen als andere. Besonders deutlich ist die Evidenz für Tumoren des MagenDarm-Trakts, v. a. Darmkrebs: Als eta­ blierter Risikofaktor gilt der Konsum von gut durchgebratenem Fleisch, während Gemüse, Obst und hinreichende Bewegung präventiv sind. Während des Bratens von Fleisch entwickeln sich Substanzen, die im Tierexperiment Krebs verursachen, z. B. heterozyklische Amine. Ein quantitativer Bezug zwischen der Aufnahme dieser Substanzen und dem Risiko von Darmkrebspolypen wurde gezeigt [7]. In pflanzlicher Nahrung sind wiede­ rum zahllose krebspräventive Substanzen enthalten, u. a. Karotinoide, Ballaststoffe, Flavonoide, Isoflavone, Folsäure, Vitamine C und E, Allium-Bestandteile, Isothiozyanate und viele mehr [8]. Oft sind diese Wirkstoffe bitter, sodass sie zur Geschmacksverbesserung in der Züchtung reduziert wurden. Es gibt die Hypothese, Zusammenfassung · Abstract dass sich aufgrund dieser Veränderung der Lebensmittel die krebspräventiven Effekte pflanzlicher Nahrung in den letzten Jahrzehnten etwas abgeschwächt haben. Der WCRF-Report stellt ein detailliertes Bild des heutigen Wissens zur Prävention durch Ernährung, Übergewicht und körperliche Aktivität hinsichtlich der wichtigsten Krebsarten dar. Eine umfassendere Diskussion würde den Rahmen dieses Artikels sprengen, jedoch gilt Folgendes: Etwa 30% der Krebsfälle lassen sich durch eine gesunde Ernährung verhindern – im Sinne von fleischarm, reich an pflanzlicher Nahrung und ohne Zufuhr von Nahrungsergänzungsmitteln. Letztere haben sich in der Krebsprävention bisher nicht bewährt, sondern in klinischen Studien sogar zu einem erhöhten Krebsrisiko geführt. Zum Beispiel hat die CARET-Studie die β-Carotin-Supplemente bei starken Rauchern untersuchte, im klinischen Arm ein signifikant erhöhtes Risiko gefunden [9]. Weiterhin war eine höhere Zufuhr von Obst und Gemüse mit einem geringeren Lungenkrebsrisiko assoziiert, aber nur bei denen, die kein β-Carotin erhielten [10]. Ähnlich negative Resultate wurden erst kürzlich vom SELECT Trial, der Selen und Vitamin E untersuchte, gemeldet [11]. Für den Faktor Bewegung zeigen aktuelle Übersichtsartikel und Risikoabschätzungen, dass ca 15% aller ­Krebsfälle in Europa durch hinreichende körperliche Aktivität verhindert werden könnten [12, 13]. Eine speziell auf Deutschland ausgerichtete Risikoabschätzung, die alle bekannten Risikofaktoren für postmenopausalen Brustkrebs parallel betrachtete, erbrachte, dass alleine 6000 Brustkrebserkrankungen pro Jahr auf nicht ausreichende Bewegung zurückzuführen sind [14]. Als Wirkmechanismen gibt es gute Evidenzen für Reduzierung von Östrogenspiegeln, inflammatorischen Markern und oxidativem Stress und möglicherweise Einfluss auf Glukosespiegel und die IGF-Signalachse sowie Immunfunktion [15, 16, 17]. Das Thema Übergewicht und Krebs kann nicht überschätzt werden. Weltweit gibt es etwa 1,1 Mrd. Übergewichtige und 312 Mio. Menschen mit Adipositas. In Deutschland sind etwa ein Drittel der Erwachsenen übergewichtig und ein Fünftel fettleibig. Dabei gibt es regionale Unterschiede mit einer deutlich höheren Prävalenz des Übergewichts in den östlichen Bundesländern. Fettgewebe kann metabolisch hoch aktiv sein und korreliert direkt mit entzündlichen Biomarkern, Leptin, und Östrogenspiegeln. Damit bestehen auch molekulare Wirkmechanismen zum Bezug zwischen Übergewicht und Krebsrisiken [18]. Es gibt noch zahlreiche weitere wichtige Themen zur Krebsprävention, die hier leider nicht alle behandelt werden können. Von wachsendem Interesse ist hierbei die Prävention von gastrointestinalen und anderen Tumoren mit Aspirin oder anderen nichtsteroidalen Antiphlogistika [19, 20]. Allerdings gibt es Bedenken zur Toxizität, die durch pharmakogenetische Interaktionen möglicherweise ­adressiert werden können („Personalisierte Prävention“; [21, 22]). Die Fragestellung der genetischen Veranlagung und Interaktionen mit Gesundheitsverhalten ist auch in vielen anderen Bereichen wichtig und bisher noch unzureichend untersucht [23, 24]. Weiterhin spielen natürlich auch Sonneneinstrahlung und damit assoziierte Vi­ tamin-D-Spiegel sowie Umweltfaktoren, virale und andere Infektionen und vieles mehr eine wichtige Rolle [3, 25]. Das Potenzial und die Wirksamkeit von Vorsorgeuntersuchungen zur Sekundärprävention mehrerer Tumorarten wird im Anschluss noch diskutiert. Fazit für die Praxis FZusammenfassend gibt es eindeutig das Potenzial, durch Lebensstil und gesundes Verhalten das Krebsrisiko erheblich zu senken. FAufgrund von epidemiologischen Berechnungen könnten mehr als die Hälfte der Krebserkrankungen durch diese Faktoren verhindert werden. FAuch wenn wir schon erhebliche Fortschritte in den Kenntnissen zu diesem Gebiet gemacht haben, gibt es noch weiteren Forschungsbedarf, insbesondere im Bereich der genetischen Prädisposition, der molekularen Wirkmechanismen, die mit Gesundheitsverhalten einhergehen und der Interaktionen mehrerer Faktoren, v. a. im Onkologe 2012 · 18:192–197 DOI 10.1007/s00761-011-2087-8 © Springer-Verlag 2012 C.M. Ulrich · K. Steindorf Krebsprävention durch Lebensstil – was ist evidenzbasiert? Zusammenfassung Tausende von epidemiologischen Untersuchungen in Verbindung mit klinischen Studien und Grundlagenforschung ergeben heute ein wichtiges Gesamtbild zur Krebsprävention: Mindestens 50% aller Tumorerkrankungen könnten durch eine gesunde Lebensweise verhindert werden. Die wichtigsten Risikofaktoren sind Zigarettenkonsum, falsche Ernährung und Übergewicht sowie Bewegungsmangel. Als risikoreduzierend gelten Rauchstopp und Sonnenschutz, pflanzliche Nahrungsmittel, regelmäßige Bewegung, Aspirin, HPV-Impfung und Vorsorgeuntersuchungen. Wichtig ist, dass für jede Tumor­ entität unterschiedliche Risiko- und präventive Faktoren gelten und deshalb die Daten akkurat interpretiert werden müssen, um Empfehlungen zu geben. Schlüsselwörter Prävention · Krebs · Ernährung · Bewegung · Acetylsalicylsäure Cancer prevention by lifestyle changes – what is the evidence? Abstract Thousands of epidemiologic studies, in addition to clinical trials and basic scientific research create a convincing picture of the current potential for cancer prevention: at least 50% of all cancers could be prevented through a healthy lifestyle. The most important risk factors are smoking, incorrect nutrition and overweight or obesity, as well as lack of physical activity. Cancer risk can be reduced by quitting smoking and sunscreen use, higher intake of plant-based foods, regular physical activity, aspirin use, HPV immunization and use of cancer screening. It is noteworthy to consider that for each type of cancer different risk and preventive factors exist; thus, data need to be interpreted appropriately to develop sound public health recommendations. Keywords Prevention · Cancer · Nutrition · Physical ­activity · Acetylsalicylic acid Der Onkologe 3 · 2012 | 195 Fachnachrichten Bereich Bewegung, Übergewicht und Entzündung. Korrespondenzadresse Prof. Dr. C.M. Ulrich Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) und Abteilung Präventive Onkologie, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Im Neuenheimer Feld 460, 69120 Heidelberg [email protected] Danksagung. Wir bedanken uns bei Stephanie Tosic für ihre Unterstützung zur Manuskriptvorbereitung. Interessenkonflikt. Der korrespondierende Autor gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1. Robert Koch Institut und Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e.V (2008) Krebs in Deutschland 2003–2004, Häufigkeiten und Trends 2. WHI Clinical Coordinating Center at the Fred Hutchinson Cancer Research Center The Women’s Health Initiative; http://www.whiscience.org/about/overview.php 3. Anonymous (1996) Harvard Report on Cancer Prevention. Volume 1: Causes of human cancer. Cancer Causes Control 7:3–59 4. 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Zur Hausen H (2009) The search for infectious causes of human cancers: where and why. Virology 392:1–10 Von Adenokarzinom bis Zytostatikum Neue Broschüre des Krebsinformationsdienstes erklärt Fachbegriffe der Krebsmedizin Der Krebsinformationsdienst (KID) des Deutschen Krebsforschungszentrums hat sein ABC der Fremdwörter und Fachbegriffe in der Krebsmedizin komplett neu bearbeitet und erweitert. Die Broschüre mit Erklärungen von über 1000 Stichwörtern ist kostenlos beim Krebsinformationsdienst zu beziehen und steht auch auf den Internetseiten des KID zum Herunterladen zur Verfügung. Wer mit einer Krebserkrankung und mit der Krebsmedizin zu tun hat, wird unweigerlich mit Fachbegriffen konfrontiert; oft auch mit Abkürzungen, deren Bedeutung sich dem Nichtfachmann nicht ohne weiteres erschließt. Ob in Arztbriefen, in Befundberichten, in den Medien oder auch bei der Informationssuche im Internet, die Begegnung mit der Fachsprache ist unvermeidlich. Ohne zu verstehen, was die einzelnen Fachbegriffe bedeuten, ist es allerdings schwer, Diagnosen oder Behandlungsvorschläge einzuordnen und für sich zu bewerten. Hier will der Krebsinformationsdienst Hilfestellung geben. Mehr als 1000 wichtige und in der Krebsmedizin häufig gebrauchte Fachbegriffe und Abkürzungen sind in der neuen Broschüre übersichtlich zusammengestellt und allgemeinverständlich erklärt. Gegenüber den Vorauflagen hat das Team des KID für die nun erschienene vierte Auflage zahlreiche Begriffe ergänzt, die auch die Entwicklungen und Fortschritte in Krebsforschung und Krebsbehandlung widerspiegeln. Das kleine Lexikon soll dem Nutzer die Orientierung in der Fachsprache der Krebsmedizin erleichtern und durch besseres Verständnis auch die Kommunikation mit Ärzten und Betreuern unterstützen. Die Broschüre kann kostenlos über das Sekretariat des Krebsinformationsdienstes bezogen werden: [email protected] Quelle: Deutsches Krebs­ forschungszentrum, www.dkfz.de Der Onkologe 3 · 2012 | 197